В биохимии интеркаляция — это внедрение молекул между плоскими основаниями дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) . Этот процесс используется как метод анализа ДНК, а также лежит в основе некоторых видов отравлений.
Существует несколько способов взаимодействия молекул (в данном случае также известных как лиганды ) с ДНК. Лиганды могут взаимодействовать с ДНК путем ковалентного связывания , электростатического связывания или интеркалирования. [1] Интеркаляция происходит, когда лиганды соответствующего размера и химической природы располагаются между парами оснований ДНК. Эти лиганды в основном являются полициклическими, ароматическими и плоскими и поэтому часто хорошо окрашивают нуклеиновые кислоты . Интенсивно изучаемые интеркаляторы ДНК включают берберин , бромид этидия , профлавин , дауномицин , доксорубицин и талидомид . Интеркаляторы ДНК используются при химиотерапевтическом лечении для ингибирования репликации ДНК в быстро растущих раковых клетках. Примеры включают доксорубицин (адриамицин) и даунорубицин (оба используются при лечении лимфомы Ходжкина) и дактиномицин (применяется при опухоли Вильма, саркоме Юинга, рабдомиосаркоме).
Металлоинтеркаляторы представляют собой комплексы катиона металла с полициклическими ароматическими лигандами. Наиболее часто используемый ион металла — рутений (II), поскольку его комплексы очень медленно разлагаются в биологической среде. Другие используемые катионы металлов включают родий (III) и иридий (III). Типичными лигандами, присоединяемыми к иону металла, являются дипиридин и терпиридин , плоская структура которых идеальна для интеркаляции. [2]
Чтобы интеркалятор мог разместиться между парами оснований, ДНК должна динамически открывать пространство между парами оснований путем раскручивания. Степень раскручивания варьируется в зависимости от интеркалятора; например, катион этидия (ионная форма бромида этидия, обнаруженная в водном растворе) раскручивает ДНК примерно на 26°, тогда как профлавин раскручивает ее примерно на 17°. Это раскручивание заставляет пары оснований разделяться или «подниматься», создавая отверстие размером около 0,34 нм (3,4 Å). Это раскручивание вызывает локальные структурные изменения в цепи ДНК, такие как удлинение цепи ДНК или скручивание пар оснований. Эти структурные модификации могут приводить к функциональным изменениям, часто к ингибированию процессов транскрипции и репликации , а также процессов репарации ДНК, что делает интеркаляторы мощными мутагенами . По этой причине интеркаляторы ДНК часто являются канцерогенными , например, экзо (но не эндо) 8,9 эпоксид афлатоксина B 1 и акридины , такие как профлавин или хинакрин .
Интеркаляция как механизм взаимодействия между катионными, плоскими, полициклическими ароматическими системами правильного размера (порядка пары оснований) была впервые предложена Леонардом Лерманом в 1961 году. [3] [4] [5] Один предложенный механизм интеркаляции заключается в следующем: в водном изотоническом растворе катионный интеркалятор электростатически притягивается к поверхности полианионной ДНК. Лиганд вытесняет катион натрия и/или магния, присутствующий в «конденсационном облаке» таких катионов, которое окружает ДНК (чтобы частично уравновесить сумму отрицательных зарядов, переносимых каждым фосфатным кислородом), образуя тем самым слабую электростатическую ассоциацию с внешней поверхностью. ДНК. Из этого положения лиганд диффундирует по поверхности ДНК и может скользить в гидрофобную среду, находящуюся между двумя парами оснований, которая может временно «открыться», образуя сайт интеркаляции, позволяя этидию выйти из гидрофильной (водной) среды. вокруг ДНК и в месте интеркаляции. Пары оснований временно образуют такие отверстия за счет энергии, поглощаемой при столкновениях с молекулами растворителя.
{{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )