stringtranslate.com

Клеточная дифференциация

Дифференциация стволовых клеток в различные типы тканей животных
Распределение количества клеток, показывающее клеточную дифференциацию для трех типов клеток (предшественников , остеобластов и хондроцитов ), подвергшихся стимуляции проостеобластов. [1]

Клеточная дифференциация — это процесс, в котором стволовая клетка изменяется от одного типа к дифференцированному. [2] [3] Обычно клетка изменяется на более специализированный тип. Дифференциация происходит несколько раз в течение развития многоклеточного организма , поскольку он изменяется от простой зиготы к сложной системе тканей и типов клеток. Дифференциация продолжается во взрослом возрасте, когда взрослые стволовые клетки делятся и создают полностью дифференцированные дочерние клетки во время восстановления тканей и во время нормального оборота клеток. Некоторая дифференциация происходит в ответ на воздействие антигена . Дифференциация резко изменяет размер клетки, форму, мембранный потенциал , метаболическую активность и восприимчивость к сигналам. Эти изменения в значительной степени обусловлены строго контролируемыми модификациями в экспрессии генов и являются изучением эпигенетики . За некоторыми исключениями, клеточная дифференциация почти никогда не включает изменение самой последовательности ДНК . Однако метаболический состав резко изменяется [4] , где стволовые клетки характеризуются обильными метаболитами с высоконенасыщенными структурами, уровни которых снижаются при дифференциации. Таким образом, разные клетки могут иметь очень разные физические характеристики, несмотря на то, что имеют один и тот же геном .

Специализированный тип дифференциации, известный как терминальная дифференциация , имеет важное значение в некоторых тканях, включая нервную систему позвоночных , поперечно-полосатые мышцы , эпидермис и кишечник. Во время терминальной дифференциации клетка-предшественник, ранее способная к клеточному делению, навсегда покидает клеточный цикл, разбирает аппарат клеточного цикла и часто экспрессирует ряд генов, характерных для конечной функции клетки (например, миозин и актин для мышечной клетки). Дифференциация может продолжаться после терминальной дифференциации, если емкость и функции клетки претерпевают дальнейшие изменения.

Среди делящихся клеток существует несколько уровней клеточной потенции , то есть способности клетки дифференцироваться в другие типы клеток. Более высокая потенция указывает на большее количество типов клеток, которые могут быть получены. Клетка, которая может дифференцироваться во все типы клеток, включая плацентарную ткань, известна как тотипотентная . У млекопитающих только зигота и последующие бластомеры являются тотипотентными, в то время как у растений многие дифференцированные клетки могут стать тотипотентными с помощью простых лабораторных методов. Клетка, которая может дифференцироваться во все типы клеток взрослого организма, известна как плюрипотентная . Такие клетки называются меристематическими клетками у высших растений и эмбриональными стволовыми клетками у животных, хотя некоторые группы сообщают о наличии взрослых плюрипотентных клеток. Индуцированная вирусом экспрессия четырех факторов транскрипции Oct4 , Sox2 , c-Myc и Klf4 ( факторы Яманаки ) достаточна для создания плюрипотентных (iPS) клеток из взрослых фибробластов . [5] Мультипотентная клетка — это клетка, которая может дифференцироваться в несколько различных, но тесно связанных типов клеток. [6] Олигопотентные клетки более ограничены, чем мультипотентные, но все же могут дифференцироваться в несколько тесно связанных типов клеток. [6] Наконец, унипотентные клетки могут дифференцироваться только в один тип клеток, но способны к самообновлению . [6] В цитопатологии уровень клеточной дифференциации используется в качестве меры прогрессирования рака . « Степень » — это маркер того, насколько дифференцирована клетка в опухоли. [7]

Типы клеток млекопитающих

Три основные категории клеток составляют тело млекопитающего: половые клетки , соматические клетки и стволовые клетки . Каждая из приблизительно 37,2 триллиона (3,72x10 13 ) клеток взрослого человека имеет свою собственную копию или копии генома , за исключением определенных типов клеток , таких как эритроциты , у которых отсутствуют ядра в их полностью дифференцированном состоянии. Большинство клеток диплоидны ; они имеют две копии каждой хромосомы . Такие клетки, называемые соматическими клетками, составляют большую часть человеческого тела, например, клетки кожи и мышц. Клетки дифференцируются, чтобы специализироваться на различных функциях. [8]

Клетки зародышевой линии — это любая линия клеток, которая дает начало гаметам — яйцеклеткам и сперматозоидам — и, таким образом, является непрерывной на протяжении поколений. Стволовые клетки, с другой стороны, обладают способностью делиться в течение неопределенного периода времени и давать начало специализированным клеткам. Их лучше всего описывать в контексте нормального развития человека. [ необходима цитата ]

Развитие начинается, когда сперматозоид оплодотворяет яйцеклетку и создает одну клетку, которая имеет потенциал для формирования целого организма. В первые часы после оплодотворения эта клетка делится на идентичные клетки. У людей, примерно через четыре дня после оплодотворения и после нескольких циклов деления клеток, эти клетки начинают специализироваться, образуя полую сферу клеток, называемую бластоцистой . [9] Бластоциста имеет внешний слой клеток, а внутри этой полой сферы находится скопление клеток, называемое внутренней клеточной массой . Клетки внутренней клеточной массы продолжают формировать практически все ткани человеческого тела. Хотя клетки внутренней клеточной массы могут образовывать практически все типы клеток, встречающиеся в человеческом теле, они не могут образовать организм. Эти клетки называются плюрипотентными . [10]

Плюрипотентные стволовые клетки подвергаются дальнейшей специализации в мультипотентные клетки-предшественники , которые затем дают начало функциональным клеткам. Примеры стволовых и прогениторных клеток включают: [ необходима цитата ]

Путь, направляемый молекулами клеточной адгезии, состоящими из четырех аминокислот: аргинина , глицина , аспарагина и серина , создается по мере того, как клеточный бластомер дифференцируется из однослойной бластулы в три основных слоя зародышевых клеток млекопитающих, а именно эктодерму , мезодерму и энтодерму (перечислены от наиболее дистального (внешнего) до проксимального (внутреннего)). Эктодерма в конечном итоге формирует кожу и нервную систему, мезодерма формирует кости и мышечную ткань, а энтодерма формирует ткани внутренних органов.

