Ганглиозная клетка сетчатки ( РГК ) — тип нейрона , расположенный вблизи внутренней поверхности ( слой ганглиозных клеток ) сетчатки глаза . Он получает визуальную информацию от фоторецепторов через два промежуточных типа нейронов: биполярные клетки и амакриновые клетки сетчатки . Амакриновые клетки сетчатки, особенно клетки с узким полем зрения, важны для создания функциональных субъединиц в слое ганглиозных клеток и обеспечения возможности наблюдения ганглиозных клеток за маленькой точкой, движущейся на небольшое расстояние. [1] Ганглиозные клетки сетчатки коллективно передают визуальную информацию, формирующую и не формирующую изображение, от сетчатки в форме потенциала действия в несколько областей таламуса , гипоталамуса и среднего мозга или среднего мозга .
Ганглиозные клетки сетчатки значительно различаются по размеру, связям и реакции на зрительную стимуляцию, но все они имеют определяющее свойство — длинный аксон , доходящий до мозга. Эти аксоны образуют зрительный нерв , зрительный перекрест и зрительный тракт .
Небольшой процент ганглиозных клеток сетчатки практически не влияет на зрение, но сами являются светочувствительными; их аксоны образуют ретиногипоталамусный тракт и способствуют циркадным ритмам и зрачковому световому рефлексу , изменению размера зрачка.
В сетчатке человека имеется от 0,7 до 1,5 миллионов ганглиозных клеток сетчатки. [2] При наличии около 4,6 миллионов колбочек и 92 миллионов палочек , или 96,6 миллионов фоторецепторов на сетчатку, [3] в среднем каждая ганглиозная клетка сетчатки получает входные сигналы примерно от 100 палочек и колбочек. Однако эти цифры сильно различаются у разных людей и в зависимости от расположения сетчатки. В ямке (центре сетчатки) одна ганглиозная клетка взаимодействует всего с пятью фоторецепторами. На крайней периферии (крае сетчатки) одна ганглиозная клетка будет получать информацию от многих тысяч фоторецепторов. [ нужна цитата ]
Ганглиозные клетки сетчатки спонтанно вырабатывают потенциалы действия с базовой частотой в состоянии покоя. Возбуждение ганглиозных клеток сетчатки приводит к увеличению частоты возбуждения, тогда как торможение приводит к снижению частоты возбуждения.
Существует большая вариабельность типов ганглиозных клеток у разных видов. У приматов, включая человека, обычно существует три класса RGC:
По проекциям и функциям выделяют как минимум пять основных классов ганглиозных клеток сетчатки:
Ганглиозные клетки сетчатки P-типа проецируются в парвоцеллюлярные слои латерального коленчатого ядра . Эти клетки известны как карликовые ганглиозные клетки сетчатки из-за небольших размеров их дендритных деревьев и тел клеток. Около 80% всех ганглиозных клеток сетчатки представляют собой карликовые клетки парвоцеллюлярного пути . Они получают входные данные от относительно небольшого числа палочек и колбочек. Они имеют низкую скорость проводимости и реагируют на изменения цвета, но слабо реагируют на изменения контраста, если только изменения не значительны. У них есть простые рецептивные поля «центр-окружение », где центр может быть либо включен, либо выключен, а окружение — наоборот.
Ганглиозные клетки сетчатки М-типа проецируются в магноцеллюлярные слои латерального коленчатого ядра. Эти клетки известны как зонтико- ганглиозные клетки сетчатки из-за больших размеров их дендритных деревьев и тел клеток. Около 10% всех ганглиозных клеток сетчатки представляют собой паразольные клетки, и эти клетки являются частью магноцеллюлярного пути. Они получают входные данные от относительно большого количества палочек и колбочек. Они обладают высокой скоростью проводимости и могут реагировать на малоконтрастные стимулы, но не очень чувствительны к изменениям цвета. У них гораздо большие рецептивные поля , которые, тем не менее, также являются центрально-объемными.
