stringtranslate.com

КИТ (ген)

Протоонкоген c-KIT — это ген, кодирующий рецепторный белок тирозинкиназы , известный как тирозин-протеинкиназа KIT , CD117 ( кластер дифференцировки 117) или рецептор фактора роста тучных/стволовых клеток ( SCFR ). [5] Для этого гена были обнаружены множественные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы. [6] [7] KIT был впервые описан немецким биохимиком Акселем Ульрихом в 1987 году как клеточный гомолог онкогена v-kit вируса саркомы кошек. [8]

Функция

KIT — это цитокиновый рецептор, экспрессируемый на поверхности гемопоэтических стволовых клеток , а также других типов клеток. Измененные формы этого рецептора могут быть связаны с некоторыми типами рака . [9] KIT — это рецептор тирозинкиназы типа III, который связывается с фактором стволовых клеток , также известным как «стальной фактор» или «лиганд c-kit». Когда этот рецептор связывается с фактором стволовых клеток (SCF), он образует димер , который активирует его внутреннюю тирозинкиназную активность, которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует молекулы сигнальной трансдукции, которые распространяют сигнал в клетке. [10] После активации рецептор убиквитинируется, чтобы пометить его для транспортировки в лизосому и возможного разрушения. Передача сигналов через KIT играет роль в выживании клеток, пролиферации и дифференцировке. Например, передача сигналов KIT необходима для выживания меланоцитов , а также она участвует в гемопоэзе и гаметогенезе . [11]

Структура

Как и другие члены семейства рецепторных тирозинкиназ III , KIT состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена, юкстамембранного домена и внутриклеточного домена тирозинкиназы. Внеклеточный домен состоит из пяти иммуноглобулин-подобных доменов, а домен протеинкиназы прерывается гидрофильной вставкой последовательности из примерно 80 аминокислот. Фактор стволовых клеток лиганда связывается через второй и третий иммуноглобулиновые домены. [12] [10] [13]

Маркер клеточной поверхности

Молекулы кластера дифференцировки (CD) являются маркерами на поверхности клеток, распознаваемыми специфическими наборами антител , используемыми для идентификации типа клеток, стадии дифференцировки и активности клетки. KIT является важным маркером клеточной поверхности, используемым для идентификации определенных типов гемопоэтических (кровяных) предшественников в костном мозге . Если быть точным, гемопоэтические стволовые клетки (HSC), мультипотентные предшественники (MPP) и общие миелоидные предшественники (CMP) экспрессируют высокие уровни KIT. Общие лимфоидные предшественники (CLP) экспрессируют низкие поверхностные уровни KIT. KIT также идентифицирует самые ранние предшественники тимоцитов в тимусе — ранние предшественники линии T (ETP/DN1) и тимоциты DN2 экспрессируют высокие уровни c-Kit. Он также является маркером стволовых клеток простаты у мышей . [14] Кроме того, тучные клетки , меланоциты в коже и интерстициальные клетки Кахаля в пищеварительном тракте экспрессируют KIT. У людей экспрессия c-kit в хелпероподобных врожденных лимфоидных клетках (ILC), в которых отсутствует экспрессия CRTH2 (CD294), используется для маркировки популяции ILC3. [15]

CD117/c-KIT экспрессируется не только стволовыми клетками, полученными из костного мозга, но и клетками, обнаруженными в других взрослых органах, таких как простата, печень и сердце, что позволяет предположить, что сигнальные пути SCF/c-KIT могут способствовать стволовости в некоторых органах. Кроме того, c-KIT был связан с многочисленными биологическими процессами в других типах клеток. Например, было показано, что сигнальная система c-KIT регулирует оогенез, фолликулогенез и сперматогенез, играя важную роль в женской и мужской фертильности. [16]

Мобилизация

Гемопоэтические клетки-предшественники обычно присутствуют в крови в низких концентрациях. Мобилизация - это процесс, посредством которого предшественники мигрируют из костного мозга в кровоток, тем самым увеличивая их количество в крови. Мобилизация используется клинически как источник гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT). Сигнализация через KIT была вовлечена в мобилизацию. В настоящее время основным препаратом, используемым для мобилизации, является G-CSF ; он косвенно активирует KIT. Плериксафор (антагонист CXCR4 - SDF1 ) в сочетании с G-CSF также используется для мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников. Прямые агонисты KIT в настоящее время разрабатываются в качестве агентов мобилизации.