Дедифференциация

Микрофотография, показывающая некоторую дедифференциацию (левый край изображения). + Дифференцированный компонент, показывающий липобласты и повышенную васкуляризацию (правый край изображения). + Полностью дифференцированная жировая ткань , показывающая несколько кровеносных сосудов (центр изображения). ( Микрофотография липосаркомы, приготовленная с помощью окраски гематоксилином и эозином ).

Дедифференциация , или интеграция, — это клеточный процесс, наблюдаемый в более базальных формах жизни животных, таких как черви и земноводные, где дифференцированная клетка возвращается к более ранней стадии развития — обычно как часть регенеративного процесса. [14] [15] Дедифференциация также происходит в растительных клетках. [16] А в клеточной культуре в лабораторных условиях клетки могут менять форму или могут терять определенные свойства, такие как экспрессия белка — эти процессы также называются дедифференциацией. [17]

Некоторые предполагают, что дедифференциация — это отклонение, которое, вероятно, приводит к раку [ 18], но другие объясняют это как естественную часть иммунного ответа, которая была утрачена людьми на каком-то этапе эволюции.

Недавно открытая молекула, названная реверсином , аналог пурина , как оказалось, вызывает дедифференциацию в миотрубочках . Эти явно дедифференцированные клетки — теперь действующие по сути как стволовые клетки — затем могли бы повторно дифференцироваться в остеобласты и адипоциты . [19]

Диаграмма, демонстрирующая несколько методов, используемых для возвращения взрослых соматических клеток к тотипотентности или плюрипотентности .

Механизмы

Механизмы клеточной дифференцировки

Каждый специализированный тип клеток в организме экспрессирует подмножество всех генов , составляющих геном этого вида . Каждый тип клеток определяется его конкретным паттерном регулируемой экспрессии генов . Таким образом, клеточная дифференциация представляет собой переход клетки из одного типа клеток в другой, и она включает переключение с одного паттерна экспрессии генов на другой. Клеточную дифференциацию во время развития можно понимать как результат сети регуляции генов . Регуляторный ген и его цис-регуляторные модули являются узлами в сети регуляции генов; они получают входные данные и создают выходные данные в другом месте сети. [20] Системный биологический подход к биологии развития подчеркивает важность исследования того, как взаимодействуют механизмы развития для создания предсказуемых моделей ( морфогенеза ). Однако недавно была предложена альтернативная точка зрения [ когда? ] [ кем? ] . Основываясь на стохастической экспрессии генов, клеточная дифференциация является результатом дарвиновского селективного процесса, происходящего среди клеток. В этой рамке сети белков и генов являются результатом клеточных процессов, а не их причиной. [ необходима цитата ]

Обзор основных путей передачи сигнала.

Хотя эволюционно консервативные молекулярные процессы участвуют в клеточных механизмах, лежащих в основе этих переключений, у животных они сильно отличаются от хорошо охарактеризованных механизмов регуляции генов бактерий и даже от механизмов ближайших одноклеточных родственников животных . [21] В частности, дифференциация клеток у животных в значительной степени зависит от биомолекулярных конденсатов регуляторных белков и последовательностей ДНК- энхансеров .

Клеточная дифференциация часто контролируется клеточной сигнализацией . Многие из сигнальных молекул, которые передают информацию от клетки к клетке во время контроля клеточной дифференциации, называются факторами роста . Хотя детали конкретных путей передачи сигнала различаются, эти пути часто разделяют следующие общие этапы. Лиганд, продуцируемый одной клеткой, связывается с рецептором во внеклеточной области другой клетки, вызывая конформационное изменение рецептора. Форма цитоплазматического домена рецептора изменяется, и рецептор приобретает ферментативную активность. Затем рецептор катализирует реакции, которые фосфорилируют другие белки, активируя их. Каскад реакций фосфорилирования в конечном итоге активирует спящий фактор транскрипции или цитоскелетный белок, тем самым способствуя процессу дифференциации в целевой клетке. [22] Клетки и ткани могут различаться по компетентности, их способности реагировать на внешние сигналы. [23]

Индукция сигнала относится к каскадам сигнальных событий, в ходе которых клетка или ткань подает сигналы другой клетке или ткани, чтобы повлиять на ее судьбу развития. [23] Ямамото и Джеффри [24] исследовали роль хрусталика в формировании глаза у пещерных и поверхностных рыб, что является ярким примером индукции. [23] С помощью взаимных трансплантаций Ямамото и Джеффри [24] обнаружили, что хрусталиковый пузырь поверхностных рыб может индуцировать развитие других частей глаза у пещерных и поверхностных рыб, в то время как хрусталиковый пузырь пещерных рыб не может этого сделать. [23]

Другие важные механизмы попадают в категорию асимметричных клеточных делений , делений, которые приводят к появлению дочерних клеток с различными судьбами развития. Асимметричные клеточные деления могут происходить из-за асимметрично выраженных материнских цитоплазматических детерминант или из-за сигнализации. [23] В первом механизме отдельные дочерние клетки создаются во время цитокинеза из-за неравномерного распределения регуляторных молекул в родительской клетке; отдельная цитоплазма, которую наследует каждая дочерняя клетка, приводит к определенному образцу дифференциации для каждой дочерней клетки. Хорошо изученным примером формирования образа асимметричными делениями является формирование осей тела у Drosophila . Молекулы РНК являются важным типом сигнала контроля внутриклеточной дифференциации. Молекулярная и генетическая основа асимметричных клеточных делений также изучалась на зеленых водорослях рода Volvox , модельной системе для изучения того, как одноклеточные организмы могут эволюционировать в многоклеточные организмы. [23] В Volvox carteri 16 клеток в переднем полушарии 32-клеточного эмбриона делятся асимметрично, каждая из которых производит одну большую и одну маленькую дочернюю клетку. Размер клетки в конце всех клеточных делений определяет, станет ли она специализированной зародышевой или соматической клеткой. [23] [25]

