Восстановительное аминирование (также известное как восстановительное алкилирование ) — это форма аминирования , которая включает превращение карбонильной группы в амин через промежуточный имин . Карбонильная группа чаще всего представляет собой кетон или альдегид . Это распространенный метод получения аминов, который широко используется в зеленой химии , поскольку его можно получить каталитически в одном котле в мягких условиях. В биохимии ферменты дегидрогеназы используют восстановительное аминирование для производства аминокислоты глутамата. Кроме того, продолжаются исследования альтернативных механизмов синтеза с использованием различных металлических катализаторов, которые позволяют сделать реакцию менее энергозатратной и требуют более мягких условий реакции. Исследование биокатализаторов, таких как иминредуктазы , позволило повысить селективность восстановления хиральных аминов, что является важным фактором в фармацевтическом синтезе. [1]
Восстановительное аминирование происходит между карбонилом, таким как альдегид или кетон, и амином в присутствии восстановителя . [2] Условия реакции нейтральные или слабокислые. [2]
Амин сначала реагирует с карбонильной группой с образованием полуаминной разновидности, которая впоследствии обратимо теряет одну молекулу воды за счет алкилимино-де-оксо-бизамещения с образованием промежуточного имина. [3] Равновесие между альдегидом/кетоном и имином смещается в сторону образования имина в результате дегидратации. [2] Этот промежуточный имин затем можно выделить и восстановить с помощью подходящего восстановителя (например, боргидрида натрия ) с получением конечного аминного продукта. [2] Внутримолекулярное восстановительное аминирование также может происходить с образованием циклического аминного продукта, если амин и карбонил находятся в одной и той же молекуле исходного материала. [4]
Существует два способа проведения реакции восстановительного аминирования: прямой и непрямой. [2]
При прямой реакции исходные карбонильные и аминные соединения и восстановитель объединяются, и восстановление проводится последовательно. [2] Часто это реакции в одном котле, поскольку промежуточный имин не выделяется до окончательного восстановления до продукта. [2] Вместо этого по ходу реакции имин становится более предпочтительным для восстановления по сравнению с исходным карбонильным материалом. [2] Двумя наиболее распространенными методами прямого восстановительного аминирования являются гидрирование с использованием каталитических платиновых, палладиевых или никелевых катализаторов и использование гидридных восстановителей, таких как цианоборгидрид (NaBH 3 CN). [2]
Непрямое восстановительное аминирование, также называемое ступенчатым восстановлением, изолирует промежуточный имин. [2] На отдельной стадии выделенный промежуточный имин восстанавливается с образованием аминного продукта. [2]
При разработке реакции восстановительного аминирования необходимо учитывать множество факторов. [5]
Для решения последней проблемы можно использовать реакции асимметричного восстановительного аминирования для синтеза энантиочистого продукта хиральных аминов. [5] При асимметричном восстановительном аминировании используется карбонил, который можно превратить из ахирального в хиральный. [6] Карбонил подвергается конденсации с амином в присутствии H 2 и хирального катализатора с образованием промежуточного имина, который затем восстанавливается с образованием амина. [6] Однако этот метод по-прежнему ограничен синтезом первичных аминов, которые неселективны и склонны к сверхалкилированию. [6]
NaBH 4 восстанавливает как имины, так и карбонильные группы. [3] Однако он не очень селективен и может восстанавливать другие восстанавливаемые функциональные группы, присутствующие в реакции. [3] Чтобы этого не произошло, не следует использовать реагенты со слабыми электрофильными карбонильными группами, плохими нуклеофильными аминами и стерически затрудненными реакционными центрами, поскольку эти свойства не способствуют восстановлению карбонила с образованием имина и увеличивают вероятность вместо этого будут сокращены другие функциональные группы. [3]
Цианоборогидрид натрия растворим в гидроксильных растворителях, стабилен в кислых растворах и обладает различной селективностью в зависимости от pH. [2] При низких значениях pH эффективно восстанавливает альдегиды и кетоны. [7] По мере увеличения pH скорость восстановления замедляется, и вместо этого предпочтительным для восстановления становится промежуточный имин. [7] По этой причине NaBH 3 CN является идеальным восстановителем для однореакторных реакций прямого восстановительного аминирования, которые не выделяют промежуточный имин. [2]
При использовании в качестве восстановителя NaBH 3 CN во время обработки может выделять токсичные побочные продукты, такие как HCN и NaCN. [2]
Эта реакция связана с реакцией Эшвейлера-Кларка , в которой амины метилируются до третичных аминов, реакцией Лейкарта-Валлаха [8] или другими методами алкилирования аминов, такими как реакция Манниха и реакция Петасиса .
