У человека ген HBB расположен на хромосоме 11 в позиции p15.5.
Субъединица гемоглобина бета ( бета-глобин , β-глобин , гемоглобин бета , гемоглобин бета ) — это белок глобина , кодируемый геном HBB , который вместе с альфа-глобином ( HBA ) составляет наиболее распространенную форму гемоглобина у взрослых людей, гемоглобин А (HbA). [5] Он состоит из 147 аминокислот и имеет молекулярную массу 15 867 Да . Нормальный HbA взрослого человека представляет собой гетеротетрамер, состоящий из двух альфа-цепей и двух бета-цепей.
Белок HBB вырабатывается геном HBB , который расположен в мультигенном локусе β-глобинового локуса на хромосоме 11 , а именно на коротком плече 15.4. Экспрессия бета-глобина и соседних глобинов в β-глобиновом локусе контролируется областью контроля одного локуса (LCR), наиболее важным регуляторным элементом в локусе, расположенном выше генов глобина. [9] Нормальный аллельный вариант имеет длину 1600 пар оснований (пн) и содержит три экзона . Порядок генов в кластере бета-глобина следующий: 5' - эпсилон - гамма-G - гамма-A - дельта - бета - 3'. [5]
Взаимодействия
HBB взаимодействует с гемоглобином альфа 1 (HBA1) с образованием гемоглобина А, основного гемоглобина у взрослых людей. [10] [11] Взаимодействие двоякое. Во-первых, один HBB и один HBA1 объединяются нековалентно, образуя димер. Во-вторых, два димера объединяются, образуя четырехцепочечный тетрамер, и он становится функциональным гемоглобином. [12]
Сопутствующие генетические нарушения
Бета-талассемия
Бета-талассемия — это наследственная генетическая мутация в одном (малая бета-талассемия) или обоих (большая бета-талассемия) аллелях бета-глобина на хромосоме 11. Мутантные аллели подразделяются на две группы: β0, при которых не производится функциональный β-глобин, и β+, при которых производится небольшое количество нормального белка β-глобина. Малая бета-талассемия возникает, когда человек наследует один нормальный аллель бета и один аномальный аллель бета (либо β0, либо β+). Малая бета-талассемия приводит к легкой микроцитарной анемии, которая часто протекает бессимптомно или может вызывать усталость и/или бледность кожи. Большая бета-талассемия возникает, когда человек наследует два аномальных аллеля. Это могут быть либо два аллеля β+, либо два аллеля β0, либо по одному из каждого. Большая бета-талассемия — это тяжелое заболевание. Тяжелая анемия наблюдается с 6-месячного возраста. Без лечения смерть часто наступает до 12 лет. [13] Большую бета-талассемию можно лечить пожизненными переливаниями крови или пересадкой костного мозга . [14] [15]
Согласно недавнему исследованию, мутация остановки усиления Gln40stop в гене HBB является распространенной причиной аутосомно-рецессивной бета-талассемии у жителей Сардинии (почти исключительно в Сардинии). Носители этой мутации демонстрируют повышенное количество эритроцитов в крови. Любопытно, что эта же мутация также была связана со снижением уровня ЛПНП в сыворотке у носителей, поэтому авторы предполагают, что это связано с необходимостью холестерина для регенерации клеточных мембран. [16]
Серповидно-клеточная анемия
Было обнаружено более тысячи естественных вариантов HBB . Наиболее распространенным является HbS, который вызывает серповидноклеточную анемию . HbS образуется в результате точечной мутации в HBB, при которой кодон GAG заменяется на GTG. Это приводит к замене гидрофильной аминокислоты глутаминовой кислоты на гидрофобную аминокислоту валин в седьмой позиции (β6Glu→Val). Эта замена создает гидрофобное пятно на внешней стороне белка, которое прилипает к гидрофобной области бета-цепи соседней молекулы гемоглобина. Это дополнительно вызывает слипание молекул HbS в жесткие волокна, вызывая «серповидность» всех эритроцитов в гомозиготном ( HbS/HbS ) состоянии. [17] Гомозиготный аллель стал одним из самых смертоносных генетических факторов, [18] тогда как люди, гетерозиготные по мутантному аллелю ( HbS/HbA ), устойчивы к малярии и испытывают минимальные проявления анемии. [19]