Эпигенетический контроль

Поскольку каждая клетка, независимо от типа клетки, обладает одним и тем же геномом, определение типа клетки должно происходить на уровне экспрессии генов. В то время как регуляция экспрессии генов может происходить через цис- и трансрегуляторные элементы , включая промотор и энхансеры гена , возникает проблема относительно того, как этот паттерн экспрессии поддерживается на протяжении многочисленных поколений клеточного деления . [26] Как оказалось, эпигенетические процессы играют решающую роль в регулировании решения о принятии судьбы стволовой, прогениторной или зрелой клетки . В этом разделе основное внимание будет уделено стволовым клеткам млекопитающих .

В системной биологии и математическом моделировании сетей регуляции генов предсказывается, что определение судьбы клетки будет демонстрировать определенную динамику, такую ​​как аттрактор-конвергенция (аттрактор может быть точкой равновесия, предельным циклом или странным аттрактором ) или колебательную. [27]

Важность эпигенетического контроля

Первый вопрос, который можно задать, — это степень и сложность роли эпигенетических процессов в определении судьбы клеток. Четкий ответ на этот вопрос можно увидеть в статье 2011 года Lister R, et al. [28] об аберрантном эпигеномном программировании в человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клетках . Поскольку индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC), как полагают, имитируют эмбриональные стволовые клетки по своим плюрипотентным свойствам, между ними должно быть мало эпигенетических различий. Чтобы проверить это предсказание, авторы провели полногеномное профилирование паттернов метилирования ДНК в нескольких человеческих эмбриональных стволовых клетках (ESC), iPSC и линиях клеток-предшественников.

Женские жировые клетки, фибробласты легких и фибробласты крайней плоти были перепрограммированы в индуцированное плюрипотентное состояние с помощью генов OCT4 , SOX2 , KLF4 и MYC . Сравнивались паттерны метилирования ДНК в эмбриональных стволовых клетках, iPSC и соматических клетках. Lister R и др. наблюдали значительное сходство в уровнях метилирования между эмбриональными и индуцированными плюрипотентными клетками. Около 80% динуклеотидов CG в эмбриональных стволовых клетках и iPSC были метилированы, то же самое было справедливо только для 60% динуклеотидов CG в соматических клетках. Кроме того, соматические клетки обладали минимальными уровнями метилирования цитозина в не-CG динуклеотидах, в то время как индуцированные плюрипотентные клетки обладали аналогичными уровнями метилирования, как и эмбриональные стволовые клетки, между 0,5 и 1,5%. Таким образом, в соответствии с их соответствующей транскрипционной активностью [28] , паттерны метилирования ДНК, по крайней мере на геномном уровне, схожи между ЭСК и ИПСК.

Однако при более внимательном изучении паттернов метилирования авторы обнаружили 1175 областей дифференциального метилирования динуклеотида CG между по крайней мере одной линией ES или iPS клеток. Сравнивая эти области дифференциального метилирования с областями метилирования цитозина в исходных соматических клетках, 44-49% дифференциально метилированных областей отражали паттерны метилирования соответствующих соматических клеток-предшественников, в то время как 51-56% этих областей были непохожи как на линии клеток-предшественников, так и на линии эмбриональных клеток. Дифференциация линий iPSC, вызванная in vitro, привела к передаче 88% и 46% гипер- и гипометилированных дифференциально метилированных областей соответственно.

Из этого исследования легко сделать два вывода. Во-первых, эпигенетические процессы в значительной степени вовлечены в определение судьбы клетки , как видно из схожих уровней метилирования цитозина между индуцированными плюрипотентными и эмбриональными стволовыми клетками, что согласуется с их соответствующими паттернами транскрипции . Во-вторых, механизмы перепрограммирования (и, как следствие, дифференциации) очень сложны и не могут быть легко продублированы, как видно из значительного количества дифференциально метилированных областей между линиями клеток ES и iPS. Теперь, когда эти два момента установлены, мы можем рассмотреть некоторые из эпигенетических механизмов, которые, как считается, регулируют клеточную дифференциацию.

Механизмы эпигенетической регуляции

Факторы-пионеры (Oct4, Sox2, Nanog)

Три фактора транскрипции, OCT4, SOX2 и NANOG — первые два из которых используются в перепрограммировании индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), наряду с Klf4 и c-Myc — высоко экспрессируются в недифференцированных эмбриональных стволовых клетках и необходимы для поддержания их плюрипотентности . [29] Считается, что они достигают этого за счет изменений в структуре хроматина , таких как модификация гистонов и метилирование ДНК, чтобы ограничить или разрешить транскрипцию целевых генов. Несмотря на высокую экспрессию, их уровни требуют точного баланса для поддержания плюрипотентности, нарушение которого будет способствовать дифференциации в направлении различных линий в зависимости от того, как изменяются уровни экспрессии генов. Было показано, что дифференциальная регуляция уровней Oct-4 и SOX2 предшествует выбору судьбы зародышевого слоя. [30] Повышенные уровни Oct4 и пониженные уровни Sox2 способствуют мезэндодермальной судьбе, при этом Oct4 активно подавляет гены, связанные с нейральной эктодермальной судьбой. Аналогично, повышенные уровни Sox2 и пониженные уровни Oct4 способствуют дифференциации в сторону нейральной эктодермальной судьбы, при этом Sox2 ингибирует дифференциацию в сторону мезентодермальной судьбы. Независимо от того, дифференцируются ли клетки линии вниз, подавление NANOG было идентифицировано как необходимое предварительное условие для дифференциации. [30]

