Внутрисосудистые лимфомы (IVL) — редкие виды рака, при которых злокачественные лимфоциты размножаются и накапливаются в кровеносных сосудах. Почти все другие типы лимфом связаны с пролиферацией и накоплением злокачественных лимфоцитов в лимфатических узлах , других частях лимфатической системы (например, селезенке) и различных нелимфатических органах (например, костном мозге и печени), но не в кровеносных сосудах. [1]
IVL делятся на три различные формы в зависимости от типа лимфоцита, вызывающего заболевание. Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома (IVBCL), которая составляет ~90% всех IVL, является лимфомой злокачественных В-клеточных лимфоцитов [2] согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, 2016 г. [3] Остальные типы IVL, которые еще не были официально классифицированы Всемирной организацией здравоохранения, определяются в основном на основе отчетов о случаях ; [1] эти IVL являются 1) внутрисосудистой NK-клеточной лимфомой (IVNKL), в которой злокачественные клетки представляют собой тип Т-клеточных лимфоцитов, называемых естественными клетками-киллерами (NK-клетками), и 2) внутрисосудистой Т-клеточной лимфомой (IVTL), в которой неопластические клетки в первую очередь, если не исключительно, представляют собой тип Т-клеток, называемых цитотоксическими Т-клетками . Из-за их сходства и крайней редкости, IVL-лимфомы, вызванные NK-клетками и цитотоксическими Т-клетками, часто объединяют под термином внутрисосудистые NK/T-клеточные лимфомы (IVNK/TL). [4] Злокачественные клетки в IVNK/TL обычно инфицированы вирусом Эпштейна-Барр, что позволяет предположить, что эти лимфомы являются примерами лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр . [4] Поскольку заражение этим вирусом редко встречается при IVBCL, эта форма IVL обычно не рассматривается как одно из лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр. [2]
Внутрисосудистые крупные В-клеточные [5] и внутрисосудистые NK/T-клеточные [4] IVL обычно являются очень агрессивными лимфомами, которые поражают людей среднего и пожилого возраста. На момент постановки диагноза они накапливаются в мелких и средних, но не крупных кровеносных сосудах кожи, центральной нервной системы и, реже, практически в любой другой системе органов. Однако, в отличие от большинства лимфом, они, как правило, не накапливаются и не инфильтрируют лимфатические узлы . Все IVL часто связаны с системными симптомами B, такими как лихорадка и потеря веса, а также симптомами, связанными с другими органами, в которых они накапливаются в кровеносных сосудах, ограничивают кровоток и тем самым вызывают серьезные повреждения из-за инфаркта , т. е. повреждения из-за потери кровотока. [4] [5]
Исторически большинство случаев внутрисосудистых лимфом очень плохо реагировали на стандартные схемы химиотерапии , которые использовались для лечения других типов В-клеточных лимфом . За редкими исключениями, эти внутрисосудистые лимфомы прогрессировали очень быстро. Однако совсем недавно добавление к этим схемам химиотерапии иммунотерапевтических агентов , Ритуксимаба , который действует, убивая В-клетки, значительно улучшило их эффективность и, следовательно, прогноз наиболее распространенной формы этих заболеваний, внутрисосудистых В-клеточных лимфом. [5] К сожалению, ни один такой агент, который был бы направлен против NK-клеток или цитотоксических Т-клеток, до сих пор не был описан как полезный для лечения этих двух типов внутрисосудистых В-клеточных лимфом.
