stringtranslate.com

Актин, цитоплазматический 2

Актин, цитоплазматический 2 или гамма-актин — это белок , который у людей кодируется геном ACTG1 . [ 5] Гамма-актин широко экспрессируется в клеточных цитоскелетах многих тканей; в клетках взрослых поперечно-полосатых мышц гамма-актин локализуется в Z-дисках и структурах костамеров , которые отвечают за трансдукцию и передачу силы в мышечных клетках. Мутации в ACTG1 были связаны с несиндромной потерей слуха и синдромом Барайтсера-Винтера, а также с восприимчивостью подростков к токсичности винкристина .

Структура

Человеческий гамма-актин имеет молекулярную массу 41,8 кДа и длину 375 аминокислот . [6] Актины — это высококонсервативные белки, которые участвуют в различных типах клеточной подвижности и поддержании цитоскелета. У позвоночных были идентифицированы три основные группы паралогов актина : альфа, бета и гамма. [7]

Альфа-актины находятся в мышечных тканях и являются основным компонентом сократительного аппарата саркомера . Бета- и гамма-актины сосуществуют в большинстве типов клеток как компоненты цитоскелета и как медиаторы внутренней подвижности клеток. Актин, гамма 1, кодируемый этим геном, находится в немышечных клетках в цитоплазме , а в мышечных клетках в костамерных структурах или поперечных точках межклеточного сцепления , которые проходят перпендикулярно длинной оси миоцитов . [8] [9] [10]

Функция

В миоцитах саркомеры прикрепляются к сарколемме через костамеры , которые выравниваются по Z-дискам и М-линиям . [11] Двумя основными цитоскелетными компонентами костамеров являются промежуточные филаменты десмина и микрофиламенты гамма-актина. [12] Было показано, что взаимодействие гамма-актина с другим костамерным белком дистрофином имеет решающее значение для костамеров , образующих механически прочные связи между цитоскелетом и сарколеммальной мембраной. [13] [14] Дополнительные исследования показали, что гамма-актин колокализуется с альфа-актинином и меченым GFP гамма-актином, локализованным на Z-дисках , тогда как GFP -альфа-актин локализуется на заостренных концах тонких филаментов , что указывает на то, что гамма-актин специфически локализуется на Z-дисках в поперечно-полосатых мышечных клетках. [15] [16] [17]

Во время развития миоцитов гамма-актин, как полагают, играет роль в организации и сборке развивающихся саркомеров , что частично подтверждается его ранней колокализацией с альфа-актинином . [18] Гамма-актин в конечном итоге заменяется саркомерными изоформами альфа-актина , [19] [20] [21] при этом низкие уровни гамма-актина сохраняются во взрослых миоцитах , которые ассоциируются с доменами Z-диска и костамера . [15] [22] [23]

Понимание функции гамма-актина в мышцах пришло из исследований, использующих трансгенез. При специфическом для скелетных мышц нокауте гамма-актина у мышей эти животные не показали никаких обнаруживаемых аномалий в развитии; однако, у нокаутированных мышей наблюдалась мышечная слабость и некроз волокон , а также снижение изометрической силы сокращения , нарушение внутрифибриллярных и межфибриллярных связей между миоцитами и миопатия . [24]

Клиническое значение

Аутосомно-доминантная мутация в ACTG1 в локусе DFNA20/26 в 17q25-qter была выявлена ​​у пациентов с потерей слуха. Мутация Thr 278 Ile была выявлена ​​в спирали 9 белка гамма-актина , которая, как предполагается, изменяет структуру белка . Это исследование выявило первую мутацию в гамма-актине, вызывающую заболевание, и лежит в основе важности гамма-актина как структурного элемента волосковых клеток внутреннего уха. [25] С тех пор другие мутации ACTG1 были связаны с несиндромной потерей слуха , включая Met 305 Thr . [26]

Миссенс-мутация в гене ACTG1 в положении Ser 155 Phe также была выявлена ​​у пациентов с синдромом Барайтсера-Винтера, который представляет собой нарушение развития, характеризующееся врожденным птозом , чрезмерно изогнутыми бровями, гипертелоризмом , колобомой глаз , лиссэнцефалией , низким ростом, судорогами и потерей слуха. [27] [28]