Поликомбный репрессивный комплекс (PRC2)

В области подавления генов репрессивный комплекс Polycomb 2 , один из двух классов семейства белков группы Polycomb (PcG), катализирует ди- и триметилирование лизина 27 гистона H3 (H3K27me2/me3). [29] [31] [32] Связываясь с нуклеосомой, помеченной H3K27me2/3, PRC1 (также комплекс белков семейства PcG) катализирует моноубиквитинирование гистона H2A по лизину 119 (H2AK119Ub1), блокируя активность РНК-полимеразы II и приводя к подавлению транскрипции. [29] ES-клетки с нокаутом PcG не дифференцируются эффективно в три зародышевых слоя, а удаление генов PRC1 и PRC2 приводит к повышенной экспрессии генов, связанных с линией, и незапланированной дифференцировке. [29] Предположительно, комплексы PcG отвечают за транскрипционное подавление дифференциации и генов, способствующих развитию.

Белки группы триторакса (TrxG)

В качестве альтернативы, после получения сигналов дифференциации, белки PcG привлекаются к промоутерам факторов транскрипции плюрипотентности. ES-клетки с дефицитом PcG могут начать дифференциацию, но не могут поддерживать дифференцированный фенотип. [29] Одновременно с этим гены, способствующие дифференциации и развитию, активируются регуляторами хроматина группы Trithorax (TrxG) и теряют свою репрессию. [29] [32] Белки TrxG привлекаются в областях высокой транскрипционной активности, где они катализируют триметилирование лизина 4 гистона H3 ( H3K4me3 ) и способствуют активации генов посредством ацетилирования гистонов. [32] Комплексы PcG и TrxG вступают в прямую конкуренцию и считаются функционально антагонистическими, создавая в локусах, способствующих дифференциации и развитию, то, что называется «двухвалентным доменом», и делая эти гены чувствительными к быстрой индукции или репрессии. [33]

метилирование ДНК

Регулирование экспрессии генов далее достигается посредством метилирования ДНК, при котором опосредованное метилирование остатков цитозина в динуклеотидах CpG с помощью ДНК-метилтрансферазы поддерживает наследуемую репрессию, контролируя доступность ДНК. [33] Большинство участков CpG в эмбриональных стволовых клетках неметилированы и, по-видимому, связаны с нуклеосомами, несущими H3K4me3. [29] После дифференциации небольшое количество генов, включая OCT4 и NANOG, [33] метилируются, а их промоторы репрессируются, чтобы предотвратить их дальнейшую экспрессию. Соответственно, эмбриональные стволовые клетки с дефицитом метилирования ДНК быстро входят в апоптоз при дифференциации in vitro. [29]

Позиционирование нуклеосом

В то время как последовательность ДНК большинства клеток организма одинакова, паттерны связывания факторов транскрипции и соответствующие паттерны экспрессии генов различны. В значительной степени различия в связывании факторов транскрипции определяются доступностью хроматина к их сайтам связывания через модификацию гистонов и/или пионерские факторы . В частности, важно знать, покрывает ли нуклеосома данный сайт связывания генома или нет. Это можно определить с помощью анализа иммунопреципитации хроматина . [34]

Ацетилирование и метилирование гистонов

Взаимодействие ДНК-нуклеосомы характеризуется двумя состояниями: либо прочно связанными нуклеосомами и транскрипционно неактивными, называемыми гетерохроматином , либо слабо связанными и обычно, но не всегда, транскрипционно активными, называемыми эухроматином . Эпигенетические процессы метилирования и ацетилирования гистонов, а также их обратные деметилирование и деацетилирование в первую очередь объясняют эти изменения. Эффекты ацетилирования и деацетилирования более предсказуемы. Ацетильная группа либо добавляется, либо удаляется из положительно заряженных остатков лизина в гистонах ферментами, называемыми гистонацетилтрансферазами или гистондеактилазами соответственно. Ацетильная группа предотвращает ассоциацию лизина с отрицательно заряженным остовом ДНК. Метилирование не так просто, поскольку ни метилирование, ни деметилирование последовательно не коррелируют ни с активацией, ни с репрессией генов. Однако неоднократно было показано, что определенные метилирования либо активируют, либо репрессируют гены. Триметилирование лизина 4 на гистоне 3 (H3K4Me3) связано с активацией генов, тогда как триметилирование лизина 27 на гистоне 3 подавляет гены [35] [36] [37]

В стволовых клетках

Во время дифференциации стволовые клетки изменяют свои профили экспрессии генов. Недавние исследования выявили роль позиционирования нуклеосом и модификаций гистонов в этом процессе. [38] Этот процесс состоит из двух компонентов: выключение экспрессии генов эмбриональных стволовых клеток (ESC) и активация генов судьбы клеток. Считается, что лизин-специфическая деметилаза 1 ( KDM1A ) предотвращает использование областей энхансера генов плюрипотентности, тем самым подавляя их транскрипцию. [39] Она взаимодействует с комплексом Mi-2/NuRD (ремоделирование нуклеосом и деацетилаза гистонов), [39] давая пример того, что метилирование и ацетилирование не являются дискретными и взаимоисключающими, а являются переплетенными процессами.

