stringtranslate.com

Гамма-глутамилтрансфераза

Гамма-глутамилтрансфераза (также γ-глутамилтрансфераза , ГГТ , гамма-ГТ , гамма-глутамилтранспептидаза ; [1] EC 2.3.2.2) представляет собой трансферазу (тип фермента ), которая катализирует перенос гамма -глутамиловых функциональных групп из молекул, таких как глутатион, к акцептору, которым может быть аминокислота , пептид или вода (с образованием глутамата ). [1] [2] : 268  ГГТ играет ключевую роль в гамма-глутамиловом цикле, пути синтеза и деградации глутатиона, а также детоксикации лекарств и ксенобиотиков . [3] Другие линии доказательств указывают на то, что ГГТ также может играть прооксидантную роль, оказывая регуляторные эффекты на различных уровнях в клеточной сигнальной трансдукции и клеточной патофизиологии. [4] Эта трансфераза обнаружена во многих тканях, наиболее заметной из которых является печень , и имеет значение в медицине как диагностический маркер.

Номенклатура

Название γ-глутамилтрансфераза предпочтительнее для Номенклатурного комитета Международного союза биохимии и молекулярной биологии . [5] [2] Экспертная группа по ферментам Международной федерации клинической химии также использовала это название. [6] [2] Более старое название — гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП). [2]

Функция

ГГТ присутствует в клеточных мембранах многих тканей, включая почки , желчные протоки , поджелудочную железу , желчный пузырь , селезенку , сердце , мозг и семенные пузырьки . [7] Он участвует в переносе аминокислот через клеточную мембрану [8] и метаболизме лейкотриенов . [9] Он также участвует в метаболизме глутатиона , перенося глутаминовую часть на различные акцепторные молекулы, включая воду, некоторые L -аминокислоты и пептиды, оставляя продукт цистеина для сохранения внутриклеточного гомеостаза окислительного стресса . [10] [11] Эта общая реакция выглядит следующим образом:

(5-L-глутамил)-пептид + аминокислота ⇌ пептид + 5-L-глутамиламинокислота

Биохимия

У прокариот и эукариот ГГТ состоит из двух полипептидных цепей, тяжелой и легкой субъединицы, которые образуются из одной цепи-предшественника путем автокаталитического расщепления. [12] Известно, что активный центр ГГТ находится в легкой субъединице. [ необходима цитата ]

Ко-трансляционное N- гликозилирование играет важную роль в правильном автокаталитическом расщеплении и правильном сворачивании ГГТ. Было показано, что мутации одного сайта в остатках аспарагина приводят к функционально активной, но немного менее термически стабильной версии фермента in vitro, в то время как нокаут всех остатков аспарагина приводит к накоплению нерасщепленной, пропептидной формы фермента. [12]

Клиническое значение

ГГТ в основном используется в качестве диагностического маркера заболеваний печени . [ требуется ссылка ] Повышенная активность ГГТ в сыворотке может быть обнаружена при заболеваниях печени, желчевыводящей системы, поджелудочной железы и почек. [13] [14] Скрытое повышение уровня ГГТ обычно наблюдается у пациентов с хроническими вирусными гепатитами , которые часто проявляются через 12 месяцев или более. [ требуется ссылка ]

Результаты индивидуальных тестов всегда следует интерпретировать с использованием референтного диапазона из лаборатории, которая проводила тест, хотя примерные референтные диапазоны составляют 15–85 МЕ/л для мужчин и 5–55 МЕ/л для женщин. [15] ГГТ похож на щелочную фосфатазу (ЩФ) при выявлении заболеваний желчевыводящих путей . Действительно, эти два маркера хорошо коррелируют, хотя существуют противоречивые данные о том, имеет ли ГГТ лучшую чувствительность . [16] [17] В целом, ЩФ по-прежнему является первым тестом на заболевания желчевыводящих путей . Основная ценность ГГТ заключается в проверке того, что повышение ЩФ на самом деле вызвано заболеванием желчевыводящих путей; ЩФ также может быть повышена при определенных заболеваниях костей, но ГГТ — нет. [17]