Классической названной реакцией является реакция Миньонака (1921) [9] , включающая реакцию кетона с аммиаком на никелевом катализаторе, например, при синтезе 1-фенилэтиламина, исходя из ацетофенона : [10]
Кроме того, существует множество систем, которые катализируют восстановительное аминирование с помощью катализатора гидрирования . [11] Как правило, катализ предпочтительнее стехиометрических реакций, чтобы реакция была более эффективной, более экономичной по атомам и производила меньше отходов. [12] Это может быть либо гомогенная каталитическая система, либо гетерогенная система. [11] Эти системы представляют собой альтернативный метод, который эффективен, требует меньше летучих реагентов и экономичен в окислительно-восстановительном процессе. [11] [13] Кроме того, этот метод можно использовать для восстановления спиртов , а также альдегидов и кетонов с образованием аминного продукта. [11] Одним из примеров гетерогенной каталитической системы является восстановительное аминирование спиртов с использованием системы, катализируемой Ni. [11] [14]
Никель обычно используется в качестве катализатора восстановительного аминирования из-за его распространенности и относительно хорошей каталитической активности. [11] [15] Примером гомогенной каталитической системы является восстановительное аминирование кетонов, осуществляемое с помощью иридиевого катализатора. [16] Кроме того, было показано, что использование гомогенной каталитической системы из иридия (III) эффективно для восстановительного аминирования карбоновых кислот , что в прошлом было более трудным, чем альдегиды и кетоны. [12] Часто отдают предпочтение гомогенным катализаторам, поскольку они более экологически и экономически безопасны по сравнению с большинством гетерогенных систем. [11]
В промышленности третичные амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, образуются непосредственно из кетонов с помощью газообразной смеси аммиака и водорода и подходящего катализатора.
Восстановительное аминирование обычно используется по сравнению с другими методами введения аминов в алкильные субстраты, такими как реакции SN 2 -типа с галогенидами , поскольку оно может осуществляться в мягких условиях и обладает высокой селективностью по отношению к азотсодержащим соединениям. [17] [18] Восстановительное аминирование может происходить последовательно в реакциях в одном реакторе, что устраняет необходимость в промежуточной очистке и снижает отходы. [17] Некоторые многоэтапные синтетические пути были сокращены до одного этапа посредством восстановительного аминирования в одном реакторе. [17] Это делает его очень привлекательным методом производства аминов в зеленой химии.
В биохимии ферменты дегидрогеназы могут катализировать восстановительное аминирование α-кетокислот и аммиака с образованием α- аминокислот . Восстановительное аминирование преимущественно используется для синтеза глутамата аминокислоты, начиная с α-кетоглутарата, тогда как биохимия в значительной степени полагается на трансаминирование для введения азота в другие аминокислоты. [19] Использование ферментов в качестве катализатора выгодно, поскольку активные центры ферментов часто стереоспецифичны и обладают способностью избирательно синтезировать определенный энантиомер . [20] Это полезно в фармацевтической промышленности, особенно при разработке лекарств , поскольку пары энантиомеров могут иметь разную реакционную способность в организме. [1] [21] Кроме того, ферментные биокатализаторы часто весьма избирательны по реакционной способности, поэтому их можно использовать в присутствии других функциональных групп без использования защитных групп . [20] [22] Например, класс ферментов, называемых иминредуктазами , IRED, может использоваться для катализа прямого асимметричного восстановительного аминирования с образованием хиральных аминов. [1] [22]
В получившей признание критиков драме «Во все тяжкие» главный герой Уолтер Уайт использует реакцию восстановительного аминирования для производства метамфетамина высокой чистоты , опираясь на фенил-2-пропанон и метиламин .