Роль сигнализации в эпигенетическом контроле

Последний вопрос, который следует задать, касается роли клеточной сигнализации во влиянии на эпигенетические процессы, управляющие дифференциацией. Такая роль должна существовать, поскольку было бы разумно думать, что внешняя сигнализация может привести к эпигенетическому ремоделированию, так же как она может привести к изменениям в экспрессии генов посредством активации или репрессии различных факторов транскрипции. Мало прямых данных доступно относительно конкретных сигналов, которые влияют на эпигеном , и большая часть современных знаний о предмете состоит из предположений о правдоподобных кандидатах на регуляторы эпигенетического ремоделирования. [40] Сначала мы обсудим несколько основных кандидатов, которые, как считается, участвуют в индукции и поддержании как эмбриональных стволовых клеток, так и их дифференцированного потомства, а затем обратимся к одному примеру конкретных сигнальных путей, в которых существуют более прямые доказательства его роли в эпигенетических изменениях.

Первым основным кандидатом является сигнальный путь Wnt . Путь Wnt участвует во всех стадиях дифференцировки, а лиганд Wnt3a может заменить сверхэкспрессию c-Myc при генерации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. [40] С другой стороны, нарушение β-катенина , компонента сигнального пути Wnt, приводит к снижению пролиферации нейральных предшественников.

Факторы роста составляют второй основной набор кандидатов на роль эпигенетических регуляторов клеточной дифференциации. Эти морфогены имеют решающее значение для развития и включают костные морфогенетические белки , трансформирующие факторы роста (TGF) и факторы роста фибробластов (FGF). Было показано, что TGF и FGF поддерживают экспрессию OCT4, SOX2 и NANOG посредством нисходящей сигнализации к белкам Smad . [40] Истощение факторов роста способствует дифференциации эмбриональных стволовых клеток, в то время как гены с двухвалентным хроматином могут стать либо более ограничивающими, либо разрешающими в своей транскрипции. [40]

Несколько других сигнальных путей также считаются основными кандидатами. Факторы, ингибирующие цитокиновый лейкоз, связаны с поддержанием эмбриональных стволовых клеток мышей в недифференцированном состоянии. Это достигается посредством активации пути Jak-STAT3, который, как было показано, необходим и достаточен для поддержания плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток мышей. [41] Ретиноевая кислота может вызывать дифференциацию человеческих и мышиных эмбриональных стволовых клеток, [40] а сигнализация Notch участвует в пролиферации и самообновлении стволовых клеток. Наконец, Sonic hedgehog , в дополнение к своей роли морфогена, способствует дифференциации эмбриональных стволовых клеток и самообновлению соматических стволовых клеток. [40]

Проблема, конечно, в том, что кандидатура этих сигнальных путей была выведена в первую очередь на основе их роли в развитии и клеточной дифференциации. Хотя эпигенетическая регуляция необходима для управления клеточной дифференциацией, ее определенно недостаточно для этого процесса. Прямая модуляция экспрессии генов посредством модификации факторов транскрипции играет ключевую роль, которую следует отличать от наследуемых эпигенетических изменений, которые могут сохраняться даже при отсутствии исходных сигналов окружающей среды. В настоящее время существует лишь несколько примеров сигнальных путей, приводящих к эпигенетическим изменениям, которые изменяют судьбу клеток, и мы сосредоточимся на одном из них.

Экспрессия Shh (Sonic hedgehog) повышает выработку BMI1 , компонента комплекса PcG, который распознает H3K27me3 . Это происходит в зависимости от Gli, поскольку Gli1 и Gli2 являются нисходящими эффекторами сигнального пути Hedgehog . В культуре Bmi1 опосредует способность пути Hedgehog способствовать самообновлению стволовых клеток молочной железы человека. [42] Как у людей, так и у мышей исследователи показали, что Bmi1 высоко экспрессируется в пролиферирующих незрелых предшественниках мозжечковых гранулярных клеток. Когда Bmi1 был отключен у мышей, это приводило к нарушению развития мозжечка, что приводило к значительному снижению постнатальной массы мозга наряду с аномалиями в контроле движений и поведении. [43] Отдельное исследование показало значительное снижение пролиферации нейральных стволовых клеток наряду с повышенной пролиферацией астроцитов у мышей с нулевым Bmi. [44]

Альтернативная модель клеточной дифференциации во время эмбриогенеза заключается в том, что позиционная информация основана на механической сигнализации цитоскелета с использованием волн эмбриональной дифференциации . Затем механический сигнал эпигенетически трансдуцируется через системы передачи сигнала (частью которых являются определенные молекулы, такие как Wnt), что приводит к дифференциальной экспрессии генов.

Подводя итог, можно сказать, что роль сигнализации в эпигенетическом контроле судьбы клеток у млекопитающих в значительной степени неизвестна, однако существуют отдельные примеры, указывающие на вероятное существование дополнительных подобных механизмов.

Эффект эластичности матрицы

Известно, что для выполнения цели регенерации различных тканей взрослые стволовые клетки мигрируют из своих ниш, прикрепляются к новым внеклеточным матрицам (ECM) и дифференцируются. Пластичность этих микросред уникальна для разных типов тканей. ECM, окружающий мозг, мышечные и костные ткани, варьируется от мягкого до жесткого. Трансдукция стволовых клеток в эти типы клеток направляется не только хемокиновыми сигналами и сигнализацией от клетки к клетке. Эластичность микросреды также может влиять на дифференциацию мезенхимальных стволовых клеток (МСК, которые происходят из костного мозга). Когда МСК помещаются на субстраты той же жесткости, что и мозговой, мышечный и костный ВКМ, МСК приобретают свойства этих соответствующих типов клеток. [45] Матричное восприятие требует, чтобы клетка тянула против матрицы в очаговых спайках, что запускает клеточный механотрансдуктор для генерации сигнала, чтобы быть информированным о том, какая сила необходима для деформации матрицы. Чтобы определить ключевых игроков в спецификации линий, обусловленной эластичностью матрикса, в МСК были имитированы различные микроокружения матрикса. Из этих экспериментов был сделан вывод, что фокальные адгезии МСК были клеточным механотрансдьюсером, ощущающим различия в эластичности матрикса. Немышечные изоформы миозина IIa-c генерируют силы в клетке, которые приводят к сигнализации ранних маркеров приверженности. Немышечный миозин IIa генерирует наименьшую силу, увеличивающуюся до немышечного миозина IIc. В клетке также есть факторы, которые ингибируют немышечный миозин II, такие как блеббистатин . Это делает клетку фактически слепой к окружающему матриксу. [45] Исследователи достигли определенного успеха в индуцировании свойств, подобных стволовым клеткам, в клетках HEK 239, предоставляя мягкую матрицу без использования факторов диффузии. [46] Свойства стволовых клеток, по-видимому, связаны с натяжением в актиновой сети клеток. Одним из выявленных механизмов дифференциации, вызванной матриксом, являются белки, вызванные натяжением, которые ремоделируют хроматин в ответ на механическое растяжение. [47] Путь RhoA также участвует в этом процессе. [ необходима цитата ]