Дифференциальная экспрессия мРНК ACTG1 была также выявлена ​​у пациентов со спорадическим боковым амиотрофическим склерозом , разрушительным заболеванием с неизвестной причинной связью, с использованием сложного биоинформатического подхода, использующего методы Affymetrix с длинными олигонуклеотидами BaFL. [29]

Полиморфизмы отдельных нуклеотидов в ACTG1 были связаны с токсичностью винкристина , которая является частью стандартной схемы лечения острого лимфобластного лейкоза у детей . Нейротоксичность чаще наблюдалась у пациентов, которые были носителями мутации ACTG1 Gly 310 Ala , что позволяет предположить, что это может играть роль в результатах лечения винкристином . [30]

Взаимодействия

Было показано, что ACTG1 взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000184009 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000062825 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Энтреза: актин ACTG1, гамма 1".
  6. ^ "Последовательность белка ACTG1 человека (идентификатор Uniprot: P63261)". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) . Архивировано из оригинала 21 июля 2015 г. . Получено 18 июля 2015 г. .
  7. ^ Рубенштейн ПА (июль 1990 г.). «Функциональное значение множественных изоформ актина». BioEssays . 12 (7): 309–15. doi :10.1002/bies.950120702. PMID  2203335. S2CID  2163289.
  8. ^ Craig SW, Pardo JV (1983). «Гамма-актин, спектрин и промежуточные филаментные белки колокализуются с винкулином в костамерах, местах прикрепления миофибрилл к сарколемме». Cell Motility . 3 (5–6): 449–62. doi :10.1002/cm.970030513. PMID  6420066.
  9. ^ Pardo JV, Siliciano JD, Craig SW (февраль 1983 г.). «Кортикальная решетка, содержащая винкулин, в скелетной мышце: поперечные элементы решетки («костамеры») отмечают места прикрепления миофибрилл и сарколеммы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 80 (4): 1008–12. Bibcode : 1983PNAS...80.1008P. doi : 10.1073/pnas.80.4.1008 . PMC 393517. PMID  6405378 . 
  10. ^ Danowski BA, Imanaka-Yoshida K, Sanger JM, Sanger JW (сентябрь 1992 г.). «Костамеры — это места передачи силы субстрату во взрослых кардиомиоцитах крыс». Журнал клеточной биологии . 118 (6): 1411–20. doi :10.1083/jcb.118.6.1411. PMC 2289604. PMID  1522115. 
  11. ^ Clark KA, McElhinny AS, Beckerle MC, Gregorio CC (2002). «Цитоархитектура поперечнополосатых мышц: сложная сеть форм и функций». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 18 : 637–706. doi :10.1146/annurev.cellbio.18.012502.105840. PMID  12142273.
  12. ^ Kee AJ, Gunning PW, Hardeman EC (2009). «Различные роли актинового цитоскелета в поперечно-полосатых мышцах». Journal of Muscle Research and Cell Motility . 30 (5–6): 187–97. doi :10.1007/s10974-009-9193-x. PMID  19997772. S2CID  6632615.
  13. ^ ab Рыбакова ИН, Патель ДЖР, Эрвасти ДЖМ (сентябрь 2000 г.). «Комплекс дистрофина образует механически прочную связь между сарколеммой и костамерным актином». Журнал клеточной биологии . 150 (5): 1209–14. doi :10.1083/jcb.150.5.1209. PMC 2175263. PMID  10974007 . 
  14. ^ Ervasti JM (апрель 2003 г.). «Костамеры: ахиллесова пята геркулесовой мускулатуры». Журнал биологической химии . 278 (16): 13591–4. doi : 10.1074/jbc.R200021200 . PMID  12556452.
