Гемофилия А (или гемофилия А ) — это нарушение свертываемости крови , вызванное генетическим дефицитом фактора свертывания VIII , что приводит к значительной подверженности кровотечениям, как внутренним, так и внешним. Это состояние встречается почти исключительно у мужчин, рожденных от матерей-носителей из-за рецессивного наследования, сцепленного с Х-хромосомой . Тем не менее, редкие изолированные случаи возникают из-за de novo (спонтанные) мутаций . [2] [3] [4]
Медицинское лечение больных гемофилией А часто подразумевает введение препарата фактора VIII посредством медленной внутривенной инъекции . Это вмешательство направлено на устранение и предотвращение дополнительных эпизодов кровотечения у больных.
Фенотип гемофилии А имеет довольно широкий спектр симптомов, охватывающих как внутренние, так и внешние кровотечения. Люди с более тяжелой формой гемофилии, как правило, испытывают более интенсивные и частые кровотечения, тогда как люди с легкой формой гемофилии обычно демонстрируют более легкие симптомы, если только они не подвергаются хирургическим процедурам или серьезной травме. Люди с умеренной формой гемофилии могут проявлять различные симптомы, попадающие в спектр между тяжелой и легкой формами.
Одним из распространенных ранних признаков гемофилии является длительное кровотечение из венепункции или пятки . Эти признаки часто требуют проведения анализов крови, которые подтверждают наличие гемофилии. [5] У людей, особенно с умеренной или легкой формой гемофилии, любая форма травмы может спровоцировать первое значительное кровотечение. Гемофилия существенно повышает риск длительного кровотечения из обычных травм, а в тяжелых случаях кровотечение может возникнуть спонтанно без видимой причины. Эпизоды кровотечения могут проявляться в любой части тела. Поверхностное кровотечение, вызванное ссадинами или неглубокими разрывами, может сохраняться, при этом струпья легко разрываются из-за дефицита фибрина , что может привести к повторному кровотечению. [1] Хотя поверхностное кровотечение создает проблемы, более критические места кровотечения включают: [6]
Одной из терапевтических загадок является развитие ингибиторных антител против фактора VIII из-за частых инфузий. Они развиваются, когда организм распознает введенный фактор VIII как чужеродный, поскольку организм не производит свою собственную копию . У этих людей активированный фактор VII , белок внешнего пути каскада коагуляции , может быть введен в качестве лечения кровотечения у людей с гемофилией и антителами против замещающего фактора VIII. [1] [7]
Проявления в полости рта характеризуются частыми кровотечениями из нескольких мест, часто наблюдаемыми как десневые и постэкстракционные кровотечения . Симптомы зависят от тяжести гемофилии. В случае тяжелой гемофилии пациенты могут жаловаться на множественные эпизоды кровотечения из полости рта на протяжении всей своей жизни. Пациенты с гемофилией считаются особой группой пациентов, поскольку рутинно выполняемые процедуры могут быть для них фатальными. Было отмечено, что почти 14% всех пациентов с гемофилией и 30% случаев с легкой формой гемофилии были диагностированы на ранней стадии после эпизода сильного кровотечения из полости рта, из которых наиболее распространенными местами были уздечка губы и язык. [8]
Гемофилия А наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак . Она встречается у мужчин и у гомозиготных женщин (что возможно только у дочерей мужчины-гемофила и носителя или женщины-гемофила [9] ). Однако известно, что легкая форма гемофилии А встречается у гетерозиготных женщин из-за инактивации Х-хромосомы , поэтому рекомендуется измерять уровни факторов VIII и IX у всех известных или потенциальных носителей до операции и в случае клинически значимого кровотечения. [1] [10]
Около 5–10 % людей с гемофилией А страдают от гемофилии А, поскольку у них вырабатывается дисфункциональная версия белка фактора VIII , в то время как у остальных это заболевание возникает из-за того, что они вырабатывают фактор VIII в недостаточном количестве (количественный дефицит). [10] Из тех, у кого наблюдается тяжелый дефицит (определяемый как <1% активности фактора VIII), у 45–50 % наблюдается та же мутация — инверсия в гене фактора VIII, которая приводит к полному прекращению выработки белка. [10]
Поскольку обе формы гемофилии могут быть вызваны различными мутациями, первоначальная диагностика и классификация проводятся путем измерения активности белка, а не с помощью генетических тестов , хотя генетические тесты рекомендуются для тестирования членов семьи после выявления известного случая гемофилии. [1] [10] Примерно у 30% пациентов нет семейного анамнеза; их заболевание предположительно вызвано новыми мутациями. [11]
Диагноз гемофилии А можно заподозрить, поскольку коагуляционное тестирование выявляет повышенное частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) на фоне нормального протромбинового времени (ПВ) и времени кровотечения . Тесты на ЧТВ являются первым анализом крови, который проводится при наличии гемофилии. [12] Однако диагноз ставится при наличии очень низких уровней фактора VIII. Семейный анамнез часто присутствует, хотя и не является обязательным. Недавно стало доступно генетическое тестирование для определения риска развития или передачи гемофилии у человека. Диагностика гемофилии А также включает степень тяжести, которая может варьироваться от легкой до тяжелой в зависимости от количества активного и функционирующего фактора VIII, обнаруженного в крови. Уровни фактора VIII обычно не меняются на протяжении всей жизни человека. Тяжелая форма гемофилии А является наиболее распространенной степенью тяжести, встречающейся у большинства пораженных людей. У людей с легкой формой гемофилии часто бывает мало или совсем нет эпизодов кровотечения, за исключением случаев серьезной травмы (например, удаления зуба или хирургического вмешательства ). [1]