Эволюционная история

Вероятно, голозойный протист Bicellum brasieri возрастом в миллиард лет с двумя типами клеток показывает, что эволюция дифференцированной многоклеточности , возможно , но не обязательно животных линий, произошла по крайней мере 1 миллиард лет назад и, возможно, в основном в пресноводных озерах, а не в океане. [48] [49] [50] [ необходимо уточнение ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Кривен, И.; Рёблиц, С.; Шютте, Ч. (2015). «Решение основного уравнения химической реакции с помощью радиальной базисной функции с отслеживанием интерфейса». BMC Systems Biology . 9 (1): 67. doi : 10.1186/s12918-015-0210-y . PMC  4599742 . PMID  26449665. Значок открытого доступа
  2. ^ Slack, JMW (2013) Основы биологии развития. Wiley-Blackwell, Оксфорд.
  3. ^ Slack, JMW (2007). «Метаплазия и трансдифференцировка: от чистой биологии к клинике». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 8 (5): 369–378. doi :10.1038/nrm2146. PMID  17377526. S2CID  3353748.
  4. ^ Янес, Оскар; Кларк, Джули; Вонг, Диана М.; Патти, Гэри Дж.; Санчес-Руис, Антонио; Бентон, Х. Пол; Траугер, Суния А.; Деспонтс, Каролина; Дин, Шэн; Сиуздак, Гэри (июнь 2010 г.). «Метаболическое окисление регулирует дифференциацию эмбриональных стволовых клеток». Nature Chemical Biology . 6 (6): 411–417. doi :10.1038/nchembio.364. ISSN  1552-4469. PMC 2873061 . PMID  20436487. 
  5. ^ Такахаши, К; Яманака, С (2006). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши определенными факторами». Cell . 126 (4): 663–76. doi :10.1016/j.cell.2006.07.024. hdl : 2433/159777 . PMID  16904174. S2CID  1565219.
  6. ^ abc Schöler, Hans R. (2007). "Потенциал стволовых клеток: инвентаризация". В Николаусе Кнопффлере; Дагмар Шипански; Стефане Лоренце Зоргнере (ред.). Биотехнология человека как социальный вызов . Ashgate Publishing. стр. 28. ISBN 978-0-7546-5755-2.
  7. ^ "NCI Dictionary of Cancer Terms". Национальный институт рака . Получено 1 ноября 2013 г.
  8. ^ Лодиш, Харви (2000). Молекулярная клеточная биология (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. Раздел 14.2. ISBN 978-0-7167-3136-8.
  9. ^ Кумар, Рани (2008). Учебник по эмбриологии человека. IK International Publishing House. стр. 22. ISBN 9788190675710.
  10. ^ Д. Биндер, Марк; Хирокава, Нобутака; Виндхорст, Уве (2009). Энциклопедия неврологии . Спрингер. ISBN 978-3540237358.
  11. ^ Ракич, П. (октябрь 2009 г.). «Эволюция неокортекса: перспектива биологии развития». Nature Reviews. Neuroscience . 10 (10): 724–35. doi :10.1038/nrn2719. PMC 2913577. PMID 19763105  . 
  12. ^ Lui, JH; Hansen, DV; Kriegstein, AR (8 июля 2011 г.). «Развитие и эволюция неокортекса человека». Cell . 146 (1): 18–36. doi :10.1016/j.cell.2011.06.030. PMC 3610574 . PMID  21729779. 
  13. ^ Раш, Б. Г.; Акман, Дж. Б.; Ракич, П. (февраль 2016 г.). «Двунаправленная радиальная активность Ca(2+) регулирует нейрогенез и миграцию во время раннего формирования кортикальных колонок». Science Advances . 2 (2): e1501733. Bibcode :2016SciA....2E1733R. doi :10.1126/sciadv.1501733. PMC 4771444 . PMID  26933693. 
  14. ^ Stocum DL (2004). "Регенерация амфибий и стволовые клетки". Регенерация: стволовые клетки и не только . Текущие темы микробиологии и иммунологии. Том 280. С. 1–70. doi :10.1007/978-3-642-18846-6_1. ISBN 978-3-540-02238-1. PMID  14594207. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  15. ^ Casimir CM, Gates PB, Patient RK, Brockes JP (1988-12-01). «Доказательства дедифференциации и метаплазии при регенерации конечностей амфибий из-за наследования метилирования ДНК». Development . 104 (4): 657–668. doi :10.1242/dev.104.4.657. PMID  3268408.
  16. ^ Giles KL (1971). «Дедифференциация и регенерация у мохообразных: выборочный обзор». New Zealand Journal of Botany . 9 (4): 689–94. Bibcode : 1971NZJB....9..689G. doi : 10.1080/0028825x.1971.10430231. Архивировано из оригинала 2008-12-04 . Получено 2008-01-01 .
  17. ^ Schnabel M, Marlovits S, Eckhoff G, et al. (Январь 2002). «Изменения морфологии и экспрессии генов, связанные с дедифференциацией, в первичных человеческих суставных хондроцитах в клеточной культуре». Osteoarthr. Cartil . 10 (1): 62–70. doi : 10.1053/joca.2001.0482 . PMID  11795984.