Ганглиозные клетки сетчатки BiK-типа проецируются в кониоцеллюлярные слои латерального коленчатого ядра. Ганглиозные клетки сетчатки К-типа были идентифицированы сравнительно недавно. Кониоцеллюлярный означает «клетки размером с пыль»; из-за небольшого размера их было трудно найти. Около 10% всех ганглиозных клеток сетчатки представляют собой бистратифицированные клетки, и эти клетки проходят кониоцеллюлярный путь. Они получают входные данные от промежуточного количества палочек и колбочек. Они могут участвовать в цветовом зрении. У них очень большие рецептивные поля , которые имеют только центры (без окружения) и всегда включены для синего конуса и выключены как для красного, так и для зеленого конуса.
Светочувствительные ганглиозные клетки , включая, помимо прочего, гигантские ганглиозные клетки сетчатки, содержат собственный фотопигмент , меланопсин , который заставляет их непосредственно реагировать на свет даже при отсутствии палочек и колбочек. Они проецируются, среди прочего, на супрахиазматическое ядро (SCN) через ретиногипоталамический тракт для установления и поддержания циркадных ритмов . Другие ганглиозные клетки сетчатки, проецирующиеся на латеральное коленчатое ядро (LGN), включают клетки, образующие связи с ядром Эдингера-Вестфаля (EW) для контроля зрачкового светового рефлекса , и гигантские ганглиозные клетки сетчатки .
Большинство зрелых ганглиозных клеток способны генерировать потенциалы действия с высокой частотой из-за экспрессии в них калиевых каналов Kv3 . [6] [7] [8]
Дегенерация аксонов ганглиозных клеток сетчатки ( зрительного нерва ) является отличительным признаком глаукомы . [9]
Ганглиозные клетки сетчатки (RGC) рождаются между 11-м днем эмбрионального развития и нулевым днем постнатального периода у мышей и между 5-й и 18-й неделями внутриутробного развития человека. [10] [11] [12] У млекопитающих RGC обычно добавляются вначале в дорсальной центральной части зрительного бокала или зачатка глаза. Затем рост RC простирается оттуда вентрально и периферически волнообразно. [13] Этот процесс зависит от множества факторов, начиная от сигнальных факторов, таких как FGF3 и FGF8, и заканчивая надлежащим ингибированием сигнального пути Notch. Самое главное, что домен bHLH (основная спираль-петля-спираль), содержащий транскрипционный фактор Atoh7 и его нижестоящие эффекторы, такие как Brn3b и Isl-1, способствуют выживанию и дифференцировке RGC . [10] «Волна дифференциации», которая управляет развитием RGC в сетчатке, также регулируется, в частности, факторами bHLH Neurog2 и Ascl1 и передачей сигналов FGF/Shh, происходящими с периферии. [10] [13] [14]
Ранние предшественники RGCs обычно расширяют отростки, соединяющиеся с внутренней и внешней пограничными мембранами сетчатки, при этом внешний слой прилегает к пигментному эпителию сетчатки , а внутренний - к будущему стекловидному телу. Сома клеток притягивается к пигментному эпителию, подвергается терминальному клеточному делению и дифференцировке, а затем мигрирует назад к внутренней пограничной мембране в процессе, называемом сомальной транслокацией . Кинетика сомальной транслокации RGC и лежащие в ее основе механизмы лучше всего понятны у рыбок данио . [15] RGC затем расширяет аксон в слое ганглиозных клеток сетчатки, который направляется контактом с ламинином . [16] Ретракция апикального отростка RGC, вероятно, опосредована передачей сигналов Slit-Robo . [10]
RGCs будут расти вдоль глиальных концевых ножек, расположенных на внутренней поверхности (сторона, ближайшая к будущему стекловидному телу). Молекула адгезии нервных клеток (N-CAM) будет опосредовать это прикрепление посредством гомофильных взаимодействий между молекулами одинаковых изоформ (A или B). Передача сигналов через щель также играет роль, предотвращая разрастание RGC в слои за пределами слоя оптоволокна. [17]
