stringtranslate.com

Восстановительное аминирование

Восстановительное аминирование (также известное как восстановительное алкилирование ) — это форма аминирования , которая включает превращение карбонильной группы в амин через промежуточный имин . Карбонильная группа чаще всего представляет собой кетон или альдегид . Это распространенный метод получения аминов, который широко используется в зеленой химии , поскольку его можно получить каталитически в одном котле в мягких условиях. В биохимии ферменты дегидрогеназы используют восстановительное аминирование для производства аминокислоты глутамата. Кроме того, продолжаются исследования альтернативных механизмов синтеза с использованием различных металлических катализаторов, которые позволяют сделать реакцию менее энергозатратной и требуют более мягких условий реакции. Исследование биокатализаторов, таких как иминредуктазы , позволило повысить селективность восстановления хиральных аминов, что является важным фактором в фармацевтическом синтезе. [1]

Процесс реакции

Восстановительное аминирование происходит между карбонилом, таким как альдегид или кетон, и амином в присутствии восстановителя . [2] Условия реакции нейтральные или слабокислые. [2]

Промежуточные продукты реакции восстановительного аминирования.

Амин сначала реагирует с карбонильной группой с образованием полуаминной разновидности, которая впоследствии обратимо теряет одну молекулу воды за счет алкилимино-де-оксо-бизамещения с образованием промежуточного имина. [3] Равновесие между альдегидом/кетоном и имином смещается в сторону образования имина в результате дегидратации. [2] Этот промежуточный имин затем можно выделить и восстановить с помощью подходящего восстановителя (например, боргидрида натрия ) с получением конечного аминного продукта. [2] Внутримолекулярное восстановительное аминирование также может происходить с образованием циклического аминного продукта, если амин и карбонил находятся в одной и той же молекуле исходного материала. [4]

Существует два способа проведения реакции восстановительного аминирования: прямой и непрямой. [2]

Прямое восстановительное аминирование

При прямой реакции исходные карбонильные и аминные соединения и восстановитель объединяются, и восстановление проводится последовательно. [2] Часто это реакции в одном котле, поскольку промежуточный имин не выделяется до окончательного восстановления до продукта. [2] Вместо этого по ходу реакции имин становится более предпочтительным для восстановления по сравнению с исходным карбонильным материалом. [2] Двумя наиболее распространенными методами прямого восстановительного аминирования являются гидрирование с использованием каталитических платиновых, палладиевых или никелевых катализаторов и использование гидридных восстановителей, таких как цианоборгидрид (NaBH 3 CN). [2]

Непрямое восстановительное аминирование

Непрямое восстановительное аминирование, также называемое ступенчатым восстановлением, изолирует промежуточный имин. [2] На отдельной стадии выделенный промежуточный имин восстанавливается с образованием аминного продукта. [2]

Проектирование реакции восстановительного аминирования

При разработке реакции восстановительного аминирования необходимо учитывать множество факторов. [5]

  1. Могут возникнуть проблемы с хемоселективностью , поскольку карбонильная группа также восстанавливаема.
  2. Реакция между карбонилом и амином находится в равновесии с предпочтением карбонильной стороны, если из системы не удалена вода.
  3. В реакции могут появиться восстанавливаемые интермедиаты, что может повлиять на хемоселективность.
  4. Аминовый субстрат, промежуточный имин или аминовый продукт могут дезактивировать катализатор.
  5. Ациклические имины имеют E/Z-изомеры. Это затрудняет создание энантиочистых хиральных соединений путем стереоселективного восстановления.

Для решения последней проблемы можно использовать реакции асимметричного восстановительного аминирования для синтеза энантиочистого продукта хиральных аминов. [5] При асимметричном восстановительном аминировании используется карбонил, который можно превратить из ахирального в хиральный. [6] Карбонил подвергается конденсации с амином в присутствии H 2 и хирального катализатора с образованием промежуточного имина, который затем восстанавливается с образованием амина. [6] Однако этот метод по-прежнему ограничен синтезом первичных аминов, которые неселективны и склонны к сверхалкилированию. [6]

Распространенные восстановители

Боргидрид натрия

NaBH 4 восстанавливает как имины, так и карбонильные группы. [3] Однако он не очень селективен и может восстанавливать другие восстанавливаемые функциональные группы, присутствующие в реакции. [3] Чтобы этого не произошло, не следует использовать реагенты со слабыми электрофильными карбонильными группами, плохими нуклеофильными аминами и стерически затрудненными реакционными центрами, поскольку эти свойства не способствуют восстановлению карбонила с образованием имина и увеличивают вероятность вместо этого будут сокращены другие функциональные группы. [3]