Употребление алкоголя

ГГТ повышается при употреблении большого количества алкоголя (нужна ссылка) Однако определение высоких уровней общей активности ГГТ в сыворотке не является специфическим для алкогольной интоксикации, [18] и измерение выбранных сывороточных форм фермента дает более конкретную информацию. [19] Изолированное повышение или непропорциональное повышение по сравнению с другими ферментами печени (такими как АЛТ или аланинаминотрансфераза ) может указывать на вредное употребление алкоголя или алкогольную болезнь печени , [20] и может указывать на избыточное употребление алкоголя в течение 3 или 4 недель до теста. [ необходима цитата ] Механизм этого повышения неясен. Алкоголь может увеличивать выработку ГГТ, вызывая выработку микросом печени, или он может вызывать утечку ГГТ из гепатоцитов . [21]

Ксенобиотики

Многочисленные препараты могут повышать уровень ГГТ, включая фенобарбитал и фенитоин . [22] Повышение уровня ГГТ также иногда отмечалось после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (включая аспирин ), зверобоя и кавы . [23]

Сердечно-сосудистые заболевания

Совсем недавно было обнаружено, что слегка повышенный уровень ГГТ в сыворотке также коррелирует с сердечно-сосудистыми заболеваниями и активно изучается как маркер сердечно-сосудистого риска. ГГТ фактически накапливается в атеросклеротических бляшках , [24] что предполагает потенциальную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, [25] и циркулирует в крови в виде отдельных белковых агрегатов, [19] некоторые из которых, по-видимому, связаны с определенными патологиями, такими как метаболический синдром , алкогольная зависимость и хроническое заболевание печени .

Повышенный уровень ГГТ также может быть следствием застойной сердечной недостаточности . [26]

Новообразования

GGT экспрессируется в высоких уровнях во многих различных опухолях. Известно, что он ускоряет рост опухоли и повышает устойчивость к цисплатину в опухолях. [27]

Примеры

К этому семейству принадлежат человеческие белки: GGT1 , GGT2, GGT6 , GGTL3 , GGTL4, GGTLA1 и GGTLA4.