Роль в раке

Активирующие мутации в этом гене связаны с желудочно-кишечными стромальными опухолями , семиномой яичек , тучноклеточным заболеванием, меланомой , острым миелоидным лейкозом , в то время как инактивирующие мутации связаны с генетическим дефектом пегой кожей . [6]

c-KIT играет важную роль в регуляции многих механизмов, приводящих к образованию опухолей и прогрессированию карцином. c-KIT был предложен в качестве регулятора стволовости при нескольких видах рака. Его экспрессия была связана со стволовостью рака в клетках рака яичников, клетках рака толстой кишки, клетках немелкоклеточного рака легких и клетках рака простаты. c-KIT также был связан с эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), который важен для агрессивности опухоли и метастатического потенциала. Эктопическая экспрессия c-KIT и EMT были связаны в деноидной кистозной карциноме слюнной железы, карциномах тимуса, клетках рака яичников и клетках рака простаты. Несколько линий доказательств предполагают, что сигнализация SCF/c-KIT играет важную роль в микроокружении опухоли. Например, у мышей высокие уровни c-KIT в тучных клетках, а также его присутствие в микроокружении опухоли способствуют ангиогенезу, что приводит к увеличению роста опухоли и метастазированию. [16]

Анти-KIT-терапия

KIT является протоонкогеном , что означает, что сверхэкспрессия или мутации этого белка могут привести к раку. [17] Семиномы, подтип опухолей зародышевых клеток яичек , часто имеют активирующие мутации в экзоне 17 KIT. Кроме того, ген, кодирующий KIT, часто сверхэкспрессируется и усиливается в этом типе опухоли, чаще всего встречаясь в виде ампликона одного гена. [18] Мутации KIT также были связаны с лейкемией , раком кроветворных предшественников, меланомой , заболеванием тучных клеток и желудочно-кишечными стромальными опухолями (GIST). Эффективность иматиниба (торговое название Gleevec), ингибитора KIT, определяется статусом мутации KIT:

Когда мутация произошла в экзоне 11 (как это часто бывает в ГИСО), опухоли реагируют на иматиниб . Однако, если мутация произошла в экзоне 17 (как это часто бывает в семиномах и лейкозах), рецептор не ингибируется иматинибом . В этих случаях можно использовать другие ингибиторы, такие как дазатиниб , авапритиниб или нилотиниб . Исследователи исследовали динамическое поведение дикого типа и мутантного рецептора KIT D816H и выделили область расширенной A-петли (EAL) (805-850) путем проведения вычислительного анализа. [19] Их атомное исследование мутантного рецептора KIT, которое выделило область EAL, дало лучшее представление о механизме устойчивости рецептора KIT к сунитинибу и может помочь открыть новые терапевтические средства для резистентных опухолевых клеток на основе KIT в терапии ГИСО. [19]

Доклинический препарат KTN0182A представляет собой анти-KIT, пирролобензодиазепиновый (PBD)-содержащий конъюгат антитела с лекарственным средством , который демонстрирует противоопухолевую активность in vitro и in vivo против ряда типов опухолей. [20]

Диагностическая значимость

Антитела к KIT широко используются в иммуногистохимии для различения определенных типов опухолей в гистологических срезах тканей. Они используются в основном для диагностики GIST, которые положительны для KIT, но отрицательны для таких маркеров, как десмин и S-100 , которые положительны в опухолях гладких мышц и нейронов, которые имеют схожий вид. В GIST окрашивание KIT обычно цитоплазматическое , с более сильным акцентом вдоль клеточных мембран . Антитела KIT также могут использоваться для диагностики опухолей тучных клеток и для различения семином от эмбриональных карцином . [21]

