stringtranslate.com

Кининоген с высокой молекулярной массой

Высокомолекулярный кининоген ( HMWK или HK ) — это циркулирующий плазменный белок, который участвует в инициации свертывания крови и в образовании вазодилататора брадикинина через калликреин-кининовую систему . HMWK неактивен до тех пор, пока он не прикрепится к связывающим белкам под эндотелием, нарушенным в результате травмы, тем самым инициируя свертывание; или он не свяжется с неповрежденными эндотелиальными клетками или тромбоцитами для функций, отличных от свертывания.

Другие имена

В прошлом HMWK назывался HMWK-калликреиновым фактором, фактором Флёжеака (1975), [1] фактором Фицджеральда (1975), [2] и фактором Уильямса-Фицджеральда-Флёжеака, - эпонимы были даны по именам людей, у которых впервые был выявлен дефицит HMWK. Его нынешнее общепринятое название - это противопоставление его низкомолекулярному кининогену (LMWK), который имеет схожую с HMWK функцию в тканевой (в отличие от сывороточной) кинин-калликреиновой системе.

Структура и функции

HMWK — это альфа-глобулин с шестью функциональными доменами. Он циркулирует как одноцепочечный полипептид из 626 аминокислот. Тяжелая цепь содержит домены 1, 2 и 3; легкая цепь — домены 5 и 6. Домен 4 связывает тяжелую и легкую цепи в дополнение к дисульфидной связи между позициями, близкими к N- и C-концам. [3]

Домены содержат следующие функциональные сайты:

HMWK — один из четырех белков, которые взаимодействуют для инициирования пути контактной активации (также называемого внутренним путем ) коагуляции : остальные три — это фактор XII , фактор XI и прекалликреин . HMWK не является ферментативно активным и функционирует только как кофактор для активации калликреина и фактора XII. Он также необходим для активации фактора XI фактором XIIa.

HMWK также является предшественником брадикинина ; [4] этот вазодилататор высвобождается посредством положительной обратной связи калликреином . Расщепление калликеином приводит к высвобождению двух пептидов, одним из которых является брадикинин, из четвертого домена HMWK. [3]

Расщепление калликреином также помогает HMWK оптимально функционировать в качестве коактиватора . Расщепление приводит к изменению конформации HMWK, что может увеличить доступность его домена связывания с поверхностью, что может объяснить повышенное сродство расщепленного HMWK к отрицательно заряженным поверхностям. [3] Полученные разорванные легкие и тяжелые цепи остаются связанными вышеупомянутой дисульфидной связью вблизи исходных N- и C-концов. [3]

HMWK является сильным ингибитором цистеиновых протеиназ. За эту активность отвечают домены 2 и 3 на его тяжелой цепи. [5]

Расщепление HMWK активированным фактором XI аннулирует способность HMWK действовать как кофактор, устанавливая отрицательную обратную связь. [3] [6]

Генетика

Ген как LMWK, так и HMWK расположен на 3-й хромосоме (3q26). [7] Альтернативный сплайсинг транскрипта гена KNG1 приводит к образованию обработанной мРНК, которая отличается тем, что включено из последних двух экзонов пре-мРНК. [8] [9] Следовательно, белок HMWK отличается от LMWK только тем, что имеет более длинную легкую цепь: тяжелая цепь и части брадикинина идентичны. [9]

Измерение

Измерение HMWK обычно проводится с помощью исследований смешивания, в которых плазма с дефицитом HMWK смешивается с образцом пациента и определяется частичное тромбопластиновое время (PTT). Результаты выражаются в % от нормы - значение ниже 60% указывает на дефицит. [ необходима цитата ]

Клинические признаки

Существование HMWK было выдвинуто в 1975 году, когда было описано несколько пациентов с дефицитом класса плазменного белка и удлинением времени кровотечения и АЧТВ. [10] Повышенного риска кровотечения или каких-либо других симптомов не наблюдается, поэтому дефицит является признаком, а не заболеванием.

Ссылки

  1. ^ Wuepper KD, Miller DR, Lacombe MJ (декабрь 1975 г.). «Flaujeac character. Deficiency of human plasma kininogen». The Journal of Clinical Investigation . 56 (6): 1663–72. doi :10.1172/JCI108248. PMC  333145. PMID  127805 .
  2. ^ Вальдманн Р., Абрахам Дж. П., Ребак Дж. В., Колдуэлл Дж., Сайто Х., Ратнофф О. Д. (апрель 1975 г.). «Фактор Фицджеральда: до сих пор непризнанный фактор свертывания крови». Ланцет . 1 (7913): 949–51. дои : 10.1016/s0140-6736(75)92008-5. PMID  48123. S2CID  24923458.
  3. ^ abcde Weisel JW, Nagaswami C, Woodhead JL, DeLa Cadena RA, Page JD, Colman RW (1994). «Форма высокомолекулярного кининогена. Организация в структурные домены, изменения при активации и взаимодействия с прекалликреином, определенные с помощью электронной микроскопии». Журнал биологической химии . 269 (13): 10100–10106. doi : 10.1016/S0021-9258(17)36995-8 . PMID  8144509.
  4. ^ Стефан Офферманс, Вальтер Розенталь (2008). Энциклопедия молекулярной фармакологии. Springer. стр. 673–. ISBN 978-3-540-38916-3. Получено 11 декабря 2010 г.
  5. ^ Хигасияма С., Окубо И., Ишигуро Х., Кунимацу М., Саваки К., Сасаки М. (апрель 1986 г.). «Человеческий высокомолекулярный кининоген как ингибитор тиоловой протеиназы: наличие полной ингибирующей способности в нативной форме тяжелой цепи». Биохимия . 25 (7): 1669–75. doi :10.1021/bi00355a034. PMID  3635411.
  6. ^ Scott CF, Silver LD, Purdon AD, Colman RW (1985). «Расщепление человеческого высокомолекулярного кининогена фактором XIa in vitro: влияние на структуру и функцию». Журнал биологической химии . 260 (19): 10856–10863. doi : 10.1016/S0021-9258(19)85161-X . PMID  3875612.
  7. ^ Фонг Д., Смит ДИ., Хсиэ В.Т. (июнь 1991 г.). «Ген человеческого кининогена (KNG) картирован на хромосоме 3q26-qter с помощью анализа гибридов соматических клеток с использованием полимеразной цепной реакции». Генетика человека . 87 (2): 189–92. doi :10.1007/BF00204179. PMID  2066106. S2CID  30895313.
  8. ^ Китамура Н., Китагава Х., Фукусима Д., Такагаки И., Мията Т., Наканиши С. (1985). «Структурная организация гена кининогена человека и модель его эволюции». Журнал биологической химии . 260 (15): 8610–8617. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39516-9 . PMID  2989294.
  9. ^ ab Kniffin CL, Gross MB (3 июня 2021 г.) [Первоначально опубликовано 23 октября 2008 г.]. "KININOGEN 1; KNG1". Онлайн Менделевское наследование у человека . *612358 . Получено 31 января 2024 г.
  10. ^ Colman RW, Bagdasarian A, Talamo RC, Scott CF, Seavey M, Guimaraes JA, Pierce JV, Kaplan AP (декабрь 1975 г.). «Признак Уильямса. Дефицит человеческого кининогена с пониженными уровнями проактиватора плазминогена и прекалликреина, связанный с аномалиями путей, зависящих от фактора Хагемана». The Journal of Clinical Investigation . 56 (6): 1650–62. doi :10.1172/JCI108247. PMC 333144 . PMID  1202089.