Цианоборгидрид натрия

Цианоборогидрид натрия растворим в гидроксильных растворителях, стабилен в кислых растворах и обладает различной селективностью в зависимости от pH. [2] При низких значениях pH эффективно восстанавливает альдегиды и кетоны. [7] По мере увеличения pH скорость восстановления замедляется, и вместо этого предпочтительным для восстановления становится промежуточный имин. [7] По этой причине NaBH 3 CN является идеальным восстановителем для однореакторных реакций прямого восстановительного аминирования, которые не выделяют промежуточный имин. [2]

При использовании в качестве восстановителя NaBH 3 CN во время обработки может выделять токсичные побочные продукты, такие как HCN и NaCN. [2]

Вариации и связанные с ними реакции

Эта реакция связана с реакцией Эшвейлера-Кларка , в которой амины метилируются до третичных аминов, реакцией Лейкарта-Валлаха [8] или другими методами алкилирования аминов, такими как реакция Манниха и реакция Петасиса .

Классической названной реакцией является реакция Миньонака (1921) [9] , включающая реакцию кетона с аммиаком на никелевом катализаторе, например, при синтезе 1-фенилэтиламина, исходя из ацетофенона : [10]

Восстановительное аминирование ацетофенона аммиаком

Кроме того, существует множество систем, которые катализируют восстановительное аминирование с помощью катализатора гидрирования . [11] Как правило, катализ предпочтительнее стехиометрических реакций, чтобы реакция была более эффективной, более экономичной по атомам и производила меньше отходов. [12] Это может быть либо гомогенная каталитическая система, либо гетерогенная система. [11] Эти системы представляют собой альтернативный метод, который эффективен, требует меньше летучих реагентов и экономичен в окислительно-восстановительном процессе. [11] [13] Кроме того, этот метод можно использовать для восстановления спиртов , а также альдегидов и кетонов с образованием аминного продукта. [11] Одним из примеров гетерогенной каталитической системы является восстановительное аминирование спиртов с использованием системы, катализируемой Ni. [11] [14]

Рисунок схемы реакции восстановительного аминирования, катализируемого Ni: сначала металлический никель дегидрирует спирт с образованием кетона и комплекса Ni-H. Затем кетон реагирует с аммиаком, образуя имин. Наконец, имин реагирует с Ni-H, регенерируя катализатор и образуя первичный амин.
Сначала металлический никель дегидрирует спирт с образованием кетона и комплекса Ni-H. Затем кетон реагирует с аммиаком, образуя имин. Наконец, имин реагирует с Ni-H, регенерируя катализатор и образуя первичный амин.

Никель обычно используется в качестве катализатора восстановительного аминирования из-за его распространенности и относительно хорошей каталитической активности. [11] [15] Примером гомогенной каталитической системы является восстановительное аминирование кетонов, осуществляемое с помощью иридиевого катализатора. [16] Кроме того, было показано, что использование гомогенной каталитической системы из иридия (III) эффективно для восстановительного аминирования карбоновых кислот , что в прошлом было более трудным, чем альдегиды и кетоны. [12] Часто отдают предпочтение гомогенным катализаторам, поскольку они более экологически и экономически безопасны по сравнению с большинством гетерогенных систем. [11]

Реакция кетона с формиатом аммония, катализируемая иридиевым катализатором, с образованием первичного амина.
Реакция кетона с формиатом аммония, катализируемая иридиевым катализатором, с образованием первичного амина.

В промышленности третичные амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, образуются непосредственно из кетонов с помощью газообразной смеси аммиака и водорода и подходящего катализатора.

В зеленой химии

Восстановительное аминирование обычно используется по сравнению с другими методами введения аминов в алкильные субстраты, такими как реакции SN 2 -типа с галогенидами , поскольку оно может осуществляться в мягких условиях и обладает высокой селективностью по отношению к азотсодержащим соединениям. [17] [18] Восстановительное аминирование может происходить последовательно в реакциях в одном реакторе, что устраняет необходимость в промежуточной очистке и снижает отходы. [17] Некоторые многоэтапные синтетические пути были сокращены до одного этапа посредством восстановительного аминирования в одном реакторе. [17] Это делает его очень привлекательным методом производства аминов в зеленой химии.