Взаимодействия

Было показано, что KIT взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000157404 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000005672 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Андре С, Хампе А, Лашом П, Мартин Э, Ванг ХП, Манус В и др. (январь 1997 г.). «Анализ последовательности двух геномных регионов, содержащих гены тирозинкиназы рецептора KIT и FMS». Геномика . 39 (2): 216–226. doi :10.1006/geno.1996.4482. PMID  9027509.
  6. ^ ab "Ген Entrez: гомолог онкогена вируса саркомы кошек KIT v-kit Харди-Цукермана 4".
  7. ^ Словарь терминов, связанных с раком, Национального института рака. c-kit. Доступ 13 октября 2014 г.
  8. ^ Yarden Y, Kuang WJ, Yang-Feng T, Coussens L, Munemitsu S, Dull TJ и др. (ноябрь 1987 г.). "Human proto-oncogene c-kit: a new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand". The EMBO Journal . 6 (11): 3341–3351. doi :10.1002/j.1460-2075.1987.tb02655.x. PMC 553789 . PMID  2448137. 
  9. ^ Edling CE, Hallberg B (2007). "c-Kit — рецепторная тирозинкиназа, необходимая для гемопоэтических клеток". Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 39 (11): 1995–1998. doi :10.1016/j.biocel.2006.12.005. PMID  17350321.
  10. ^ ab Blume-Jensen P, Claesson-Welsh L, Siegbahn A, Zsebo KM, Westermark B, Heldin CH (декабрь 1991 г.). «Активация продукта человеческого c-kit с помощью лиганд-индуцированной димеризации опосредует реорганизацию кольцевого актина и хемотаксис». The EMBO Journal . 10 (13): 4121–4128. doi :10.1002/j.1460-2075.1991.tb04989.x. PMC 453162 . PMID  1721869. 
  11. ^ Брукс С. (2006). Исследования генетической изменчивости в локусе KIT и паттернов белых пятен у лошадей (диссертация). Докторские диссертации Университета Кентукки. С. 13–16.
  12. ^ Роскоски Р. (декабрь 2005 г.). «Структура и регуляция протеинтирозинкиназы Kit — рецептора фактора стволовых клеток». Biochemical and Biophysical Research Communications . 338 (3): 1307–1315. doi :10.1016/j.bbrc.2005.09.150. PMID  16226710.
  13. ^ Haase B, Brooks SA, Schlumbaum A, Azor PJ, Bailey E, Alaeddine F и др. (ноябрь 2007 г.). «Аллельная гетерогенность в локусе KIT у лошадей доминантной белой породы (W)». PLOS Genetics . 3 (11): e195. doi : 10.1371/journal.pgen.0030195 . PMC 2065884 . PMID  17997609. 
  14. ^ Leong KG, Wang BE, Johnson L, Gao WQ (декабрь 2008 г.). «Генерация простаты из одной взрослой стволовой клетки». Nature . 456 (7223): 804–808. Bibcode :2008Natur.456..804L. doi :10.1038/nature07427. PMID  18946470. S2CID  4410656.
  15. ^ Vallentin B, Barlogis V, Piperoglou C, Cypowyj S, Zucchini N, Chéné M и др. (октябрь 2015 г.). «Врожденные лимфоидные клетки при раке». Cancer Immunology Research . 3 (10): 1109–1114. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0222 . PMID  26438443.
  16. ^ ab Sheikh E, Tran T, Vranic S, Levy A, Bonfil RD (апрель 2022 г.). «Роль и значение тирозинкиназы рецептора c-KIT при раке: обзор». Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 22 (5): 683–698. doi :10.17305/bjbms.2021.7399. PMC 9519160. PMID  35490363 . 
  17. ^ Жан-Лу Юре. "KIT". Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Получено 01.03.2008 .