В 1959 году Пфлегер и Таппейнер впервые сообщили о раке, при котором злокачественные клетки неконтролируемо росли в просвете кровеносных сосудов; авторы предположили, что эти злокачественные клетки были получены из эндотелиальных клеток, выстилающих сосудистую сеть, и поэтому назвали это заболевание angioendotheliomatosis proliferans systemisata. [6] Последующие исследования, опубликованные в 1982, 1985 и 1986 годах, привели к выводу, что эти злокачественные клетки были получены из лимфоцитов, а не эндотелиальных клеток. Они, наряду с другими исследованиями, назвали это заболевание ангиоэндотелиоматозом, неопластическим ангиотелиоматозом, внутрисосудистым лимфоматозом, ангиоэндотелиотропной (внутрисосудистой) лимфомой, ангиотропной крупноклеточной лимфомой, диффузной крупноклеточной лимфомой, [7] внутрилимфатическим лимфоматозом и, менее конкретно, злокачественным ангиоэндотелиоматозом или внутрисосудистой лимфомой. К 2001 году Всемирная организация здравоохранения определила это заболевание как злокачественную В-клеточную лимфому, называемую внутрисосудистой В-крупноклеточной лимфомой. [ необходима цитата ]
Сантуччи и др. впервые сообщили о случае IVL, в котором участвовали злокачественные NK-клетки. К 2018 году было зарегистрировано около 2 десятков других случаев внутрисосудистой лимфомы NK-клеток. [8] В 2008 году было рассмотрено 29 сообщений о случаях предполагаемой внутрисосудистой Т-клеточной лимфомы; только два из этих случаев были связаны с доказательствами, убедительно указывающими на то, что злокачественные клетки были цитотоксическими Т-клетками. Впоследствии было зарегистрировано еще несколько случаев, основанных на цитотоксических Т-клетках. Остается вероятность того, что будущие исследования обнаружат, что другие типы Т-клеток могут вызывать IVTCL. [9]
Внутрисосудистые В-клеточные лимфомы большого размера делятся на три различных варианта, все из которых связаны с внутрисосудистым накоплением злокачественных В-клеток и, по-видимому, имеют схожую патофизиологию . Однако они различаются по распределению своих поражений, типам затронутых популяций, прогнозам и методам лечения. Эти три варианта: 1) классическая внутрисосудистая В-клеточная лимфома большого размера, 2) внутрисосудистая В-клеточная лимфома большого размера, кожный вариант и 3) внутрисосудистая В-клеточная лимфома большого размера, вариант, связанный с гемофагоцитарным синдромом. [5] В следующих разделах приводится общая патофизиология трех вариантов, а затем в отдельных разделах описываются поражения, затронутые популяции, прогнозы и методы лечения каждого варианта. [ требуется ссылка ]
Гены, хромосомы и аномалии экспрессии генов при IVBCL не были полностью оценены. Исследования на сегодняшний день показывают, что злокачественные клетки при этом заболевании имеют мутации в генах MYD88 (44% случаев) и CD79B (26% случаев). [5] Точная мутация, наблюдаемая в гене MYD88 (т. е. L265P) [10] , и некоторые мутации в гене CD79B [11] встречаются при различных типах лимфомы. Другие аномалии, наблюдаемые в небольшом количестве случаев, которые были изучены до сих пор, включают транслокации между хромосомой 14 и 18 ; тандемные трипликации гена BCL2 , расположенного на длинном плече хромосомы 18 в позиции q21, и гена KMT2A, расположенного на длинном плече хромосомы 11 между позициями 22 и 25. [5] Продукт белка BCL2 , а именно Bcl-2, регулирует выживаемость клеток и апоптоз (т. е. запрограммированную гибель клеток ), а продукт белка KMT2a , а именно MLL, регулирует созревание клеток. Аномалии в BCL2 [12] и KMT2A [13] связаны с другими типами В-клеточных лимфом. Кажется вероятным, что эти или другие аномалии генов, хромосом и/или экспрессии генов способствуют развитию и/или прогрессированию IVBCL. [ необходима цитата ]
Злокачественные В-клетки при IVBCL не экспрессируют белок CD29 , в то время как эндотелиальные клетки в непосредственной близости от внутрисосудистых скоплений злокачественных В-клеток не экспрессируют ключевые белки рецепторов хемокинов CXC, в частности CxcL12, а также Cxcr5, Ccr6 и/или Ccr7. Неспособность эндотелиальных клеток экспрессировать эти рецепторные белки может быть вызвана действием близлежащих злокачественных В-клеток. В любом случае, все указанные белки участвуют в перемещении В-клеток из внутрисосудистого пространства через сосудистый эндотелий в ткани. Отсутствие этих белков может объяснить накопление злокачественных В-клеток при IVLBC в кровеносных сосудах. [5]
Примерно в 80% случаев злокачественные В-клетки при IVBCL являются «В-клетками негерминального центра», как определено алгоритмом Ханса [14], а не «В-клетками герминального центра», которые обычно встречаются при менее агрессивных В-клеточных лимфомах. Этот фактор может способствовать агрессивности IVBCL. [5]
Лица, у которых проявляется классический вариант IVLBL, обычно среднего или пожилого возраста (39–90 лет), у которых наблюдается один или несколько из следующих признаков: системные симптомы, в частности лихорадка (45% случаев); [5] кожные поражения (40%); расстройства центральной нервной системы (35%); [2] и клинические и лабораторные отклонения, затрагивающие костный мозг (~18%), легкие (~6%) и, реже, эндокринные железы (например, гипофиз, щитовидная железа, надпочечники [2] ), печень, предстательную железу, матку, глаза, кишечник и в отдельных случаях практически любой другой орган или ткань. [15] Эти результаты основаны в первую очередь на исследованиях 740 пациентов, проведенных в Европе; исследование, проведенное в Квебеке, Канада, на 29 пациентах, дало схожие результаты. [15] У людей может наблюдаться одна, две или более из этих отклонений. Системные симптомы включают не только наиболее часто встречающийся один, а именно лихорадку, но также недомогание , потерю веса и другие симптомы B ; кожные поражения включают единичные или множественные бляшки, узелки, опухоли и язвы, некоторые из которых могут быть болезненными и большинство из которых расположены на груди, нижней части живота и/или конечностях. Дефекты центральной нервной системы включают сенсорную и/или моторную невропатию , боль в корешках спинного нерва , парестезию , гипестезию , афазию , дизартрию , гемипарез , судороги , миоклонус , временную потерю зрения, головокружение , измененные состояния сознания и, особенно при рецидиве заболевания, нейролимфоматоз (т. е. прямое вторжение злокачественных В -клеток в один или несколько нервов периферической нервной системы ). [5] Лабораторные исследования обычно показывают неспецифические отклонения: повышенные уровни сывороточной лактатдегидрогеназы и растворимого IL2RA ; [16] анемия , снижение уровня тромбоцитов в крови и снижение уровня лейкоцитов в 25%->50% случаев. [7] Циркулирующие злокачественные В-клетки не обнаруживаются в 90–95 % случаев [5] , а лабораторные доказательства повреждения органов обнаруживаются в случаях, когда эти органы поражаются. [7]
Диагностика IVBCL в значительной степени зависит от получения образцов биопсии из вовлеченных тканей, особенно кожи, но в случаях без поражений кожи, других, по-видимому, вовлеченных тканей. Микроскопическое исследование этих тканей обычно показывает лимфоциты среднего и крупного размера, расположенные в мелких и средних кровеносных сосудах кожи, легких и других тканей или синусоидах печени , костного мозга и селезенки . Иногда эти злокачественные клетки имеют вид клеток Рида-Штернберга . Поражения не должны иметь или иметь очень небольшое расширение за пределы кровеносных сосудов. Как определено с помощью иммуногистохимических анализов, внутрисосудистые злокачественные лимфоциты экспрессируют типичные белки В-клеток, в частности CD20 , который обнаруживается почти во всех случаях, CD79a и Pax5 , которые обнаруживаются в большинстве случаев, [5] и MUM1 и Bcl-2 , которые обнаруживаются в 95% и 91% случаев соответственно. [2] Эти В-клетки обычно (80% случаев) являются В-клетками негерминального центра (см. раздел «Патофизиология») и могут выражать одну или