Биохимия

В биохимии ферменты дегидрогеназы могут катализировать восстановительное аминирование α-кетокислот и аммиака с образованием α- аминокислот . Восстановительное аминирование преимущественно используется для синтеза глутамата аминокислоты, начиная с α-кетоглутарата, тогда как биохимия в значительной степени полагается на трансаминирование для введения азота в другие аминокислоты. [19] Использование ферментов в качестве катализатора выгодно, поскольку активные центры ферментов часто стереоспецифичны и обладают способностью избирательно синтезировать определенный энантиомер . [20] Это полезно в фармацевтической промышленности, особенно при разработке лекарств , поскольку пары энантиомеров могут иметь разную реакционную способность в организме. [1] [21] Кроме того, ферментные биокатализаторы часто весьма избирательны по реакционной способности, поэтому их можно использовать в присутствии других функциональных групп без использования защитных групп . [20] [22] Например, класс ферментов, называемых иминредуктазами , IRED, может использоваться для катализа прямого асимметричного восстановительного аминирования с образованием хиральных аминов. [1] [22]

В популярной культуре

В получившей признание критиков драме «Во все тяжкие» главный герой Уолтер Уайт использует реакцию восстановительного аминирования для производства метамфетамина высокой чистоты , опираясь на фенил-2-пропанон и метиламин .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc Торп, Томас В.; Маршалл, Джеймс Р.; Харава, Ванесса; Руско, Ребекка Э.; Куэтос, Анибал; Финниган, Джеймс Д.; Ангеластро, Антонио; Хит, Рэйчел С.; Пармеджани, Фабио; Чарнок, Саймон Дж.; Ховард, Роджер М.; Кумар, Раджеш; Дэниелс, Дэвид С.Б.; Гроган, Гидеон; Тернер, Николас Дж. (7 апреля 2022 г.). «Многофункциональный биокатализатор для сопряженного восстановления и восстановительного аминирования». Природа . 604 (7904): 86–91. Бибкод : 2022Natur.604...86T. дои : 10.1038/s41586-022-04458-x. hdl : 11311/1232494 . ISSN  0028-0836. PMID  35388195. S2CID  248001189.
  2. ^ abcdefghijklmn Абдель-Магид, Ахмед Ф.; Карсон, Кеннет Г.; Харрис, Брюс Д.; Марьянов, Синтия А.; Шах, Рекха Д. (1 января 1996 г.). «Восстановительное аминирование альдегидов и кетонов триацетоксиборгидридом натрия. Исследования методов прямого и непрямого восстановительного аминирования 1». Журнал органической химии . 61 (11): 3849–3862. дои : 10.1021/jo960057x. ISSN  0022-3263. ПМИД  11667239.
  3. ^ abcd Трипати, Рама П.; Верма, Шьям С.; Пандей, Джьоти; Тивари, Винод К. (2008). «Последние разработки в области каталитического восстановительного аминирования и его применения». Современная органическая химия . 12 (13): 1093–1115. дои : 10.2174/138527208785740283.
  4. ^ Савант, Раджив Т.; Вагмод, Суреш Б. (13 марта 2010 г.). «Стратегия внутримолекулярного восстановительного аминирования для синтеза (R)-N-Boc-2-гидроксиметилморфолина, N-(3,4-дихлорбензил)(R)-2-гидроксиметилморфолина и (R)-2-бензилморфолина». Тетраэдр . 66 (11): 2010–2014. дои : 10.1016/j.tet.2010.01.047. ISSN  0040-4020.
  5. ^ Аб Ван, Чао; Сяо, Цзяньлян (2013), Ли, Вэй; Чжан, Сюму (ред.), «Асимметричное восстановительное аминирование», Стереоселективное образование аминов , Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg, vol. 343, стр. 261–282, номер документа : 10.1007/128_2013_484, ISBN. 978-3-642-53928-2, PMID  24158548 , получено 6 ноября 2023 г.
  6. ^ abc Реши, Нур У Дин; Саптал, Виттал Б.; Беллер, Матиас; Бера, Джитендра К. (19 ноября 2021 г.). «Последние достижения в области асимметричного восстановительного аминирования, катализируемого переходными металлами». АКС-катализ . 11 (22): 13809–13837. doi : 10.1021/acscatal.1c04208. ISSN  2155-5435. S2CID  240250685.
  7. ^ аб Борх, Ричард Ф.; Дерст, Х. Дюпон (июль 1969 г.). «Циангидридоборат лития, новый универсальный реагент». Журнал Американского химического общества . 91 (14): 3996–3997. дои : 10.1021/ja01042a078. ISSN  0002-7863.
