Вторичные мессенджеры — это внутриклеточные сигнальные молекулы, высвобождаемые клеткой в ответ на воздействие внеклеточных сигнальных молекул — первых мессенджеров . (Межклеточные сигналы, нелокальная форма клеточной сигнализации , охватывающая как первых, так и вторых мессенджеров, классифицируются как аутокринные , юкстакринные , паракринные и эндокринные в зависимости от диапазона сигнала.) Вторичные мессенджеры запускают физиологические изменения на клеточном уровне, такие как пролиферация , дифференцировка , миграция, выживание, апоптоз и деполяризация .
Они являются одним из триггеров внутриклеточных каскадов передачи сигналов . [1]
Примерами молекул вторичных мессенджеров являются циклический АМФ , циклический ГМФ , инозитолтрифосфат , диацилглицерол и кальций . [2] Первичные мессенджеры — это внеклеточные факторы, часто гормоны или нейротрансмиттеры , такие как адреналин , гормон роста и серотонин . Поскольку пептидные гормоны и нейротрансмиттеры обычно являются биохимически гидрофильными молекулами, эти первичные мессенджеры не могут физически пересекать фосфолипидный бислой, чтобы инициировать изменения внутри клетки напрямую — в отличие от стероидных гормонов , которые обычно это делают. Это функциональное ограничение требует, чтобы клетка имела механизмы передачи сигнала для преобразования первичного мессенджера во вторичные мессенджеры, так что внеклеточный сигнал может распространяться внутриклеточно. Важной особенностью системы сигнализации вторичных мессенджеров является то, что вторичные мессенджеры могут быть связаны ниже по течению с каскадами мультициклических киназ, чтобы значительно усилить силу исходного сигнала первичного мессенджера. [3] [4] Например, сигналы RasGTP связываются с каскадом митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) для усиления аллостерической активации пролиферативных факторов транскрипции, таких как Myc и CREB .
Эрл Уилбур Сазерленд -младший открыл вторичные посредники, за что получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1971 года . Сазерленд увидел, что адреналин стимулирует печень к преобразованию гликогена в глюкозу (сахар) в клетках печени, но адреналин сам по себе не преобразует гликоген в глюкозу. Он обнаружил, что адреналин должен запустить вторичный посредник, циклический АМФ , для того, чтобы печень преобразовала гликоген в глюкозу. [5] Механизмы были подробно разработаны Мартином Родбеллом и Альфредом Г. Гилманом , которые получили Нобелевскую премию 1994 года. [6] [7]
Системы вторичных мессенджеров могут синтезироваться и активироваться ферментами, например, циклазами, которые синтезируют циклические нуклеотиды , или путем открытия ионных каналов для обеспечения притока ионов металлов, например, сигнализация Ca 2+ . Эти небольшие молекулы связывают и активируют протеинкиназы, ионные каналы и другие белки, тем самым продолжая каскад сигнализации.
Существует три основных типа молекул вторичных мессенджеров:
Эти внутриклеточные мессенджеры имеют некоторые общие свойства:
Существует несколько различных систем вторичных мессенджеров ( система цАМФ , система фосфоинозитола и система арахидоновой кислоты ), но все они довольно схожи по общему механизму, хотя задействованные вещества и общие эффекты могут различаться.
В большинстве случаев лиганд связывается с рецептором на поверхности клетки . Связывание лиганда с рецептором вызывает изменение конформации рецептора. Это изменение конформации может повлиять на активность рецептора и привести к образованию активных вторичных мессенджеров.
В случае рецепторов, сопряженных с G-белком , изменение конформации обнажает сайт связывания для G-белка . G-белок (названный по молекулам GDP и GTP , которые с ним связываются) связан с внутренней мембраной клетки и состоит из трех субъединиц: альфа, бета и гамма. G-белок известен как « трансдуктор ».
Когда G-белок связывается с рецептором, он становится способным обменивать молекулу GDP (гуанозиндифосфата) на своей альфа-субъединице на молекулу GTP (гуанозинтрифосфата). Как только этот обмен происходит, альфа-субъединица преобразователя G-белка освобождается от бета- и гамма-субъединиц, все части остаются связанными с мембраной. Альфа-субъединица, теперь свободно перемещающаяся вдоль внутренней мембраны, в конечном итоге контактирует с другим рецептором клеточной поверхности — «первичным эффектором».
Затем первичный эффектор выполняет действие, которое создает сигнал, который может распространяться внутри клетки. Этот сигнал называется «вторым (или вторичным) мессенджером». Затем вторичный мессенджер может активировать «вторичный эффектор», эффекты которого зависят от конкретной системы вторичных мессенджеров.
Ионы кальция являются одним из типов вторичных мессенджеров и отвечают за многие важные физиологические функции, включая сокращение мышц , оплодотворение и высвобождение нейротрансмиттеров. Ионы обычно связаны или хранятся во внутриклеточных компонентах (таких как эндоплазматический ретикулум (ЭР) ) и могут высвобождаться во время передачи сигнала. Фермент фосфолипаза С производит диацилглицерол и инозитолтрифосфат , что увеличивает проницаемость ионов кальция в мембрану. Активный G-белок открывает кальциевые каналы, позволяя ионам кальция проникать в плазматическую мембрану. Другой продукт фосфолипазы С, диацилглицерол, активирует протеинкиназу С , которая способствует активации цАМФ (еще один вторичный мессенджер).
IP 3 , DAG и Ca 2+ являются вторичными мессенджерами в фосфоинозитоловом пути. Путь начинается со связывания внеклеточных первичных мессенджеров, таких как адреналин, ацетилхолин и гормоны AGT, GnRH, GHRH, окситоцин и TRH, с их соответствующими рецепторами. Адреналин связывается с α1 GTPase Protein Coupled Receptor (GPCR), а ацетилхолин связывается с M1 и M2 GPCR. [8]
Связывание первичного мессенджера с этими рецепторами приводит к конформационному изменению рецептора. Субъединица α с помощью факторов обмена гуаниновых нуклеотидов (GEFS) высвобождает GDP и связывает GTP, что приводит к диссоциации субъединицы и последующей активации. [9] Активированная субъединица α активирует фосфолипазу C, которая гидролизует связанный с мембраной фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ), что приводит к образованию вторичных мессенджеров диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP 3 ). [10] IP 3 связывается с кальциевыми насосами на ER, транспортируя Ca 2+ , другой вторичный мессенджер, в цитоплазму. [11] [12] Ca 2+ в конечном итоге связывается со многими белками, активируя каскад ферментативных путей.