Гаплотип ( гаплоидный генотип ) — это группа аллелей в организме , которые наследуются вместе от одного родителя. [1] [2]
Многие организмы содержат генетический материал ( ДНК ), который наследуется от двух родителей. Обычно эти организмы имеют свою ДНК, организованную в два набора попарно подобных хромосом . Потомство получает одну хромосому в каждой паре от каждого родителя. Набор пар хромосом называется диплоидным , а набор только из одной половины каждой пары называется гаплоидным. Гаплоидный генотип (гаплотип) — это генотип, который рассматривает отдельные хромосомы, а не пары хромосом. Это могут быть все хромосомы от одного из родителей или незначительная часть хромосомы, например, последовательность из 9000 пар оснований или небольшой набор аллелей.
Определенные смежные части хромосомы, вероятно, будут унаследованы вместе и не будут разделены хромосомным кроссинговером , явлением, называемым генетическим сцеплением . [3] [4] В результате, идентификация этих статистических ассоциаций и нескольких аллелей определенной последовательности гаплотипа может облегчить идентификацию всех других таких полиморфных участков, которые находятся поблизости на хромосоме ( импутация ). [5] Такая информация имеет решающее значение для исследования генетики распространенных заболеваний ; которые были исследованы у людей в рамках Международного проекта HapMap . [6] [7]
Другие части генома почти всегда гаплоидны и не подвергаются кроссинговеру: например, митохондриальная ДНК человека передается по материнской линии, а Y-хромосома передается по отцовской линии. В этих случаях всю последовательность можно сгруппировать в простое эволюционное дерево, в котором каждая ветвь основана на мутации полиморфизма с уникальным событием (часто, но не всегда, однонуклеотидном полиморфизме (SNP)). Каждая клада под ветвью, содержащая гаплотипы с одним общим предком, называется гаплогруппой . [ 8] [9] [10]
Генотип организма может не определять его гаплотип однозначно. Например, рассмотрим диплоидный организм и два биаллельных локуса (таких как SNP ) на одной хромосоме. Предположим, что первый локус имеет аллели A или T , а второй локус G или C. Тогда оба локуса имеют три возможных генотипа : ( AA , AT и TT ) и ( GG , GC и CC ) соответственно. Для данного индивидуума существует девять возможных конфигураций (гаплотипов) в этих двух локусах (показано в квадрате Паннета ниже). Для индивидуумов, гомозиготных по одному или обоим локусам, гаплотипы однозначны — это означает, что нет никакой дифференциации гаплотипа T1T2 против гаплотипа T2T1; где T1 и T2 помечены, чтобы показать, что они являются одним и тем же локусом, но помечены так, чтобы показать, что неважно, в каком порядке вы их рассматриваете, конечный результат — два локуса T. Для особей, гетерозиготных по обоим локусам, гаметическая фаза неоднозначна — в этих случаях наблюдатель не знает, какой гаплотип имеет особь, например, TA против AT.
Единственный однозначный метод разрешения неоднозначности фазы — секвенирование . Однако можно оценить вероятность конкретного гаплотипа, когда фаза неоднозначна, используя выборку особей.
Учитывая генотипы для ряда индивидуумов, гаплотипы могут быть выведены с помощью методов разрешения гаплотипа или фазирования гаплотипа . Эти методы работают, применяя наблюдение, что определенные гаплотипы распространены в определенных геномных регионах. Поэтому, учитывая набор возможных разрешений гаплотипа, эти методы выбирают те, которые используют меньше различных гаплотипов в целом. Специфика этих методов различается - некоторые основаны на комбинаторных подходах (например, парсимония ), тогда как другие используют функции правдоподобия, основанные на различных моделях и предположениях, таких как принцип Харди-Вайнберга , модель теории коалесценции или идеальная филогения. Затем параметры в этих моделях оцениваются с помощью алгоритмов, таких как алгоритм максимизации ожидания (EM), марковская цепь Монте-Карло (MCMC) или скрытые марковские модели (HMM).
Микрофлюидное гаплотипирование всего генома — это метод физического разделения отдельных хромосом из метафазной клетки с последующим прямым определением гаплотипа для каждого аллеля.
В генетике гаметическая фаза представляет собой исходные аллельные комбинации, которые диплоидная особь наследует от обоих родителей. [11] Следовательно, это особая ассоциация аллелей в разных локусах на одной и той же хромосоме . Гаметическая фаза находится под влиянием генетического сцепления . [12]
В отличие от других хромосом, хромосомы Y обычно не встречаются парами. У каждого мужчины (за исключением тех, у кого синдром XYY ) есть только одна копия этой хромосомы. Это означает, что нет никаких случайных изменений в том, какая копия наследуется, а также (для большей части хромосомы) нет никаких перетасовок между копиями путем рекомбинации ; поэтому, в отличие от аутосомных гаплотипов, фактически нет никакой рандомизации гаплотипа хромосомы Y между поколениями. Мужчина должен в значительной степени разделять ту же хромосому Y, что и его отец, плюс-минус несколько мутаций; таким образом, хромосомы Y имеют тенденцию передаваться в значительной степени нетронутыми от отца к сыну, с небольшим, но накапливающимся числом мутаций, которые могут служить для дифференциации мужских линий. В частности, ДНК Y, представленная в виде пронумерованных результатов генеалогического ДНК-теста Y-ДНК, должна совпадать, за исключением мутаций.