Гемоглобин С
Серповидноклеточная анемия тесно связана с другим мутантным гемоглобином, называемым гемоглобином C (HbC), поскольку они могут наследоваться вместе. [20] Мутация HbC находится в том же положении в HbS, но глутаминовая кислота заменена лизином (β6Glu→Lys). Мутация особенно распространена в популяциях Западной Африки. HbC обеспечивает почти полную защиту от Plasmodium falciparum у гомозиготных (CC) особей и промежуточную защиту у гетерозиготных (AC) особей. [21] Это указывает на то, что HbC оказывает более сильное влияние, чем HbS, и, как прогнозируется, заменит HbS в регионах, эндемичных по малярии. [22]
Гемоглобин Е
Другая точечная мутация в HBB, в которой глутаминовая кислота заменяется лизином в позиции 26 (β26Glu→Lys), приводит к образованию гемоглобина E (HbE). [23] HbE имеет очень нестабильную α- и β-глобиновую ассоциацию. Несмотря на то, что сам нестабильный белок имеет мягкий эффект, наследуемый с признаками HbS и талассемии, он превращается в опасную для жизни форму β-талассемии. Мутация имеет относительно недавнее происхождение, что позволяет предположить, что она возникла в результате селективного давления против тяжелой тропической малярии, поскольку гетерозиготный аллель предотвращает развитие малярии. [24]
Эволюция человека
Малярия, вызванная Plasmodium falciparum, является основным селективным фактором в эволюции человека . [7] [25] Она в разной степени повлияла на мутации в HBB , что привело к существованию многочисленных вариантов HBB. Некоторые из этих мутаций не являются напрямую летальными, а вместо этого обеспечивают устойчивость к малярии, особенно в Африке, где малярия является эпидемией. [26] Люди африканского происхождения эволюционировали с более высокими показателями мутантного HBB, поскольку гетерозиготные особи имеют деформированные эритроциты, которые предотвращают атаки малярийных паразитов. Таким образом, мутанты HBB являются источниками положительного отбора в этих регионах и важны для их долгосрочного выживания. [6] [27] Такие маркеры отбора важны для отслеживания человеческого происхождения и диверсификации из Африки . [28]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000244734 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000073940 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ab "Ген Энтреза: гемоглобин HBB, бета".
^ ab Sabeti PC (2008). "Естественный отбор: раскрытие механизмов эволюционной адаптации к инфекционным заболеваниям". Nature Education . 1 (1): 13.
^ ab Kwiatkowski DP (2005). «Как малярия повлияла на геном человека и чему генетика человека может научить нас о малярии». Американский журнал генетики человека . 77 (2): 171–192. doi :10.1086/432519. PMC 1224522. PMID 16001361 .
^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID 31819097.
^ Levings PP, Bungert J (2002). "Область контроля локуса бета-глобина человека". Eur. J. Biochem . 269 (6): 1589–99. doi : 10.1046/j.1432-1327.2002.02797.x . PMID 11895428.
^ Стельцль Ю, Ворм Ю, Лаловски М, Хениг С, Брембек Ф.Х., Гёлер Х, Стродике М, Ценкнер М, Шенхерр А, Кеппен С, Тимм Дж, Минцлафф С, Абрахам С, Бок Н, Китцманн С, Гёдде А, Токсёз Э., Дроге А., Кробич С., Корн Б., Бирчмайер В., Лерах Х., Ванкер Э.Э. (2005). «Сеть белок-белкового взаимодействия человека: ресурс для аннотирования протеома». Клетка . 122 (6): 957–968. дои : 10.1016/j.cell.2005.08.029. hdl : 11858/00-001M-0000-0010-8592-0 . PMID 16169070. S2CID 8235923.
^ Shaanan B (1983). «Структура человеческого оксигемоглобина при разрешении 2,1 А». J. Mol. Biol . 171 (1). АНГЛИЯ: 31–59. doi :10.1016/S0022-2836(83)80313-1. ISSN 0022-2836. PMID 6644819.
^ "Синтез гемоглобина". harvard.edu . Гарвардский университет. 2002 . Получено 18 ноября 2014 .