  18. ^ Sell S (декабрь 1993 г.). «Клеточное происхождение рака: дедифференциация или остановка созревания стволовых клеток?». Environ. Health Perspect . 101 (Suppl 5): 15–26. doi :10.2307/3431838. JSTOR  3431838. PMC 1519468. PMID  7516873 . 
  19. ^ Tsonis PA (апрель 2004 г.). «Стволовые клетки из дифференцированных клеток». Mol. Interv . 4 (2): 81–3. doi :10.1124/mi.4.2.4. PMID  15087480. Архивировано из оригинала 2016-05-23 . Получено 2010-12-26 .
  20. ^ Бен-Табу де-Леон С., Дэвидсон Э. Х. (2007). «Регуляция генов: сеть контроля генов в развитии» (PDF) . Annu Rev Biophys Biomol Struct . 36 (191): 191–212. doi :10.1146/annurev.biophys.35.040405.102002. PMID  17291181.
  21. ^ Ньюман, Стюарт А. (2020). «Дифференциация клеток: чему мы научились за 50 лет?». Журнал теоретической биологии . 485 : 110031. arXiv : 1907.09551 . Bibcode : 2020JThBi.48510031N. doi : 10.1016/j.jtbi.2019.110031 . PMID  31568790.
  22. ^ Книсли, Карен; Гилберт, Скотт Ф. (2009). Биология развития (8-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. стр. 147. ISBN 978-0-87893-371-6.
  23. ^ abcdefg Рудель и Зоммер; Эволюция механизмов развития. Developmental Biology 264, 15–37, 2003 Рудель, Д.; Зоммер, Р. Дж. (2003). «Эволюция механизмов развития». Developmental Biology . 264 (1): 15–37. doi : 10.1016/S0012-1606(03)00353-1 . PMID  14623229.
  24. ^ ab Yamamoto Y и WR Jeffery; Центральная роль хрусталика в дегенерации глаза пещерной рыбы. Science 289 (5479), 631-633, 2000 Yamamoto, Y.; Jeffery, WR (2000). "Центральная роль хрусталика в дегенерации глаза пещерной рыбы". Science . 289 (5479): 631–633. Bibcode :2000Sci...289..631Y. doi :10.1126/science.289.5479.631. PMID  10915628.
  25. ^ Кирк ММ, А Рансик, СЭ Макрей, ДЛ Кирк; Связь между размером клетки и судьбой клетки у Volvox carteri . Журнал клеточной биологии 123, 191-208, 1993 Кирк, ММ; Рансик, А.; Макрей, СЭ; Кирк, ДЛ (1993). "Связь между размером клетки и судьбой клетки у Volvox carteri". Журнал клеточной биологии . 123 (1): 191–208. doi :10.1083/jcb.123.1.191. PMC 2119814. PMID  8408198 . 
  26. ^ Madrigal P, Deng S, Feng Y, Militi S, Goh KJ, Nibhani R, Grandy R, Osnato A, Ortmann D, Brown S, Pauklin S (25 января 2023 г.). "Эпигенетические и транскрипционные регуляции главной судьбы клетки перед делением во время дифференциации плюрипотентных стволовых клеток человека" (PDF) . Nature Communications . 14 (405): 405. Bibcode :2023NatCo..14..405M. doi :10.1038/s41467-023-36116-9. PMC 9876972 . PMID  36697417. 
  27. ^ Rabajante JF, Babierra AL (30 января 2015 г.). «Ветвление и колебания в эпигенетическом ландшафте определения судьбы клеток» (PDF) . Progress in Biophysics and Molecular Biology . 117 (2–3): 240–9. doi :10.1016/j.pbiomolbio.2015.01.006. PMID  25641423. S2CID  2579314.
  28. ^ ab Lister R; et al. (2011). «Горячие точки аберрантного эпигеномного перепрограммирования в человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клетках». Nature . 471 (7336): 68–73. Bibcode :2011Natur.471...68L. doi :10.1038/nature09798. PMC 3100360 . PMID  21289626. 
  29. ^ abcdefgh Кристоферсен НС, Хелин К (2010). «Эпигенетический контроль судьбы эмбриональных стволовых клеток». J Exp Med . 207 (11): 2287–95. doi :10.1084/jem.20101438. PMC 2964577. PMID  20975044. 
  30. ^ ab Томсон, М.; Лю, С.Дж.; Зоу, Л.Н.; Смит, З.; Мейсснер, А.; Раманатан, С. (2011). «Факторы плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках регулируют дифференциацию в зародышевые слои». Cell . 145 (6): 875–89. doi :10.1016/j.cell.2011.05.017. PMC 5603300 . PMID  21663792. 
  31. ^ Чжу, Дж.; и др. (2013). «Переходы состояний хроматина в масштабе генома, связанные с сигналами развития и окружающей среды». Cell . 152 (3): 642–654. doi :10.1016/j.cell.2012.12.033. PMC 3563935 . PMID  23333102. 
  32. ^ abc Guenther MG, Young RA (2010). "Репрессивная транскрипция" (PDF) . Science . 329 (5988): 150–1. Bibcode :2010Sci...329..150G. doi :10.1126/science.1193995. PMC 3006433 . PMID  20616255. 
  33. ^ abc Meissner A (2010). «Эпигенетические модификации в плюрипотентных и дифференцированных клетках». Nat Biotechnol . 28 (10): 1079–88. doi :10.1038/nbt.1684. PMID  20944600. S2CID  205274850.
  34. ^ "Chromatin Immuprecipitation". www.bio.brandeis.edu . Архивировано из оригинала 2017-11-25 . Получено 2016-12-26 .