Ссылки

  1. ^ ab Tate SS, Meister A (1985). "[50] γ-Глутамилтранспептидаза из почек". гамма-Глутамилтранспептидаза из почек . Методы в энзимологии. Т. 113. С. 400–19. doi :10.1016/S0076-6879(85)13053-3. ISBN 978-0-12-182013-8. PMID  2868390.
  2. ^ abcd Whitfield JB (август 2001 г.). «Гамма-глутамилтрансфераза». Критические обзоры в клинических лабораторных науках . 38 (4): 263–355. doi :10.1080/20014091084227. PMID  11563810. S2CID  1070555.
  3. ^ Courtay C, Oster T, Michelet F, Visvikis A, Diederich M, Wellman M, Siest G (июнь 1992 г.). «Гамма-глутамилтрансфераза: нуклеотидная последовательность ДНК поджелудочной железы человека. Доказательства повсеместного полипептида гамма-глутамилтрансферазы в тканях человека». Биохимическая фармакология . 43 (12): 2527–33. doi :10.1016/0006-2952(92)90140-E. PMID  1378736.
  4. ^ Доминичи С, Паоличчи А, Корти А, Маелларо Э, Помпелла А (2005). "Прооксидантные реакции, стимулируемые растворимой и связанной с клетками активностью гамма-глутамилтрансферазы". Прооксидантные реакции, стимулируемые растворимой и связанной с клетками активностью гамма-глутамилтрансферазы . Методы в энзимологии. Т. 401. С. 484–501. doi :10.1016/S0076-6879(05)01029-3. ISBN 978-0-12-182806-6. PMID  16399404.
  5. ^ "EC 2.3.2.2". Международный союз биохимии и молекулярной биологии. 2011. Получено 9 октября 2016 .
  6. ^ Shaw LM, Strømme JH, London JL, Theodorsen L (декабрь 1983 г.). «Международная федерация клинической химии. Научный комитет, Аналитическая секция. Экспертная группа по ферментам. Методы IFCC для измерения ферментов. Часть 4. Методы IFCC для гамма-глутамилтрансферазы [(гамма-глутамил)-пептид: аминокислота гамма-глутамилтрансфераза, EC 2.3.2.2]. Документ IFCC, этап 2, проект 2, 1983-01 с целью рекомендации IFCC». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 135 (3): 315F–338F. doi :10.1016/0009-8981(83)90291-7. PMID  6141014.
  7. ^ Goldberg DM (1980). «Структурные, функциональные и клинические аспекты гамма-глутамилтрансферазы». CRC Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences . 12 (1): 1–58. doi :10.3109/10408368009108725. PMID  6104563.
  8. ^ Meister A (август 1974). «Гамма-глутамиловый цикл. Заболевания, связанные с дефицитом определенных ферментов». Annals of Internal Medicine . 81 (2): 247–53. doi :10.7326/0003-4819-81-2-247. PMID  4152527.
  9. ^ Raulf M, Stüning M, König W (май 1985). «Метаболизм лейкотриенов L-гамма-глутамилтранспептидазой и дипептидазой из полиморфноядерных гранулоцитов человека». Иммунология . 55 (1): 135–47. PMC 1453575. PMID  2860060 . 
  10. ^ Шульман Дж. Д., Гудман СИ., Мейс Дж. В., Патрик АД., Титце Ф., Батлер Э. Дж. (июль 1975 г.). «Глутатионурия: врожденная ошибка метаболизма из-за тканевого дефицита гамма-глутамилтранспептидазы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 65 (1): 68–74. doi :10.1016/S0006-291X(75)80062-3. PMID  238530.
  11. ^ Yokoyama H (июнь 2007 г.). «[Гамма-глутамилтранспептидаза (гаммаГТФ) в эпоху метаболического синдрома]». Nihon Arukōru Yakubutsu Igakkai Zasshi = Японский журнал исследований алкоголя и наркотической зависимости (на японском языке). 42 (3): 110–24. PMID  17665541.
  12. ^ ab West MB, Wickham S, Quinalty LM, Pavlovicz RE, Li C, Hanigan MH (19 августа 2011 г.). «Автокаталитическое расщепление человеческой гамма-глутамилтранспептидазы сильно зависит от N-гликозилирования по аспарагину 95». Журнал биологической химии . 286 (33): 28876–28888. doi : 10.1074/jbc.M111.248823 . ISSN  1083-351X. PMC 3190695. PMID 21712391  . 
  13. ^ Fine A, McIntosh WB (май 1975). «Повышение уровня сывороточной гамма-глутамилтранспептидазы при терминальной стадии хронической почечной недостаточности». Scottish Medical Journal . 20 (3): 113–115. doi :10.1177/003693307502000309. ISSN  0036-9330. PMID  242073. S2CID  23177210.