Аксоны RGC будут расти и распространяться по направлению к диску зрительного нерва , где они выходят из глаза. После дифференцировки они граничат с тормозной периферической областью и центральной притягивающей областью, что способствует расширению аксона к диску зрительного нерва. CSPG существуют вдоль нейроэпителия сетчатки (поверхность, над которой лежат RGC) в периферическом высоком и центральном низком градиенте. [10] Щель также экспрессируется аналогичным образом и секретируется клетками хрусталика. [17] Молекулы адгезии, такие как N-CAM и L1, будут способствовать центральному росту, а также помогут правильно связать (связать) аксоны RGC вместе. Shh экспрессируется в высоком центральном и низком периферическом градиенте, способствуя расширению центрально выступающих аксонов RGC через Patched-1, основной рецептор для Shh, опосредованной передачи сигналов. [18]
РГК выходят из слоя ганглиозных клеток сетчатки через диск зрительного нерва, который требует поворота на 45°. [10] Это требует сложных взаимодействий с глиальными клетками диска зрительного нерва, которые будут экспрессировать локальные градиенты нетрина-1, морфогена , который будет взаимодействовать с рецептором удаленного при колоректальном раке (DCC) на конусах роста аксона RGC. Этот морфоген первоначально притягивает аксоны RGC, но затем, из-за внутреннего изменения конуса роста RGC, нетрин-1 становится отталкивающим, отталкивая аксон от диска зрительного нерва. [19] Это осуществляется посредством цАМФ-зависимого механизма. Кроме того, также могут быть задействованы CSPG и передача сигналов Eph-ephrin.
RGCs будут расти вдоль концов глиальных клеток зрительного нерва. Эта глия будет секретировать отталкивающий семафорин 5а и Slit по окружности, покрывая зрительный нерв, что гарантирует, что они останутся в зрительном нерве. Vax1, фактор транскрипции, экспрессируется вентральными клетками промежуточного мозга и глиальными клетками в области образования хиазмы, а также может секретироваться для контроля образования хиазмы. [20]
Когда РГК приближаются к перекресту зрительных нервов, точке, в которой встречаются два зрительных нерва, в вентральном промежуточном мозге на 10-11-й день эмбрионального развития у мышей, они должны принять решение перейти в контрлатеральный зрительный тракт или остаться в ипсилатеральном зрительном тракте. тракт. У мышей около 5% RGCs, в основном те, которые происходят из вентрально-височной серповидной (VTc) области сетчатки, остаются ипсилатеральными, тогда как остальные 95% RGCs перекрещиваются. [10] Это во многом контролируется степенью бинокулярного перекрытия между двумя полями зрения обоих глаз. У мышей нет значительного перекрытия, тогда как у людей, у которых оно есть, около 50% RGCs будут перекрестными, а 50% останутся ипсилатеральными.
Как только RGC достигают хиазмы, поддерживающие их глиальные клетки изменят морфологию с внутрипучковой на радиальную. Группа диэнцефальных клеток, которые экспрессируют эмбриональный антиген, специфичный для стадии антигена клеточной поверхности (SSEA)-1, и CD44, образуют перевернутую V-образную форму. [21] Они установят заднюю часть границы зрительного перекреста. Кроме того, здесь важна передача сигналов Slit: протеогликаны гепаринсульфата, белки в ECM, закрепляют морфоген Slit в специфических точках задней границы хиазмы. [22] В этот момент RGC начнут экспрессировать Robo, рецептор Slit, тем самым облегчая отталкивание.
Аксоны RGC, идущие в контралатеральный зрительный тракт, должны пересечься. Shh, экспрессируемый вдоль средней линии в вентральном промежуточном мозге, обеспечивает отталкивающий сигнал, предотвращающий эктопическое пересечение RGCs средней линии. Однако в этом градиенте образуется дыра, что позволяет RGC пересекаться.