  35. ^ Krogan NJ, Dover J, Wood A, Schneider J, Heidt J, Boateng MA, Dean K, Ryan OW, Golshani A, Johnston M, Greenblatt JF, Shilatifard A (март 2003 г.). «Комплекс Paf1 необходим для метилирования гистона H3 с помощью COMPASS и Dot1p: связывание транскрипционного удлинения с метилированием гистона». Molecular Cell . 11 (3): 721–9. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00091-1 . PMID  12667454.
  36. ^ Ng HH, Robert F, Young RA, Struhl K (март 2003). «Целевое привлечение гистоновой метилазы Set1 путем удлинения Pol II обеспечивает локализованную метку и память о недавней транскрипционной активности». Molecular Cell . 11 (3): 709–19. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00092-3 . PMID  12667453.
  37. ^ Bernstein BE, Kamal M, Lindblad-Toh K, Bekiranov S, Bailey DK, Huebert DJ, McMahon S, Karlsson EK, Kulbokas EJ, Gingeras TR, Schreiber SL, Lander ES (январь 2005 г.). «Геномные карты и сравнительный анализ модификаций гистонов у человека и мыши». Cell . 120 (2): 169–81. doi : 10.1016/j.cell.2005.01.001 . PMID  15680324. S2CID  7193829.
  38. ^ Teif VB, Vainshtein Y, Caudron-Herger M, Mallm JP, Marth C, Höfer T, Rippe K (2012). «Позиционирование нуклеосом по всему геному во время развития эмбриональных стволовых клеток». Nat Struct Mol Biol . 19 (11): 1185–92. doi :10.1038/nsmb.2419. PMID  23085715. S2CID  34509771.
  39. ^ ab Whyte, WA; Bilodeau, S; Orlando, DA; Hoke, HA; Frampton, GM; Foster, CT; Cowley, SM; Young, RA (2012). «Выведение из эксплуатации усилителя с помощью LSD1 во время дифференциации эмбриональных стволовых клеток». Nature . 482 (7384): 221–5. Bibcode :2012Natur.482..221W. doi :10.1038/nature10805. PMC 4144424 . PMID  22297846. 
  40. ^ abcdef Mohammad HP, Baylin SB (2010). «Связывание клеточной сигнализации и эпигенетических механизмов». Nat Biotechnol . 28 (10): 1033–8. doi :10.1038/nbt1010-1033. PMID  20944593. S2CID  6911946.
  41. ^ Niwa H, Burdon T, Chambers I, Smith A (1998). «Самовозобновление плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток опосредовано активацией STAT3». Genes Dev . 12 (13): 2048–60. doi :10.1101/gad.12.13.2048. PMC 316954. PMID  9649508 . 
  42. ^ Лю С. и др. (2006). «Сигнализация Hedgehog и Bmi-1 регулируют самообновление нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы человека». Cancer Res . 66 (12): 6063–71. doi :10.1158/0008-5472.CAN-06-0054. PMC 4386278. PMID  16778178 . 
  43. ^ Leung C; et al. (2004). «Bmi1 необходим для развития мозжечка и сверхэкспрессируется в медуллобластомах человека». Nature . 428 (6980): 337–41. Bibcode :2004Natur.428..337L. doi :10.1038/nature02385. PMID  15029199. S2CID  29965488.
  44. ^ Zencak D; et al. (2005). «Потеря Bmi1 приводит к увеличению астроглиальных клеток и уменьшению популяции и пролиферации нейральных стволовых клеток». J Neurosci . 25 (24): 5774–83. doi :10.1523/JNEUROSCI.3452-04.2005. PMC 6724881 . PMID  15958744. 
  45. ^ ab Engler, AJ; Sen, S; Sweeney, HL; Discher, DE (август 2006 г.). «Эластичность матрицы направляет спецификацию линии стволовых клеток». Cell . 126 (4): 677–689. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.044 . PMID  16923388. S2CID  16109483.
  46. ^ Го, Цзюнь; Ван, Юэсю; Сакс, Фредерик ; Мэн, Фаньцзе (2014-12-09). «Актиновый стресс при перепрограммировании клеток». Труды Национальной академии наук . 111 (49): E5252–E5261. Bibcode : 2014PNAS..111E5252G. doi : 10.1073/pnas.1411683111 . ISSN  0027-8424. PMC 4267376. PMID 25422450  . 
  47. ^ Guilak, Farshid; Cohen, Daniel M.; Estes, Bradley T.; Gimble, Jeffrey M.; Liedtke, Wolfgang; Chen, Christopher S. (2009-07-02). «Контроль судьбы стволовых клеток путем физического взаимодействия с внеклеточным матриксом». Cell Stem Cell . 5 (1): 17–26. doi :10.1016/j.stem.2009.06.016. PMC 2768283 . PMID  19570510. 
  48. ^ «Ископаемое возрастом в миллиард лет обнаруживает недостающее звено в эволюции животных». phys.org . Получено 9 мая 2021 г. .
  49. ^ "В породах Торридона найдена сохранившаяся окаменелость возрастом в миллиард лет". BBC News . 2021-04-29 . Получено 22 мая 2021 г. .
  50. ^ Strother, Paul K.; Brasier, Martin D.; Wacey, David; Timpe, Leslie; Saunders, Martin; Wellman, Charles H. (13 апреля 2021 г.). «Возможный голозой возрастом в миллиард лет с дифференцированной многоклеточностью». Current Biology . 31 (12): 2658–2665.e2. Bibcode : 2021CBio...31E2658S. doi : 10.1016/j.cub.2021.03.051 . ISSN  0960-9822. PMID  33852871. Доступно по лицензии CC BY 4.0.