  18. ^ McIntyre A, Summersgill B, Grygalewicz B, Gillis AJ, Stoop J, van Gurp RJ и др. (сентябрь 2005 г.). «Усиление и сверхэкспрессия гена KIT связаны с прогрессированием подтипа семиномы опухолей зародышевых клеток яичек у подростков и взрослых». Cancer Research . 65 (18): 8085–8089. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0471 . PMID  16166280.
  19. ^ ab Purohit R (2014). «Роль области ELA в автоактивации мутантного рецептора KIT: понимание молекулярной динамики моделирования». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 32 (7): 1033–1046. doi :10.1080/07391102.2013.803264. PMID  23782055. S2CID  5528573.
  20. ^ KTN0182A, анти-KIT, пирролобензодиазепин (PBD)-содержащий конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC) демонстрирует мощную противоопухолевую активность in vitro и in vivo против широкого спектра типов опухолей; Lubeski C, Kemp GC, Von Bulow CL, Howard PW, Hartley JA, Douville T, Wellbrock J, et al.; 11th Annual PEGS - The Essential Protein Engineering Summit, Бостон, 2015 Архивировано 30 октября 2015 г. в Wayback Machine
  21. ^ Леонг AS, Купер K, Леонг FJ (2003). Руководство по диагностической цитологии (2-е изд.). Greenwich Medical Media, Ltd. стр. 149–151. ISBN 978-1-84110-100-2.
  22. ^ Wollberg P, Lennartsson J, Gottfridsson E, Yoshimura A, Rönnstrand L (март 2003 г.). «Адаптерный белок APS ассоциируется с многофункциональными сайтами стыковки Tyr-568 и Tyr-936 в c-Kit». The Biochemical Journal . 370 (Pt 3): 1033–1038. doi :10.1042/BJ20020716. PMC 1223215 . PMID  12444928. 
  23. ^ Hallek M, Danhauser-Riedl S, Herbst R, Warmuth M, Winkler A, Kolb HJ и др. (Июль 1996 г.). «Взаимодействие рецепторной тирозинкиназы p145c-kit с киназой p210bcr/abl в миелоидных клетках». British Journal of Haematology . 94 (1): 5–16. doi :10.1046/j.1365-2141.1996.6102053.x. PMID  8757502. S2CID  30033345.
  24. ^ abc Anzai N, Lee Y, Youn BS, Fukuda S, Kim YJ, Mantel C и др. (июнь 2002 г.). «C-kit, связанный с трансмембранными белками суперсемейства 4, представляет собой функционально отличную субъединицу в человеческих гемопоэтических предшественниках». Blood . 99 (12): 4413–4421. doi :10.1182/blood.V99.12.4413. PMID  12036870.
  25. ^ Lennartsson J, Wernstedt C, Engström U, Hellman U, Rönnstrand L (август 2003 г.). «Идентификация Tyr900 в домене киназы c-Kit как Src-зависимого участка фосфорилирования, опосредующего взаимодействие с c-Crk». Experimental Cell Research . 288 (1): 110–118. doi :10.1016/S0014-4827(03)00206-4. PMID  12878163.
  26. ^ ab van Dijk TB, van Den Akker E, Amelsvoort MP, Mano H, Löwenberg B, von Lindern M (ноябрь 2000 г.). "Фактор стволовых клеток индуцирует образование комплекса Lyn/Tec/Dok-1, зависящего от фосфатидилинозитол 3'-киназы, в гемопоэтических клетках". Blood . 96 (10): 3406–3413. doi :10.1182/blood.V96.10.3406. hdl : 1765/9530 . PMID  11071635.
  27. ^ Sattler M, Salgia R, Shrikhande G, Verma S, Pisick E, Prasad KV и др. (апрель 1997 г.). «Steel factor индуцирует фосфорилирование тирозина CRKL и связывание CRKL с комплексом, содержащим c-kit, фосфатидилинозитол 3-киназу и p120(CBL)». Журнал биологической химии . 272 ​​(15): 10248–10253. doi : 10.1074/jbc.272.15.10248 . PMID  9092574.