несколько аномалий гена, хромосомы и экспрессии гена, описанных в разделе «Патофизиология» выше. Поскольку классический вариант может проявляться широким спектром клинических признаков, симптомов и поражений органов, его присутствие может быть неочевидным, особенно в случаях, когда не наблюдаются клинически очевидные поражения кожи. Соответственно, случайные биопсии кожи использовались для получения доказательств IVL в случаях, когда признаки и/или симптомы заболевания ограничиваются некожными участками, [2] даже в случаях, когда не наблюдается никаких других признаков, кроме необъяснимой лихорадки. [17] Диагноз IVBCL, классический вариант подтверждается обнаружением этих патологических признаков более чем в одном месте. [2]
При постановке диагноза IVBCL следует рассматривать как агрессивное и распространенное злокачественное новообразование, требующее системной химиотерапии. В отсутствие долгосрочных или краткосрочных контролируемых клинических испытаний по лечению этой лимфомы, люди с IVBCL лечились по стандартной схеме, используемой для лечения диффузных В-крупноклеточных лимфом , а именно по схеме химиотерапии CHOP , которая состоит из циклофосфамида , гидроксидаунорубицина (также называемого доксорубицином или адриамицином), онковина (также называемого винкристином) и кортикостероида (то есть преднизона или преднизолона ) плюс иммунотерапевтического агента на основе моноклональных антител , ритуксимаба. Этот иммунохимиотерапевтический режим достиг общей выживаемости за 3 года в 81%; эта общая выживаемость с использованием CHOP до добавления ретуксимаба к схеме составляла всего 33%. Однако могут возникнуть высокотоксичные реакции на Ритуксимаб, такие как легочная недостаточность, и потребуется отсрочка или прерывание использования этого препарата. Высокодозные режимы химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток дали клиническое улучшение, аналогичное тому, которое было обнаружено при использовании CHOP плюс Ритуксимаб. Однако лишь небольшой процент пациентов с IVBCL достаточно молоды и здоровы, чтобы получить этот режим. [5] Внутривенный метотрексат может быть полезным дополнением к режиму ритуксимаба-CHOP у лиц с поражением центральной нервной системы. [18] [19]
Кожный вариант, который составляет небольшой процент от всех случаев IVBCL, встречается почти исключительно у женщин и более молодых людей (средний возраст 59 лет), чем классический вариант (средний возраст 72 года). [5] У людей наблюдаются поражения, которые исключительно или в значительной степени ограничены кожей. [2] Клинические признаки этих поражений аналогичны описанным в разделе «Проявление классического варианта». У людей с кожным вариантом могут быть системные симптомы, но это происходит реже (30% случаев), чем у людей с классическим вариантом (45% случаев). В целом, пациенты с кожным вариантом находятся в гораздо лучшей физической форме, чем пациенты с другими формами IVBCL, и имеют лучший долгосрочный прогноз. [5]
Диагноз IVL, кожного варианта зависит от обнаружения патологической картины в коже, как описано для классического варианта, за исключением того, что поражения возникают исключительно или преимущественно в коже. В идеале эти патологические результаты должны быть обнаружены более чем в одном участке кожи. [5] Однако кожное поражение часто обнаруживается в одном месте, например, гиперваскулярные поражения вишневых гемангиом и ангиолипом . [20]
Исторически сложилось так, что люди с кожным вариантом живут значительно дольше, чем люди с классическим вариантом (общая выживаемость 3 года 56% против 22%). Раннее вмешательство при кожном варианте, по-видимому, было бы крайне желательным. [5] Практически все отчеты о лечении кожного варианта были сделаны до того, как Ритуксимаб стал использоваться для лечения IVL. Исторически сложилось так, что пациенты с локализованным заболеванием получали длительную ремиссию при обычной терапии CHOP. Однако люди с одиночными кожными поражениями выживали долго: при лечении только лучевой терапией или хирургическим удалением эти пациенты с одиночными поражениями имели длительные ремиссии как при первоначальном диагнозе, так и после рецидива. Напротив, у пациентов с множественными поражениями был гораздо худший результат после лечения CHOP: у них был объективный ответ в 86% случаев, но, тем не менее, большинство рецидивировало в течение года лечения, и только несколько из них были успешно вылечены с помощью спасательной химиотерапии. [21] Ритуксимаб может улучшить последнюю ситуацию. [ необходима цитата ]