  14. ^ Endre ZH, Pickering JW, Walker RJ, Devarajan P, Edelstein CL, Bonventre JV, Frampton CM, Bennett MR, Ma Q, Sabbisetti VS, Vaidya VS, Walcher AM, Shaw GM, Henderson SJ, Nejat M, Schollum JB, George PM (2 мая 2011 г.). «Улучшение показателей мочевых биомаркеров острого повреждения почек у пациентов в критическом состоянии путем стратификации по длительности повреждения и исходной почечной функции». Kidney International . 79 (10): 1119–1130. doi :10.1038/ki.2010.555. ISSN  0085-2538. PMC 3884688 . PMID  21307838. 
  15. ^ Mannion CM (2012). General Laboratory Manual (PDF) . Department of Pathology, Hackensack University Medical Centre. стр. 129. Получено 20 февраля 2014 г.
  16. ^ Betro MG, Oon RC, Edwards JB (ноябрь 1973 г.). «Гамма-глутамилтранспептидаза при заболеваниях печени и костей». American Journal of Clinical Pathology . 60 (5): 672–8. doi :10.1093/ajcp/60.5.672. PMID  4148049.
  17. ^ ab Lum G, Gambino SR (апрель 1972 г.). «Активность сывороточной гамма-глутамилтранспептидазы как индикатор заболевания печени, поджелудочной железы или костей». Клиническая химия . 18 (4): 358–62. doi : 10.1093/clinchem/18.4.358 . PMID  5012259.
  18. ^ Лами Дж., Бэглин MC, Феррант Дж. П., Вейл Дж. (1974). «Определение гамма-глутамилтранспептидазы после этилевых веществ в наборе продуктов». Клин Чим Акта . 56 (2): 169–73. дои : 10.1016/0009-8981(74)90225-3. ПМИД  4154814.
  19. ^ ab Францини М, Браманти Э, Оттавиано В, Гири Э, Скатена Ф, Барсакки Р, Помпелла А, Донато Л, Эмдин М, Паолички А (март 2008 г.). «Метод высокоэффективной гель-фильтрационной хроматографии для анализа фракции гамма-глутамилтрансферазы». Аналитическая биохимия . 374 (1): 1–6. дои : 10.1016/j.ab.2007.10.025. hdl : 11382/3163 . ПМИД  18023410.
  20. ^ Kaplan MM, Matloff DS, Selinger MJ, Quaroni EG (1985). «Биохимическая основа отклонений ферментов сыворотки при алкогольной болезни печени». В Chang NC, Chao HM (ред.). Раннее выявление злоупотребления алкоголем, Труды семинара 31 октября–1 ноября 1983 г. Роквилл, Мэриленд: Национальный институт злоупотребления алкоголем и алкоголизма. стр. 186–198. LCCN  84601128. Исследовательская монография № 17.
  21. ^ Баруки Р., Чоберт М.Н., Финидори Дж., Аггербек М., Налпас Б., Ханун Дж. (1983). «Эффекты этанола на линию клеток гепатомы крыс: индукция гамма-глутамилтрансферазы». Гепатология . 3 (3): 323–9. дои : 10.1002/hep.1840030308 . PMID  6132864. S2CID  84080031.
  22. ^ Rosalki SB, Tarlow D, Rau D (август 1971). «Повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы в плазме у пациентов, получающих препараты, индуцирующие ферменты». Lancet . 2 (7720): 376–7. doi :10.1016/S0140-6736(71)90093-6. PMID  4105075.
  23. ^ "Использование, преимущества и дозировка кавы". База данных трав . Drugs.com.
  24. ^ Эмдин М., Помпелла А., Паоличчи А. (октябрь 2005 г.). «Гамма-глутамилтрансфераза, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания: запуск окислительного стресса в бляшке». Циркуляция . 112 (14): 2078–80. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.571919 . PMID  16203922.
  25. ^ Pompella A, Emdin M, Passino C, Paolicchi A (2004). «Значение сывороточной гамма-глутамилтрансферазы при сердечно-сосудистых заболеваниях». Клиническая химия и лабораторная медицина . 42 (10): 1085–91. doi :10.1515/CCLM.2004.224. PMID  15552264. S2CID  4248204.
  26. ^ Ruttmann E, Brant LJ, Concin H, Diem G, Rapp K, Ulmer H (октябрь 2005 г.). «Гамма-глутамилтрансфераза как фактор риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: эпидемиологическое исследование в когорте из 163 944 взрослых австрийцев». Circulation . 112 (14): 2130–7. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.105.552547. PMID  16186419.
  27. ^ Hanigan MH, Gallagher BC, Townsend DM, Gabarra V (апрель 1999 г.). «Гамма-глутамилтранспептидаза ускоряет рост опухоли и повышает устойчивость опухолей к цисплатину in vivo». Carcinogenesis . 20 (4): 553–559. doi :10.1093/carcin/20.4.553. ISSN  0143-3334. PMC 6522259 . PMID  10223181. 

Внешние ссылки