Полиморфизмы уникальных событий (UEP), такие как SNP, представляют гаплогруппы . STR представляют гаплотипы. Результаты, которые составляют полный гаплотип Y-ДНК из теста ДНК хромосомы Y, можно разделить на две части: результаты для UEP, иногда свободно называемые результатами SNP, поскольку большинство UEP представляют собой однонуклеотидные полиморфизмы , и результаты для микросателлитных коротких тандемных повторных последовательностей ( Y-STR ).
Результаты UEP представляют собой наследование событий, которые, как считается, можно предположить, произошли только один раз за всю историю человечества. Их можно использовать для идентификации гаплогруппы Y-ДНК индивидуума , его места в «генеалогическом древе» всего человечества. Различные гаплогруппы Y-ДНК идентифицируют генетические популяции, которые часто отчетливо связаны с определенными географическими регионами; их появление в более поздних популяциях, расположенных в разных регионах, представляет собой миграции десятки тысяч лет назад прямых предков по отцовской линии нынешних индивидуумов.
Генетические результаты также включают гаплотип Y-STR , набор результатов протестированных маркеров Y-STR.
В отличие от UEP, Y-STR мутируют гораздо легче, что позволяет использовать их для различения недавней генеалогии. Но это также означает, что вместо популяции потомков генетического события, имеющих одинаковый результат , гаплотипы Y-STR, скорее всего, разошлись, образовав кластер более или менее схожих результатов. Как правило, этот кластер будет иметь определенный наиболее вероятный центр, модальный гаплотип (предположительно, аналогичный гаплотипу исходного основополагающего события), а также разнообразие гаплотипов — степень, в которой он стал распространенным. Чем дальше в прошлом произошло определяющее событие и чем больше последующий рост популяции произошел рано, тем больше будет разнообразие гаплотипов для определенного числа потомков. Однако, если разнообразие гаплотипов меньше для определенного числа потомков, это может указывать на более недавнего общего предка или недавнее расширение популяции.
Важно отметить, что, в отличие от UEP, два человека с похожим гаплотипом Y-STR не обязательно могут иметь схожее происхождение. События Y-STR не являются уникальными. Вместо этого кластеры результатов гаплотипа Y-STR, унаследованные от разных событий и разных историй, имеют тенденцию перекрываться.
В большинстве случаев с момента определяющих гаплогруппы событий прошло много времени, поэтому обычно кластер результатов гаплотипа Y-STR, связанный с потомками этого события, становится довольно широким. Эти результаты, как правило, значительно перекрывают (столь же широкие) кластеры гаплотипов Y-STR, связанные с другими гаплогруппами. Это делает невозможным для исследователей предсказать с абсолютной уверенностью, на какую гаплогруппу Y-ДНК будет указывать гаплотип Y-STR. Если UEP не тестируются, Y-STR можно использовать только для прогнозирования вероятностей происхождения гаплогруппы, но не определенностей.
Похожий сценарий существует при попытке оценить, указывают ли общие фамилии на общее генетическое происхождение. Кластер схожих гаплотипов Y-STR может указывать на общего общего предка с идентифицируемым модальным гаплотипом, но только если кластер достаточно отличается от того, что могло произойти случайно от разных людей, которые исторически независимо приняли одно и то же имя. Многие имена были заимствованы из общих занятий, например, или были связаны с проживанием в определенных местах. Для установления генетической генеалогии необходимо более обширное типирование гаплотипа. Коммерческие компании по тестированию ДНК теперь предлагают своим клиентам тестирование более многочисленных наборов маркеров для улучшения определения их генетического происхождения. Количество тестируемых наборов маркеров увеличилось с 12 в первые годы до 111 в последнее время.
Установление правдоподобного родства между разными фамилиями, извлеченными из базы данных, значительно сложнее. Исследователь должен установить, что самый близкий член рассматриваемой популяции, выбранный намеренно из популяции по этой причине, вряд ли будет соответствовать случайно. Это больше, чем установление того, что случайно выбранный член популяции вряд ли будет иметь такое близкое совпадение случайно. Из-за сложности установление родства между разными фамилиями, как в таком сценарии, вероятно, будет невозможным, за исключением особых случаев, когда есть конкретная информация, которая резко ограничивает размер популяции рассматриваемых кандидатов.
Разнообразие гаплотипа является мерой уникальности конкретного гаплотипа в данной популяции. Разнообразие гаплотипа (H) вычисляется как: [13]
где — (относительная) частота гаплотипа каждого гаплотипа в выборке, — размер выборки. Разнообразие гаплотипа указано для каждой выборки.
Термин «гаплотип» был впервые введен биологом MHC Руджеро Чеппеллини во время Третьего международного семинара по гистосовместимости для замены термина «феногруппа». [14] [15]