Существует множество различных мутаций, которые могут вызывать гемофилию А из-за различий в изменениях гена фактора VIII (и полученного белка). У людей с гемофилией часто наблюдается некоторый уровень активного фактора свертывания. Люди с менее чем 1% активного фактора классифицируются как имеющие тяжелую гемофилию , те, у кого активный фактор составляет 1–5%, имеют умеренную гемофилию , а те, у кого легкая гемофилия, имеют от 5 до 40% от нормального уровня активного фактора свертывания. [13]
Два наиболее распространенных дифференциальных диагноза — это гемофилия B , которая представляет собой дефицит фактора IX , и болезнь Виллебранда , которая представляет собой дефицит фактора Виллебранда (необходимого для правильного функционирования фактора VIII [14] ); также рассматривается гемофилия C. [3]
Большинству людей с тяжелой формой гемофилии требуется регулярное введение внутривенного концентрата плазмы фактора VIII или эфанесоктокога альфа , независимого от фактора Виллебранда (ФВ), рекомбинантного ДНК-производного концентрата фактора VIII (FVIII), который, как показано, предотвращает кровотечение у детей и взрослых. [15] [16] Дозировка и частота введения концентрата плазмы фактора VIII могут быть различными и определяться индивидуально; [6] дозировка эфанесоктокога альфа, которая показала свою эффективность, представляет собой внутривенную инъекцию один раз в неделю в дозе 50 МЕ на килограмм веса тела.
У детей может потребоваться установка легкодоступного внутривенного порта [17] , чтобы минимизировать частые травматические внутривенные катетеры . Эти устройства значительно облегчили профилактику гемофилии для семей, поскольку устраняются проблемы поиска вены для инфузии несколько раз в неделю. Однако существуют риски, связанные с их использованием, наиболее тревожным из которых является риск инфекции; исследования различаются, но некоторые показывают высокий уровень инфицирования. [18] Эти инфекции обычно можно лечить внутривенными антибиотиками, но иногда устройство необходимо удалить, [19] также есть другие исследования, которые показывают риск образования тромбов на кончике катетера, что делает его бесполезным. Некоторые люди с тяжелой гемофилией, и большинство с умеренной и легкой гемофилией, лечатся только по мере необходимости без регулярного профилактического графика. [ 20] Больные легкой формой гемофилии часто справляются со своим состоянием с помощью десмопрессина , препарата, который высвобождает накопленный фактор VIII из стенок кровеносных сосудов. [21]
Если обезболивание необходимо для стоматологических процедур, то блокаду нерва (обычно нижнего альвеолярного нерва) следует проводить только после повышения уровня фактора свертывания крови с помощью соответствующей заместительной терапии, поскольку существует риск кровотечения в мышцы вместе с потенциальным нарушением дыхательных путей из-за гематомы в ретромолярном или крыловидном пространстве. Вместо мандибулярной блокады следует рассмотреть интралигаментарную технику или межкостную технику. Артикаин использовался в качестве буккальной инфильтрации для анестезии нижних моляров. Лингвальная инфильтрация также требует соответствующей замены фактора, поскольку инъекция производится в область с богатым сплетением кровеносных сосудов, а игла не прилегает к кости. [22]
В декабре 2017 года сообщалось, что врачи использовали новую форму генной терапии для лечения гемофилии А. [23] [24] [25] В настоящее время в лечении используются векторы аденоассоциированного вируса (AAV), однако недавние исследования показали, что лентивирусные векторы (LV) являются более эффективной альтернативой. [26] [27]
Моноклональное антитело эмицизумаб было одобрено FDA в 2017 году для лечения гемофилии А. [28]
В июле 2024 года недавнее исследование, опубликованное в журнале New England Journal of Medicine, продемонстрировало, что профилактическое применение эфанесоктоког альфа , биоинженерного рекомбинантного белка человеческого фактора VIII , у детей с тяжелой формой гемофилии А может иметь терапевтический эффект, приводящий к эффективной профилактике кровотечений. [29] [30]
Два голландских исследования наблюдали за пациентами с гемофилией в течение ряда лет. [31] [32] Оба исследования показали, что вирусные инфекции были распространены у больных гемофилией из-за частых переливаний крови , которые подвергали их риску заражения инфекциями, передающимися через кровь , такими как ВИЧ , гепатит В и гепатит С. В последнем исследовании, которое наблюдало за пациентами с 1992 по 2001 год, ожидаемая продолжительность жизни мужчин составляла 59 лет. Если исключить случаи с известными вирусными инфекциями, ожидаемая продолжительность жизни составляла 72 года, что близко к общей продолжительности жизни населения. 26% случаев умерли от СПИДа и 22% от гепатита С. [32] Однако эта статистика прогноза ненадежна, поскольку с момента проведения этих исследований наблюдалось заметное улучшение контроля за инфекциями и эффективности антиретровирусных препаратов . [ необходима цитата ]
Гемофилия А встречается примерно у 1 из 5000 мужчин, [10] тогда как заболеваемость гемофилией В составляет 1 из 30 000 среди мужского населения, [10] из них 85% имеют гемофилию А и 15% имеют гемофилию В. [ 10]