  28. ^ ab Liang X, Wisniewski D, Strife A, Clarkson B, Resh MD (апрель 2002 г.). «Фосфатидилинозитол 3-киназа и киназы семейства Src необходимы для фосфорилирования и мембранного рекрутирования Dok-1 в сигнальной системе c-Kit». Журнал биологической химии . 277 (16): 13732–13738. doi : 10.1074/jbc.M200277200 . PMID  11825908.
  29. ^ Voisset E, Lopez S, Chaix A, Vita M, George C, Dubreuil P и др. (февраль 2010 г.). «FES-киназа участвует в хемотаксисе, индуцированном KIT-лигандом». Biochemical and Biophysical Research Communications . 393 (1): 174–178. doi :10.1016/j.bbrc.2010.01.116. PMID  20117079.
  30. ^ Jahn T, Seipel P, Urschel S, Peschel C, Duyster J (февраль 2002 г.). «Роль адаптерного белка Grb10 в активации Akt». Молекулярная и клеточная биология . 22 (4): 979–991. doi : 10.1128 /MCB.22.4.979-991.2002. PMC 134632. PMID  11809791. 
  31. ^ abc De Sepulveda P, Okkenhaug K, Rose JL, Hawley RG, Dubreuil P, Rottapel R (февраль 1999 г.). "Socs1 связывается с несколькими сигнальными белками и подавляет пролиферацию, зависящую от фактора стали". The EMBO Journal . 18 (4): 904–915. doi :10.1093/emboj/18.4.904. PMC 1171183 . PMID  10022833. 
  32. ^ Thömmes K, Lennartsson J, Carlberg M, Rönnstrand L (июль 1999). «Идентификация Tyr-703 и Tyr-936 как основных участков ассоциации для Grb2 и Grb7 в рецепторе фактора c-Kit/стволовых клеток». The Biochemical Journal . 341 (1): 211–216. doi :10.1042/0264-6021:3410211. PMC 1220349 . PMID  10377264. 
  33. ^ Feng GS, Ouyang YB, Hu DP, Shi ZQ, Gentz ​​R, Ni J (май 1996). «Grap — это новый белок-адаптер SH3-SH2-SH3, который связывает тирозинкиназы с путем Ras». Журнал биологической химии . 271 (21): 12129–12132. doi : 10.1074/jbc.271.21.12129 . PMID  8647802.
  34. ^ Лев С., Ярден И., Гивол Д. (май 1992 г.). «Рекомбинантный эктодомен рецептора фактора стволовых клеток (SCF) сохраняет димеризацию рецептора, вызванную лигандом, и противодействует клеточным ответам, стимулированным SCF». Журнал биологической химии . 267 (15): 10866–10873. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50098-9 . PMID  1375232.
  35. ^ Blechman JM, Lev S, Brizzi MF, Leitner O, Pegoraro L, Givol D, et al. (Февраль 1993). «Растворимые белки c-kit и антирецепторные моноклональные антитела ограничивают сайт связывания фактора стволовых клеток». Журнал биологической химии . 268 (6): 4399–4406. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53623-1 . PMID  7680037.
  36. ^ Gueller S, Gery S, Nowak V, Liu L, Serve H, Koeffler HP (октябрь 2008 г.). "Адаптерный белок Lnk ассоциируется с Tyr(568) в c-Kit" (PDF) . The Biochemical Journal . 415 (2): 241–245. doi :10.1042/BJ20080102. PMID  18588518. S2CID  39310714.
  37. ^ Linnekin D, DeBerry CS, Mou S (октябрь 1997 г.). «Lyn ассоциируется с юкстамембранной областью c-Kit и активируется фактором стволовых клеток в гемопоэтических клеточных линиях и нормальных прогениторных клетках». Журнал биологической химии . 272 ​​(43): 27450–27455. doi : 10.1074/jbc.272.43.27450 . PMID  9341198.
  38. ^ Jhun BH, Rivnay B, Price D, Avraham H (апрель 1995 г.). «Тирозинкиназа MATK взаимодействует специфическим и зависимым от SH2 образом с c-Kit». Журнал биологической химии . 270 (16): 9661–9666. doi : 10.1074/jbc.270.16.9661 . PMID  7536744.