Вариант IVBCL, ассоциированный с гемофагоцитарным синдромом, является очень редким вариантом IVBCL. Его предыдущее название, внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома, азиатский вариант, было недавно изменено на его нынешнее название Всемирной организацией здравоохранения в 2016 году. В отличие от классического и кожного вариантов, вариант, ассоциированный с гемофагоцитарным синдромом, проявляется гемофагоцитарным синдромом . Этот синдром характеризуется поражением костного мозга, снижением количества циркулирующих тромбоцитов [5] , а также снижением уровня других циркулирующих клеток крови [22] и увеличением печени и селезенки. Реже он также связан с явным гемофагоцитозом (т. е. поглощением незлокачественными гистиоцитами эритроцитов , лейкоцитов , тромбоцитов и их клеток-предшественников, что чаще всего встречается в костном мозге и других тканях. [5] Синдром часто отражает чрезмерную секрецию воспалительных цитокинов и тяжелое системное воспаление, подобное тому, что наблюдается при синдроме цитокинового шторма . [2] В целом, у людей наблюдается быстро прогрессирующее заболевание (среднее время от начала до постановки диагноза ~4 недели, диапазон 2–12 недель). [12] Пациенты часто крайне больны [12] и испытывают полиорганную недостаточность. [2]
Диагноз внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы, гемофагоцитарного синдрома-ассоциированного варианта зависит от человека, имеющего клинические и лабораторные данные, совместимые с гемфагоцитарным синдромом (см. предыдущий раздел), и от гистологии биопсийных тканей костного мозга, селезенки, печени, головного мозга или другого органа, который, по клиническим и/или лабораторным данным, вовлечен в заболевание. Его гистология описана в разделе «Диагностика» классического варианта, но также включает наличие гемофагоцитоза, т. е. поглощения эритроцитов и/или других зрелых и незрелых клеток крови. [5] Гемофагоцитоз также может быть обнаружен в участках, удаленных из внутрисосудистых поражений, таких как спинномозговая жидкость у пациентов с поражением центральной нервной системы. [22]
До использования ритуксимаба у лиц с этим вариантом обычно наблюдался быстрый (т. е. недели или месяцы) фатальный исход даже при лечении по схеме CHOP. Однако добавление ритуксимаба к схеме CHOP, по-видимому, улучшило лечение этого заболевания. Внутривенный метотрексат может быть полезным дополнением к схеме ритуксимаба-CHOP у лиц с поражением центральной нервной системы. [18] [19]
Три исследования изучали мутации генов и аномалии экспрессии генов в IVNK/TL. Ретроспективное исследование 25 пациентов выявило многочисленные аномалии генов, включая опухолеспецифические изменения сплайсинга в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, таких как HRAS, MDM2 и VEGFA , а также преждевременные терминационные мутации или потери числа копий в общей сложности 15 генах-регуляторах сплайсинга, таких как SF3B5 и TNPO3 . [23] Исследование двух пациентов с IVNKL выявило мутации в генах, которые продуцируют гистоновые белки ( HIST1H2BE , HIST1H2BN и H3F3A ), гене гистондеацетилазы , HDAC5 , двух генах, которые продуцируют белки геликазы ( WRN и DDX3X ), двух генах, которые продуцируют ферменты, связанные с метилированием ДНК ( TET2 и DNMT1 ), и гене в семействе генов ремоделирования хроматина SWI/SNF , ARID1A . [24] В третьем исследовании одного пациента анализ числа копий выявил изменения генов-драйверов в генах ARID1B , HACE1 и SMAD4 , а также усиление гена SOX2 . [8] Хотя необходимы дальнейшие исследования, прежде чем можно будет сделать выводы, одна или несколько из этих аномалий генов могут способствовать развитию и/или прогрессированию IVNK/TL. [ необходима ссылка ]