^ H. Franklin Bunn, Vijay G. Sankaran (2017). "8". Патология заболеваний крови . стр. 927–933.
^ Muncie HL, Campbell J (2009). «Альфа и бета-талассемия». American Family Physician . 80 (4): 339–44. PMID 19678601.
^ "Бета-талассемия". Genetics Home Reference . Национальная медицинская библиотека США. 11 ноября 2014 г. Получено 18 ноября 2014 г.
^ Sidore, C., et al. (2015). «Секвенирование генома проливает свет на генетическую архитектуру Сардинии и расширяет ассоциативный анализ для маркеров воспаления липидов и крови». Nature Genetics . 47 (11): 1272–1281. doi :10.1038/ng.3368. PMC 4627508 . PMID 26366554.
^ Thom CS, Dickson CF, Gell DA, Weiss MJ (2013). «Варианты гемоглобина: биохимические свойства и клинические корреляты». Cold Spring Harb Perspect Med . 3 (3): a011858. doi :10.1101/cshperspect.a011858. PMC 3579210. PMID 23388674 .
^ Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, Abraham J, Adair T, Aggarwal R, Ahn SY, Alvarado M, Anderson HR, Anderson LM, Andrews KG, Atkinson C, Baddour LM, Barker-Collo S, Bartels DH, Bell ML, Benjamin EJ, Bennett D, Bhalla K, Bikbov B, Bin Abdulhak A, Birbeck G, Blyth F, Bolliger I, Boufous S, Bucello C, Burch M, Burney P, Carapetis J, Chen H, Chou D, Chugh SS, Coffeng LE, Colan SD, Colquhoun S, Colson KE, Condon J, Connor MD, Cooper LT, Corriere M, Cortinovis M, de Vaccaro KC, Couser W, Cowie BC, Крики М.Х., Кросс М., Дабхадкар К.С., Даходвала Н., Де Лео Д., Дегенхардт Л., Делосантос А., Дененберг Дж., Де Жарле Д.С., Дхармаратне С.Д., Дорси Э.Р., Дрисколл Т., Дубер Х., Эбель Б., Эрвин П.Дж., Эспиндола П., Эззати М., Фейгин В., Флаксман А.Д., Форузанфар М.Х., Фаукс Ф.Г., Франклин Р., Сен М, Фриман МК, Габриэль С.Э., Гакиду Э, Гаспари Ф, Гиллум РФ, Гонсалес-Медина Д, Халаса Ю.А., Харинг Д., Харрисон Дж.Э., Хавмеллер Р., Хэй Р.Дж., Хоэн Б., Хотез П.Дж., Хой Д., Якобсен К.Х., Джеймс С.Л., Джасрасария Р., Джаяраман С., Джонс Н., Картикеян Г., Кассебаум Н., Керен А., Ху JP, Knowlton LM, Kobusingye O, Koranteng A, Krishnamurthi R, Lipnick M, Lipshultz SE, Ohno SL, Mabweijano J, MacIntyre MF, Mallinger L, March L, Marks GB, Marks R, Matsumori A, Matzopoulos R, Mayosi BM, McAnulty JH, McDermott MM, McGrath J, Mensah GA, Merriman TR, Michaud C, Miller M, Miller TR, Mock C, Mocumbi AO, Mokdad AA, Moran A, Mulholland K, Nair MN, Naldi L, Narayan KM, Nasseri K, Norman P, O'Donnell M, Omer SB, Ortblad K, Osborne R, Ozgediz D, Pahari B, Pandian JD, Rivero AP, Padilla RP, Perez-Ruiz F, Perico Н, Филлипс Д., Пирс К., Поуп К.А., Поррини Э., Пурмалек Ф., Раджу М., Ранганатан Д., Рем Дж.Т., Рейн Д.Б., Ремуцци Г., Ривара Ф.П., Робертс Т., Де Леон Ф.Р., Розенфельд Л.С., Раштон Л., Сакко Р.Л., Саломон Дж.А., Сэмпсон У., Санман Е., Швебель Д.С., Сеги-Гомес М., Шепард Д.С., Ingh D, Синглтон Дж, Слива К, Смит Э, Стир А, Тейлор Дж.А., Томас Б, Тлейджех И.М., Таубин Дж.А., Труелсен Т, Ундуррага Э.А., Венкетасубраманиан Н., Виджаякумар Л., Вос Т., Вагнер Г.Р., Ван М., Ван В., Уотт К., Вейнсток М.А., Вайнтрауб Р., Уилкинсон Дж.Д., Вульф А.Д., Вульф С., Йе П.Х., P, Zabetian A, Zheng ZJ, Lopez AD, Murray CJ, AlMazroa MA, Memish ZA (2012). «Глобальная и региональная смертность от 235 причин смерти для 20 возрастных групп в 1990 и 2010 годах: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2010 года». Lancet . 380 (9859): 2095–128. doi :10.1016/S0140-6736(12)61728-0. hdl : 10536/DRO/DU:30050819 . PMC 10790329 . PMID 23245604. S2CID 1541253.
