Высокоэндотелиальные венулы ( HEV ) — это специализированные посткапиллярные венулы , характеризующиеся пухлыми эндотелиальными клетками в отличие от обычных более плоских эндотелиальных клеток, обнаруженных в обычных венулах. [1] HEV позволяют лимфоцитам , циркулирующим в крови, напрямую попадать в лимфатический узел (путем пересечения через HEV). [2] [3]
У людей HEV обнаруживаются во всех вторичных лимфоидных органах (за исключением селезенки , где кровь выходит через открытые артериолы и попадает в красную пульпу ), включая сотни лимфатических узлов, разбросанных по телу, миндалики и аденоиды в глотке, пейеровы бляшки (ПИ) в тонком кишечнике, аппендикс и небольшие скопления лимфоидной ткани в желудке и толстом кишечнике. [4] В отличие от эндотелиальных клеток из других сосудов, высокоэндотелиальные клетки HEV имеют характерный внешний вид, состоящий из кубовидной морфологии и с различными рецепторами для взаимодействия с лейкоцитами (экспрессируют специализированные лиганды для лимфоцитов и способны поддерживать высокие уровни экстравазации лимфоцитов ). [4] HEV позволяют наивным лимфоцитам перемещаться в лимфатические узлы и из них из кровеносной системы. Клетки HEV экспрессируют адрессины — специфические молекулы адгезии, которые прикрепляются к L-селектинам на лимфоцитах и закрепляют их на стенке HEV, готовясь к пересечению эндотелия.
Эндотелиальные клетки HEV имеют «пухлый» вид, отличающийся от плоской морфологии эндотелиальных клеток, выстилающих другие сосуды, и поэтому называются высокими эндотелиальными клетками из-за их толщины. [4] Еще одной характеристикой HEV, выявленной при исследовании под световым микроскопом, является наличие большого количества лимфоцитов в их стенках. Это иллюстрирует функцию HEV в привлечении лимфоцитов и объясняет, почему эти сосуды были вовлечены в движение лимфоцитов с момента их первоначального описания.
Для того чтобы произошел адаптивный иммунный ответ , Т-клетки должны быть активированы. Т-клетки активируются, распознавая чужеродные антигены, связанные с антигенпрезентирующими клетками (АПК), в частности, дендритными клетками . [5] Для того чтобы наивные Т-клетки связались со своим специфическим антигеном, им необходимо испытать физический контакт с этими клетками. Поскольку уровни антигена обычно низкие, контакт в кровообращении маловероятен. Поэтому Т-клеткам нужна область, куда они могут пойти, чтобы взять образец чужеродных антигенов, попавших в организм. Когда АПК, такая как дендритная клетка, связывает чужеродный антиген, она активируется и перемещается в лимфатические узлы (места для отбора антигена Т-клетками) через афферентные лимфатические сосуды. Наивные Т-клетки в кровообращении регулярно перемещаются через лимфатические узлы через HEV, чтобы сканировать АПК на наличие чужеродных антигенов. Когда они сталкиваются с таким антигеном, клетка активируется, в результате чего иммунная система вырабатывает ответ против возбудителя инфекции.
Истощение дендритных клеток CD11c + у мышей значительно изменило фенотип HEV. Нормальный фенотип HEV, возможно, поддерживается лимфотоксином, секретируемым DC (TNF-бета). [6]
Кубовидные эндотелиальные клетки HEV экспрессируют молекулы адгезии GlyCAM-1 (в слизистом HEV это MAdCAM-1 ), ICAM-1 и CD34 . Они также секретируют хемокин CCL21 . Наивные Т-клетки экспрессируют рецептор CCR7 и молекулы адгезии L-селектин и LFA-1. [5] Когда наивные Т-клетки перемещаются по кровотоку, они «перекатываются» по эндотелиальным клеткам в стенках сосудов. Механизм перекатывания помогает молекулам L-селектина на поверхности наивных Т-клеток слабо взаимодействовать с молекулами GlyCAM-1 и CD34 на клетках HEV. Затем хемокин CCL21 связывается со своим рецептором CCR7, экспрессируемым на Т-клетке. Это связывание вызывает конформационное изменение в молекуле LFA-1, заставляя ее прочно связываться с ICAM-1. [7] Это прочное связывание останавливает дальнейшее перемещение Т-клеток, которые затем могут перемещаться между клетками HEV в лимфатический узел посредством процесса, называемого «диапедез» (или экстравазация).
Несмотря на интенсивные усилия, было описано немного маркеров, специфичных для HEV. Лучшим маркером HEV, доступным в настоящее время, является углеводный эпитоп, распознаваемый моноклональным антителом (mAb) MECA-79, которое окрашивает все HEV в лимфоидных тканях и не реагирует с посткапиллярными венулами или крупными сосудами в селезенке, тимусе или нелимфоидных тканях. MECA-79 mAb ингибирует эмиграцию лимфоцитов через HEV в лимфатические узлы in vivo и адгезию лимфоцитов к HEV лимфатических узлов и миндалин in vitro . Хотя изначально mAb производилось против мышиных HEV, они демонстрируют широкую перекрестную реактивность между видами. Углеводный эпитоп MECA-79 украшает семейство контррецепторов HEV для L-селектина как у мышей, так и у человека16. Было описано еще одно mAb, HECA-452, распознающее углеводный эпитоп, экспрессируемый на человеческих HEV, но не на других сосудах. Тем не менее, в отличие от MECA-79, это моноклональное антитело не является специфическим для вируса гепатита Е: HECA-452 распознает углеводный эпитоп, связанный с олигосахаридом сиалил-Льюис x и сиалил-Льюис a , и, помимо реакции с высоким эндотелием, перекрестно реагирует с моноцитарными клетками, дендритными клетками и подгруппой лимфоцитов памяти, направляющихся в кожу. [4]
Кроме того, у мышей были описаны два других маркера HEV:
Сосуды с характеристиками HEV появляются в тканях человека в связи с длительным хроническим воспалением. [4] При ревматоидном артрите было замечено, что уровень включения сульфата, а также «пухлость» (или «высокость») эндотелия в областях лимфоцитарной инфильтрации в синовиальной оболочке тесно связаны с концентрацией лимфоцитов в периваскулярных инфильтратах. [4] Аналогичным образом, экспрессия MECA-79 и HECA-452 на этих сосудах наиболее выражена в связи с обширными лимфоидными инфильтратами. Следовательно, развитие настоящих HEV в синовиальной оболочке пациентов с ревматоидным артритом, вероятно, способствует крупномасштабному притоку лимфоцитов, что приводит к усилению и поддержанию хронического воспаления. Развитие HEV после длительного воспалительного стимула не ограничивается пораженной синовиальной оболочкой, но может также происходить в других тканях, в частности в кишечнике и щитовидной железе. Во время хронического воспаления кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника ( болезнь Крона и язвенный колит ) или щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите ( болезнь Грейвса и тиреоидит Хашимото ) области плотной лимфоцитарной инфильтрации содержат сосуды с пухлым эндотелием, экспрессирующими MECA-79 и HECA-452. Эти наблюдения предполагают, что HEV могут играть важную роль в патогенезе этих заболеваний, опосредуя аномальное привлечение лимфоцитов в кишечник или щитовидную железу. MECA-79+ венулы с пухлым эндотелием также были обнаружены в других местах хронического воспаления, включая многие кожные воспалительные поражения. Наличие MECA-79+ HEV-подобных сосудов во многих различных хронических воспалительных заболеваниях человека указывает на то, что L-селектин, вероятно, играет важную роль в эмиграции лимфоцитов в местах хронического воспаления. [4]