Злокачественные NK и T-клетки, которые накапливаются в сосудах людей с IVNK/TL, обычно инфицированы вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Это говорит о том, что большинство случаев IVNK/TL являются примерами лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр, и, как и эти заболевания, вызваны EBV. [8] Около 95% населения мира инфицированы EBV. Во время первоначальной инфекции вирус может вызывать инфекционный мононуклеоз , только незначительные неспецифические симптомы или отсутствие симптомов . Независимо от этого вирус переходит в латентную фазу, и инфицированный человек становится пожизненным бессимптомным носителем EBV. Спустя недели, месяцы, годы или десятилетия у небольшого процента этих носителей развивается лимфопролиферативное заболевание, связанное с EBV, [25] [26], включая в крайне редких случаях IVNK/TL. [8] Хорошо известно, что EBV инфицирует NK- и T-клетки, экспрессирует некоторые из своих генов, которые способствуют выживанию и пролиферации клеток, которые он инфицирует, и тем самым вызывает различные и гораздо более распространенные NK- и T-клеточные лимфомы. [27] Кажется вероятным, что вирус действует аналогично, вызывая IVNK/TL. [8] IVNK/TL может отличаться от других типов NK- и T-клеточных лимфом, которые вызывает EBV, потому что его NK- и T-клетки, а также близлежащие эндотелиальные клетки имеют дефекты в экспрессии белков, необходимых для того, чтобы NK/T-клетки проходили через эндотелий и в окружающие ткани (см. выше раздел о патофизиологии IVBCL). [28]
У лиц (возрастной диапазон 23–81 года [8] ) с IVNK/TL обычно наблюдается быстро прогрессирующее заболевание. Обычно они проявляются поражениями кожи, реже симптомами, связанными с поражением центральной нервной системы , и в меньшинстве случаев симптомами, связанными с поражением костного мозга, печени, почек, яичников и/или шейки матки . [1] У них часто проявляются признаки распространенного заболевания, такие как лихорадка, потеря веса, ночная потливость , артралгии , желтуха , снижение количества циркулирующих эритроцитов , лейкоцитов и/или тромбоцитов , поражение костного мозга, определяемое биопсией , и признаки/симптомы поражения нескольких органов. [8]
Диагноз IVNK/TL зависит от получения результатов гистологического исследования кожи и/или других пораженных тканей, которые напоминают те, что наблюдаются при IVBCL, за исключением того, что злокачественные лимфоциты являются не В-клетками, а: 1) NK-клетками, о чем свидетельствует их экспрессия селективных маркерных белков NK-клеток (например, CD3e , CD2 , CD30 , CD43 , CD56 и/или CD79 ), экспрессия связанных с гранулами ферментов (например, гранзима B ) [8] и экспрессия белков EBV (например, латентного мембранного белка 1 вируса Эпштейна-Барр [8] и малых РНК, продуцируемых EBV [1] ); но не экспрессия маркерных белков В-клеток (например, CD20 , CD79a и Pax5 ) или цитотоксических Т-клеток; [8] и 2) цитотоксическая Т-клеточная лимфома, о чем свидетельствует экспрессия неопластическими клетками белков корецепторов Т-клеток (например, CD3 , CD4 и/или CD8 ), а также маркерных белков ВЭБ и/или малых РНК, но обычно не маркерных белков В-клеток или NK-клеток. [9]
Пациенты с IVNK/TL лечились различными схемами химиотерапии , в частности CHOP или, реже, hyperCVAD . Редкие пациенты лечились химиотерапией с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или химиотерапией плюс ингибитор протеасомы , бортезомиб . В целом, пациенты плохо реагировали на лечение, имели короткое (т. е. до 12 месяцев) время выживания независимо от используемой схемы химиотерапии. [8] [9] [29] [30] Ритуксимаб не нацелен на NK- или T-клетки и поэтому не используется для лечения IVNK/TL. [ необходима цитата ]