^ Луццатто Л (2012). «Серповидноклеточная анемия и малярия». Mediterr J Hematol Infect Dis . 4 (1): e2012065. doi :10.4084/MJHID.2012.065. PMC 3499995. PMID 23170194 .
^ Piel FB, Howes RE, Patil AP, Nyangiri OA, Gething PW, Bhatt S, Williams TN, Weatherall DJ, Hay SI (2013). «Распределение гемоглобина C и его распространенность у новорожденных в Африке». Scientific Reports . 3 (1671): 1671. Bibcode :2013NatSR...3E1671P. doi :10.1038/srep01671. PMC 3628164 . PMID 23591685.
^ Модиано Д., Луони Дж., Сирима Б.С., Симпоре Дж., Верра Ф., Конате А., Растрелли Е., Оливьери А., Калиссано С., Паганотти Г.М., Д'Урбано Л., Сану I, Савадого А., Модиано Г., Колуцци М. (2001) . «Гемоглобин C защищает от клинической малярии Plasmodium falciparum». Природа . 414 (6861): 305–308. Бибкод : 2001Natur.414..305M. дои : 10.1038/35104556. PMID 11713529. S2CID 4360808.
^ Verra F, Bancone G, Avellino P, Blot I, Simporé J, Modiano D (2007). «Гемоглобин C и S в естественном отборе против малярии Plasmodium falciparum: изобилие или единый общий адаптивный механизм?». Parassitologia . 49 (4): 209–13. PMID 18689228.
^ Оливери НФ, Пакбаз З, Вичинский Э (2011). «Hb E/бета-талассемия: распространенное и клинически разнообразное расстройство». Индийский журнал медицинских исследований . 134 (4): 522–531. PMC 3237252. PMID 22089616 .
^ Chotivanich K, Udomsangpetch R, Pattanapanyasat K, Chierakul W, Simpson J, Looareesuwan S, White N (2002). «Гемоглобин E: сбалансированный полиморфизм, защищающий от высокой паразитемии и, следовательно, тяжелой малярии P. falciparum». Blood . 100 (4): 1172–1176. doi : 10.1182/blood.V100.4.1172.h81602001172_1172_1176 . PMID 12149194.
^ Verra F, Mangano VD, Modiano D (2009). «Генетика восприимчивости к Plasmodium falciparum: от классических генов устойчивости к малярии к исследованиям ассоциаций на уровне генома». Parasite Immunology . 31 (5): 234–53. doi :10.1111/j.1365-3024.2009.01106.x. PMID 19388945. S2CID 23734166.
^ Тишкофф СА, Уильямс СМ (2002). «Генетический анализ африканских популяций: эволюция человека и сложные заболевания». Nature Reviews Genetics . 3 (8): 611–21. doi :10.1038/nrg865. PMID 12154384. S2CID 7801737.
^ Экскофье Л. (2002). «Демографическая история человека: уточнение недавней модели африканского происхождения». Current Opinion in Genetics & Development . 12 (6): 675–682. doi :10.1016/S0959-437X(02)00350-7. PMID 12433581.
^ Reed FA, Tishkoff SA (2006). «Африканское человеческое разнообразие, происхождение и миграции». Current Opinion in Genetics & Development . 16 (6): 597–605. doi :10.1016/j.gde.2006.10.008. PMID 17056248.