  15. ^ ab Nakata T, Nishina Y, Yorifuji H (август 2001 г.). «Цитоплазматический гамма-актин как белок Z-диска». Biochemical and Biophysical Research Communications . 286 (1): 156–63. doi :10.1006/bbrc.2001.5353. PMID  11485322.
  16. ^ Паппонен Х., Кайсто Т., Лейнонен С., Каакинен М., Метсикко К. (январь 2009 г.). «Доказательства наличия гамма-актина как компонента Z-диска в скелетных миофибрах». Экспериментальные исследования клеток . 315 (2): 218–25. doi :10.1016/j.yexcr.2008.10.021. ПМИД  19013151.
  17. ^ Vlahovich N, Kee AJ, Van der Poel C, Kettle E, Hernandez-Deviez D, Lucas C, Lynch GS, Parton RG, Gunning PW, Hardeman EC (январь 2009 г.). «Цитоскелетный тропомиозин Tm5NM1 необходим для нормального сопряжения возбуждения и сокращения в скелетных мышцах». Молекулярная биология клетки . 20 (1): 400–9. doi :10.1091/mbc.E08-06-0616. PMC 2613127. PMID  19005216 . 
  18. ^ Lloyd CM, Berendse M, Lloyd DG, Schevzov G, Grounds MD (июль 2004 г.). «Новая роль немышечного гамма-актина в сборке саркомера скелетных мышц». Experimental Cell Research . 297 (1): 82–96. doi :10.1016/j.yexcr.2004.02.012. PMID  15194427.
  19. ^ Schwartz RJ, Rothblum KN (июль 1981). «Переключение генов в миогенезе: дифференциальная экспрессия мультигенного семейства куриного актина». Биохимия . 20 (14): 4122–9. doi :10.1021/bi00517a027. PMID  7284314.
  20. ^ Shani M, Zevin-Sonkin D, Saxel O, Carmon Y, Katcoff D, Nudel U, Yaffe D (сентябрь 1981 г.). «Корреляция между синтезом актина скелетных мышц, тяжелой цепи миозина и легкой цепи миозина и накоплением соответствующих последовательностей мРНК во время миогенеза». Developmental Biology . 86 (2): 483–92. doi :10.1016/0012-1606(81)90206-2. PMID  7286410.
  21. ^ von Arx P, Bantle S, Soldati T, Perriard JC (декабрь 1995 г.). «Доминантный отрицательный эффект изопротеинов цитоплазматического актина на цитоархитектуру и функцию кардиомиоцитов». Журнал клеточной биологии . 131 (6 Pt 2): 1759–73. doi :10.1083/jcb.131.6.1759. PMC 2120671. PMID  8557743. 
  22. ^ Hanft LM, Bogan DJ, Mayer U, Kaufman SJ, Kornegay JN, Ervasti JM (июль 2007 г.). «Экспрессия цитоплазматического гамма-актина в различных моделях животных с мышечной дистрофией». Neuromuscular Disorders . 17 (7): 569–74. doi :10.1016/j.nmd.2007.03.004. PMC 1993539 . PMID  17475492. 
  23. ^ Kee AJ, Schevzov G, Nair-Shalliker V, Robinson CS, Vrhovski B, Ghoddusi M, Qiu MR, Lin JJ, Weinberger R, Gunning PW, Hardeman EC (август 2004 г.). «Сортировка немышечного тропомиозина в новый цитоскелетный отсек скелетных мышц приводит к мышечной дистрофии». The Journal of Cell Biology . 166 (5): 685–96. doi :10.1083/jcb.200406181. PMC 2172434 . PMID  15337777. 
  24. ^ Sonnemann KJ, Fitzsimons DP, Patel JR, Liu Y, Schneider MF, Moss RL, Ervasti JM (сентябрь 2006 г.). «Цитоплазматический гамма-актин не требуется для развития скелетных мышц, но его отсутствие приводит к прогрессирующей миопатии». Developmental Cell . 11 (3): 387–97. doi : 10.1016/j.devcel.2006.07.001 . PMID  16950128.
  25. ^ ван Вейк Э., Кригер Э., Кемперман М.Х., Де Линхер Э.М., Гюйген П.Л., Кремерс К.В., Кремерс Ф.П., Кремер Х. (декабрь 2003 г.). «Мутация гена гамма-актина 1 (ACTG1) вызывает аутосомно-доминантную потерю слуха (DFNA20/26)». Журнал медицинской генетики . 40 (12): 879–84. дои : 10.1136/jmg.40.12.879. ПМЦ 1735337 . ПМИД  14684684. 
  26. ^ Park G, Gim J, Kim AR, Han KH, Kim HS, Oh SH, Park T, Park WY, Choi BY (18 марта 2013 г.). «Многофазный анализ данных секвенирования всего экзома выявляет новую мутацию ACTG1 в семье с несиндромной потерей слуха». BMC Genomics . 14 : 191. doi : 10.1186/1471-2164-14-191 . PMC 3608096 . PMID  23506231. 
  27. ^ Ривьер Дж.Б., ван Бон Б.В., Хойшен А., Холманских СС, О'Рок Б.Дж., Гилиссен С., Гийсен С., Салливан К.Т., Кристиан С.Л., Абдул-Рахман О.А., Аткин Дж.Ф., Чассаинг Н., Друэн-Гарро В., Фрай А.Е., Фринс Дж.П., Грипп К.В., Кемперс М., Клифстра Т., Манчини Г.М., Новачик М.Дж., ван Равенсваай-Артс К.М., Росчиоли Т., Марбл М., Розенфельд Дж.А., Сиу В.М., де Врис Б.Б., Шендюр Дж., Верлоэс А., Вельтман Дж.А., Бруннер Х.Г., Росс М.Э., Пильц Д.Т., Добинс В.Б. (апрель 2012 г.). «Мутации de novo в генах актина ACTB и ACTG1 вызывают синдром Барайцера-Винтера». Природная генетика . 44 (4): 440–4, С1–2. дои : 10.1038/ng.1091. ПМЦ 3677859 . ПМИД  22366783. 
  28. ^ Di Donato N, Rump A, Koenig R, Der Kaloustian VM, Halal F, Sonntag K, Krause C, Hackmann K, Hahn G, Schrock E, Verloes A (февраль 2014 г.). «Тяжелые формы синдрома Барайтсера-Винтера вызваны мутациями ACTB, а не мутациями ACTG1». European Journal of Human Genetics . 22 (2): 179–83. doi :10.1038/ejhg.2013.130. PMC 3895648 . PMID  23756437. 
  29. ^ Baciu C, Thompson KJ, Mougeot JL, Brooks BR, Weller JW (24 сентября 2012 г.). «Метод LO-BaFL и анализ экспрессии микроматриц ALS». BMC Bioinformatics . 13 : 244. doi : 10.1186/1471-2105-13-244 . PMC 3526454. PMID  23006766 . 
  30. ^ Ceppi F, Langlois-Pelletier C, Gagné V, Rousseau J, Ciolino C, De Lorenzo S, Kevin KM, Cijov D, Sallan SE, Silverman LB, Neuberg D, Kutok JL, Sinnett D, Laverdière C, Krajinovic M (июнь 2014 г.). «Полиморфизмы пути винкристина и ответ на лечение у детей с острым лимфобластным лейкозом детского возраста». Pharmacogenomics . 15 (8): 1105–16. doi :10.2217/pgs.14.68. PMC 4443746 . PMID  25084203. 
  31. ^ Hubberstey A, Yu G, Loewith R, Lakusta C, Young D (июнь 1996 г.). «CAP млекопитающих взаимодействует с CAP, CAP2 и актином». Journal of Cellular Biochemistry . 61 (3): 459–66. doi :10.1002/(SICI)1097-4644(19960601)61:3<459::AID-JCB13>3.0.CO;2-E. PMID  8761950. S2CID  46076387.
  32. ^ Hertzog M, van Heijenoort C, Didry D, Gaudier M, Coutant J, Gigant B, Didelot G, Préat T, Knossow M, Guittet E, Carlier MF (май 2004 г.). «Домен бета-тимозина/WH2; структурная основа переключения с ингибирования на стимулирование сборки актина». Cell . 117 (5): 611–23. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00403-9 . PMID  15163409. S2CID  8628287.
  33. ^ Van Troys M, Dewitte D, Goethals M, Carlier MF, Vandekerckhove J, Ampe C (январь 1996). «Сайт связывания актина тимозина бета 4, отображенный с помощью мутационного анализа». The EMBO Journal . 15 (2): 201–10. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00350.x. PMC 449934. PMID  8617195 . 
  34. ^ Хидзиката Т., Накамура А., Исокава К., Имамура М., Юаса К., Исикава Р., Кохама К., Такеда С., Ёрифудзи Х (июнь 2008 г.). «Плектин 1 связывает промежуточные филаменты с костамерной сарколеммой через бета-синемин, альфа-дистробревин и актин». Журнал клеточной науки . 121 (Часть 12): 2062–74. дои : 10.1242/jcs.021634. PMID  18505798. S2CID  207164281.

Внешние ссылки

Дальнейшее чтение