  8. ^ Джордж, Фредерик и Сондерс, Бернард (1960). Практическая органическая химия, 4-е изд. Лондон: Лонгман. п. 223. ИСБН 9780582444072.
  9. ^ Миньонак, Жорж (1921). «Новый общий метод получения аминов из альдегидов или кетонов» [Новый общий метод получения аминов из альдегидов или кетонов]. Comptes rendus (на французском языке). 172 : 223.
  10. ^ Робинсон, Джон К.; Снайдер, HR (1955). «α-Фенилэтиламин». Органические синтезы . дои : 10.1002/0471264180.os023.27.; Коллективный том , том. 3, с. 717
  11. ^ abcdefg Хуан, Хао; Вэй, Юеджун; Ченг, Юран; Сяо, Шувэнь; Чен, Мингчи; Вэй, Цзоцзюнь (7 октября 2023 г.). «Получение первичных аминов из спиртов путем восстановительного аминирования на гетерогенных катализаторах». Катализаторы . 13 (10): 1350. дои : 10.3390/catal13101350 . ISSN  2073-4344.
  12. ^ Аб Оуян, Лу; Мяо, Руи; Ян, Чжаньхуэй; Ло, Ренши (1 февраля 2023 г.). «Иридий-катализируемое восстановительное аминирование карбоновых кислот». Журнал катализа . 418 : 283–289. дои : 10.1016/j.jcat.2023.01.030. ISSN  0021-9517.
  13. ^ Бернс, Ной З.; Бэран, Фил С.; Хоффманн, Рейнхард В. (6 апреля 2009 г.). «Окислительно-восстановительная экономика в органическом синтезе». Angewandte Chemie, международное издание . 48 (16): 2854–2867. дои : 10.1002/anie.200806086. ISSN  1433-7851. ПМИД  19294720.
  14. ^ Калбаси, Рузбе Джавад; Мазахери, Омид (2015). «Синтез и характеристика иерархического цеолита ZSM-5, содержащего наночастицы Ni для однореакторного восстановительного аминирования альдегидов нитроаренами». Катализные коммуникации . 69 : 86–91. дои : 10.1016/j.catcom.2015.05.016.
  15. ^ Чернышев, Виктор М.; Анаников Валентин П. (21 января 2022 г.). «Катализ на никеле и палладии: спрос выше, чем когда-либо». АКС-катализ . 12 (2): 1180–1200. doi : 10.1021/acscatal.1c04705. ISSN  2155-5435. S2CID  245795966.
  16. ^ Танака, Коичи; Мики, Такаши; Мурата, Кунихико; Ямагучи, Аюми; Каяки, Ёшихито; Кувата, Сигеки; Икария, Такао; Ватанабэ, Масахито (6 сентября 2019 г.). «Восстановительное аминирование кетоновых соединений, катализируемое комплексами Cp * Ir (III), несущими пиколинамидато-лиганд». Журнал органической химии . 84 (17): 10962–10977. doi : 10.1021/acs.joc.9b01565. ISSN  0022-3263. PMID  31362498. S2CID  199000460.
  17. ^ abc Ван Прает, Софи; Прегель, Герт; Раммаль, Фатима; Селс, Берт Ф. (12 мая 2022 г.). «Синтез фармацевтических препаратов последовательным восстановительным аминированием в одном сосуде: от гликоляльдегида на биологической основе до гидроксихлорохина». ACS Устойчивая химия и инженерия . 10 (20): 6503–6508. doi : 10.1021/acssuschemeng.2c00570. ISSN  2168-0485. S2CID  248767494.
  18. ^ Он, Цзянь; Чен, Лулу; Лю, Шима; Сонг, Кэ; Ян, Сун; Рийсагер, Андерс (2020). «Устойчивый доступ к возобновляемым N-содержащим химическим веществам в результате восстановительного аминирования платформенных соединений, полученных из биомассы». Зеленая химия . 22 (20): 6714–6747. дои : 10.1039/d0gc01869d. ISSN  1463-9262. S2CID  225001665.
  19. ^ Мецлер, DE «Биохимия - химические реакции живых клеток, том 2», 2-е изд. Академическая пресса: Сан-Диего, 2003.
  20. ^ аб Вольгемут, Роланд; Литлчайлд, Дженнифер (22 июля 2022 г.). «Снижение сложности и возможности разработки, интеграции и интенсификации биокаталитических процессов синтеза метаболитов». Границы биоинженерии и биотехнологии . 10 . дои : 10.3389/fbioe.2022.958606 . hdl : 10871/130495 . ISSN  2296-4185.
  21. ^ Брукс, Вашингтон; Гуида, туалет; Дэниел, КГ (2011). «Значение хиральности в дизайне и разработке лекарств». Актуальные темы медицинской химии . 11 (7): 760–770. дои : 10.2174/156802611795165098. ПМЦ 5765859 . ПМИД  21291399. 
  22. ^ Аб Ву, Кай; Хуан, Цзюньхай; Шао, Лэй (22 ноября 2022 г.). «Иминредуктазы: многофункциональные биокатализаторы с различными активными центрами и каталитическими механизмами». ChemCatChem . 14 (22). дои : 10.1002/cctc.202200921. ISSN  1867-3880. S2CID  252271457.

Внешние ссылки