Молекулы, опосредующие притяжение, включают NrCAM, который экспрессируется растущими RGC и глией средней линии и действует вместе с Sema6D, опосредованно через рецептор плексина-A1. [10] VEGF-A, высвобождаемый из средней линии, направляет RGC на контралатеральный путь, опосредованный рецептором нейропилина-1 (NRP1). [23] цАМФ, по-видимому, очень важен в регуляции продукции белка NRP1, тем самым регулируя реакцию конусов роста на градиент VEGF-A в хиазме. [24]
Единственным компонентом у мышей, проецирующимся ипсилатерально, являются RGCs из вентрально-височного полулуния сетчатки, и только потому, что они экспрессируют фактор транскрипции Zic2. Zic2 будет способствовать экспрессии рецептора тирозинкиназы EphB1, который посредством прямой передачи сигналов (см. обзор Xu et al. [25] ) будет связываться с лигандом ephrin B2, экспрессируемым глией средней линии, и отталкиваться, чтобы отвернуться от хиазмы. Некоторые VTc RGCs проецируются контралатерально, поскольку они экспрессируют транскрипционный фактор Islet-2, который является негативным регулятором продукции Zic2. [26]
Shh также играет ключевую роль в сохранении ипсилатерализации аксонов RGC. Shh экспрессируется контралатерально выступающими RGC и глиальными клетками средней линии. Boc, или Brother CDO (связанный с CAM/снижаемый онкогенами), корецептор Shh, который влияет на передачу сигналов Shh через Ptch1, [27], по-видимому, опосредует это отталкивание, поскольку оно происходит только на конусах роста, исходящих из ипсилатерально выступающих РГК. [18]
Другие факторы, влияющие на ипсилатеральный рост RGC, включают семейство Teneurin, которое представляет собой белки трансмембранной адгезии, которые используют гомофильные взаимодействия для контроля направления, и Nogo, который экспрессируется срединной радиальной глией. [28] [29] Рецептор Nogo экспрессируется только VTc RGC. [10]
Наконец, другие факторы транскрипции, по-видимому, играют значительную роль в изменениях. Например, Foxg1, также называемый Brain-Factor 1, и Foxd1, также называемый Brain Factor 2, представляют собой факторы транскрипции крылатой спирали, которые экспрессируются в носовых и височных глазных чашках, а глазные пузырьки начинают выпячиваться из нервной трубки. Эти факторы также экспрессируются в вентральном промежуточном мозге, при этом Foxd1 экспрессируется вблизи хиазмы, тогда как Foxg1 экспрессируется более рострально. Они, по-видимому, играют роль в определении ипсилатеральной проекции путем изменения экспрессии продукции рецепторов Zic2 и EphB1. [10] [30]
Выйдя из зрительного перекреста, RGC будут простираться дорсокаудально вдоль вентральной поверхности диэнцефала, образуя зрительный тракт, который направит их к верхнему холмику и латеральному коленчатому ядру у млекопитающих или к покрышке у низших позвоночных. [10] Sema3d, по-видимому, способствует росту, по крайней мере, в проксимальном отделе зрительного тракта, а перестройки цитоскелета на уровне конуса роста кажутся значительными. [31]
У большинства млекопитающих аксоны ганглиозных клеток сетчатки не миелинизированы там, где они проходят через сетчатку. Однако части аксонов, выходящие за пределы сетчатки, миелинизированы. Такая модель миелинизации функционально объясняется относительно высокой непрозрачностью миелина: миелиновые аксоны, проходящие через сетчатку, поглощают часть света до того, как он достигнет слоя фоторецепторов, снижая качество зрения. Существуют заболевания глаз человека, при которых это действительно происходит. У некоторых позвоночных, например у кур, аксоны ганглиозных клеток миелинизированы внутри сетчатки. [32]