  39. ^ Price DJ, Rivnay B, Fu Y, Jiang S, Avraham S, Avraham H (февраль 1997 г.). «Прямая связь гомологичной киназы Csk (CHK) с дифосфорилированным сайтом Tyr568/570 активированного c-KIT в мегакариоцитах». Журнал биологической химии . 272 ​​(9): 5915–5920. doi : 10.1074/jbc.272.9.5915 . PMID  9038210.
  40. ^ Mancini A, Koch A, Stefan M, Niemann H, Tamura T (сентябрь 2000 г.). «Прямая связь нескольких PDZ-доменов, содержащих белки (MUPP-1), с человеческим c-Kit C-концом регулируется активностью тирозинкиназы». FEBS Letters . 482 (1–2): 54–58. doi :10.1016/S0014-5793(00)02036-6. PMID  11018522. S2CID  40159587.
  41. ^ Serve H, Hsu YC, Besmer P (февраль 1994). «Остаток тирозина 719 рецептора c-kit необходим для связывания субъединицы P85 фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы и для c-kit-ассоциированной активности PI 3-киназы в клетках COS-1». Журнал биологической химии . 269 (8): 6026–6030. doi : 10.1016/S0021-9258(17)37564-6 . PMID  7509796.
  42. ^ Tauchi T, Feng GS, Marshall MS, Shen R, Mantel C, Pawson T и др. (октябрь 1994 г.). «Повсеместно экспрессируемая Syp фосфатаза взаимодействует с c-kit и Grb2 в гемопоэтических клетках». Журнал биологической химии . 269 (40): 25206–25211. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31518-1 . PMID  7523381.
  43. ^ ab Kozlowski M, Larose L, Lee F, Le DM, Rottapel R, Siminovitch KA (апрель 1998 г.). "SHP-1 связывает и отрицательно модулирует рецептор c-Kit путем взаимодействия с тирозином 569 в юкстамембранном домене c-Kit". Молекулярная и клеточная биология . 18 (4): 2089–2099. doi :10.1128/MCB.18.4.2089. PMC 121439. PMID  9528781 . 
  44. ^ Yi T, Ihle JN (июнь 1993 г.). «Связь фосфатазы гемопоэтических клеток с c-Kit после стимуляции лигандом c-Kit». Молекулярная и клеточная биология . 13 (6): 3350–3358. doi :10.1128/MCB.13.6.3350. PMC 359793. PMID  7684496 . 
  45. ^ Deberry C, Mou S, Linnekin D (октябрь 1997 г.). «Stat1 ассоциируется с c-kit и активируется в ответ на фактор стволовых клеток». The Biochemical Journal . 327 (1): 73–80. doi :10.1042/bj3270073. PMC 1218765 . PMID  9355737. 
  46. ^ Bayle J, Letard S, Frank R, Dubreuil P, De Sepulveda P (март 2004 г.). «Подавитель сигнализации цитокина 6 ассоциируется с KIT и регулирует сигнализацию рецептора KIT». Журнал биологической химии . 279 (13): 12249–12259. doi : 10.1074/jbc.M313381200 . PMID  14707129.
  47. ^ Lennartsson J, Blume-Jensen P, Hermanson M, Pontén E, Carlberg M, Rönnstrand L (сентябрь 1999 г.). «Фосфорилирование Shc киназами семейства Src необходимо для активации пути киназы Ras/MAP, опосредованной рецептором фактора стволовых клеток/c-kit, и индукции c-fos». Oncogene . 18 (40): 5546–5553. doi : 10.1038/sj.onc.1202929 . PMID  10523831.
  48. ^ Tang B, Mano H, Yi T, Ihle JN (декабрь 1994 г.). «Tec kinase ассоциируется с c-kit и фосфорилируется по тирозину и активируется после связывания фактора стволовых клеток». Molecular and Cellular Biology . 14 (12): 8432–8437. doi :10.1128/MCB.14.12.8432. PMC 359382 . PMID  7526158. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки