stringtranslate.com

Молекулярные и эпигенетические механизмы алкоголизма

Алкоголизм — это хроническое заболевание, характеризующееся трудностями с контролем потребления алкоголя, зависимостью (необходимостью потреблять больше для достижения того же эффекта) и абстиненцией после быстрого прекращения употребления алкоголя. [1] Согласно отчетам ARDI, в период с 2006 по 2010 год в Соединенных Штатах примерно 88 000 человек умерли, связанные с алкоголем. [2] Более того, хроническое употребление алкоголя неизменно является третьей по значимости причиной смерти в Соединенных Штатах. [3] В результате исследования были направлены на определение факторов, ответственных за развитие и сохранение алкоголизма. В результате этого исследования было обнаружено несколько молекулярных и эпигенетических механизмов.

Фон

Алкоголизм характеризуется широким спектром симптомов, включая навязчивый поиск и употребление алкоголя, толерантность (устойчивость к воздействию алкоголя после неоднократного употребления) и симптомы абстиненции, такие как раздражительность, обильное потоотделение и неконтролируемая дрожь после быстрого прекращения употребления алкоголя. [4] Специального теста для диагностики алкоголизма не существует; однако в качестве диагностических инструментов часто используются анкеты пациентов и медицинские обследования на наличие заболеваний, обычно связанных с алкоголизмом, таких как цирроз печени, проблемы с сердцем и панкреатит. [5] [6] На развитие алкоголизма влияют несколько факторов, включая генетическую предрасположенность и стрессовые факторы окружающей среды, такие как горе, стресс, депрессия и тревога. [7] В координации с этими факторами молекулярные и эпигенетические механизмы влияют на прогрессирование алкоголизма.

Механизмы

Повышенная склонность к алкоголизму связана со стрессовой тревогой и дисфорией , состоянием общего беспокойства или неудовлетворенности. Переживание различных видов стресса, в том числе тяжелого острого стресса и хронического стресса, может привести к возникновению дисфории. Потребление этанола способствует выбросу дофамина в прилежащее ядро ​​(NAc), что переводится как «награда». [8] Таким образом, чтобы справиться с негативными эмоциями, люди часто обращаются к алкоголю как к форме временного самолечения. [9 ] ] К сожалению, повторное употребление этанола приводит к уменьшению отдачи, что приводит к увеличению потребления и зависимости. [8] Исследования продолжают изучать молекулярные и эпигенетические механизмы, лежащие в основе нисходящей спирали алкоголизма.

Молекулярные механизмы

Рецепторы

Некоторые рецепторы напрямую взаимодействуют с этанолом, способствуя каскаду передачи сигналов. Рецепторы N-метил-D-аспартата ( NMDA ) представляют собой рецепторы глутамата, особенно важные для долговременного потенциирования в нейронах. Эти рецепторы связаны с употреблением этанола. Острое воздействие этанола, краткий период употребления этанола, ингибирует поток Ca2+ через NMDA-рецепторы в гиппокампе , структуре мозга, особенно важной для формирования памяти. [10] Специфическая субъединица NMDA-рецепторов, NR2B, демонстрирует особенно высокую чувствительность к этанолу, о чем свидетельствует увеличение экспрессии NR2B в ответ на этанол. [11] [12] [13] Другое семейство рецепторов, метаботропные рецепторы глутамата ( mGluR ), также может внести свой вклад, активируя пути MAPK и увеличивая внутриклеточный Ca2+. Антагонизм к mGluR5 показал снижение потребления этанола, что указывает на роль mGluR5 в развитии алкоголизма. [14] [15] [16] [17] Кроме того, было показано, что потенциал-управляемые кальциевые каналы ( VGCC ) ингибируются этанолом, что приводит к снижению притока Ca2+. [18] Тем не менее, повторный прием этанола или хроническое употребление этанола увеличивает экспрессию медленно инактивирующихся VGCC L-типа, которые, как известно, поддерживают приток Ca2+. [19] [20] Когда эти каналы ингибируются антагонистом, потребление этанола снижается. [21] [22] [23]

Аденилатциклаза

Аденилатциклаза ( AC ) играет роль в сигнальных путях, индуцируемых этанолом. Острый прием этанола может повысить активность AC, что приводит к повышению уровня цАМФ и изменению активности мишеней цАМФ. [24] Из мишеней цАМФ протеинкиназа А (PKA) связана с употреблением этанола. В то время как острое употребление этанола увеличивает активность AC, хроническое употребление имеет тенденцию снижать чувствительность AC, так что для получения той же реакции требуется больше симуляции, увеличение потребления этанола. [25] [26]

Киназы

Пути трансдукции этанола включают несколько протеинкиназ, которые, как известно, фосфорилируют субстраты, связанные с алкоголизмом, а именно белок, связывающий ответный элемент цАМФ ( CREB ). CREB играет центральную роль в реакции на этанол, что делает его активацию важным этапом этого пути. Некоторые из семейств киназ, которые в настоящее время связаны с алкоголизмом, включают Ca2+/кальмодулин-зависимые протеинкиназы (CaMK), протеинкиназу A (PKA) и митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). [27] [28] [29]

КамК
Быстрые изменения концентрации Ca2+ под влиянием рецепторов, подобных описанным выше, регулируют активность CaMK. Отмена после хронического употребления этанола, а также добровольное употребление этанола, потребление этанола при одновременном предложении раствора этанола и воды, у крыс показало снижение CaMKIV и, следовательно, p-CREB. [30] [31] [32] [33] Напротив, этанол активирует CaMKII, что приводит к фосфорилированию мишеней CaMKII, таких как калиевые каналы BK. [34] [35]
ПКА
Как обсуждалось выше, уровни цАМФ повышаются после индуцированной этанолом активации AC. Повышение уровня цАМФ активирует ПКА. В ответ на острое воздействие этанола активированная PKA транспортируется в ядро, где фосфорилирует CREB. [27] [36] Хотя хроническое употребление этанола не показало влияния на уровни каталитического домена PKA-Cα, добровольное потребление этанола действительно увеличивает PKA-Cα в центральном ядре миндалевидного тела ( CeA ) и медиальном ядре миндалевидного тела. (МеА) у крыс P. [30] [31] [37] Увеличение уровней ПКА после острого употребления этанола может вызвать механизмы отрицательной обратной связи для снижения активности ПКА. Было показано, что хроническое воздействие этанола снижает активность ПКА в прилежащем ядре и миндалевидном теле из-за повышенного уровня ингибитора ПКА α. [38]
МАПК
Белки MAPK, особенно Erk1/2 , связаны с употреблением этанола. Хотя единого мнения нет, острое и хроническое воздействие этанола может повышать уровни p-Erk1/2 в CeA и MeA крыс. [39] [40] [41] Напротив, во время отмены наблюдается снижение Erk1/2. [39] Эти закономерности отражены в целевой целевой CREB Erk1/2 и служат связующим звеном между воздействием этанола и CREB. Erk1/2 активируется в CeA и вентральной области покрышки ( VTA ) с помощью GDNF , нижестоящей мишени CREB, которая, как было показано, снижает потребление этанола. [42] [43] Вероятно, это служит механизмом отрицательной обратной связи для предотвращения чрезмерного употребления этанола.

КРЕБ

CREB может играть значительную роль в развитии алкогольной зависимости. CREB — это фактор транскрипции, который, как известно, влияет на функционирование ЦНС. Этот белок активируется путем фосфорилирования через семейства киназ CaMK, PKA и MAPK. [44] [45] [46] CREB связывает последовательность ДНК, называемую элементом ответа CREB (CRE), в областях промотора и активирует транскрипцию посредством рекрутирования CREB-связывающего белка (CBP) и других факторов транскрипции. [46] [47] [48] Некоторые гены-мишени CREB, имеющие значение для понимания алкоголизма, включают NPY, BDNF, Arc и CRF. [39] [49] [50] [51] Уровни CREB и p-CREB (высоко фосфорилированного белка CREB) играют динамическую роль в предпочтении, потреблении и зависимости от этанола. При сравнении крыс, предпочитающих алкоголь (P) и крыс, не предпочитающих алкоголь (NP), более низкие уровни активности связывания CREB, p-CREB и CRE-ДНК наблюдались у CeA и MeA крыс P. [37] В сочетании с этим тревожность и потребление этанола были выше у крыс P. Острое воздействие этанола увеличивает CREB и p-CREB и снижает тревожность только у крыс P. [37] [45] Активация PKA в CeA повышает уровень p-CREB, одновременно снижая тревожность и потребление этанола у крыс P. Противоположное происходит у крыс NP при воздействии ингибитора PKA. [37] Когда крыс отказывались от этанола после хронического воздействия, у них наблюдалось снижение уровней p-CREB, но не общего CREB, в CeA и MeA, что проявляется в тревожно-подобном поведении. [30] Кроме того, острое употребление этанола увеличивается, в то время как хроническое воздействие стабилизирует уровни p-CREB в мозжечке и полосатом теле крыс. [52] [53] [54] Отмена после хронического воздействия снижает уровни связывания CRE-ДНК и p-CREB. [31] [55]

Цели CREB

Эффекты этанола на CREB далее проявляются в генах-мишенях CREB, а именно BDNF, TrkB, Arc, NPY и CRF.

БДНФ
Передача сигналов BDNF играет роль в формировании дендритных шипов и синаптической пластичности. [56] Сигнальный путь BDNF развивается следующим образом. После активации BDNF связывает рецепторы TrkB, последующая активация которых приводит к димеризации и аутофосфорилированию рецептора. [57] [58] В своей фосфорилированной форме рецепторы TrkB рекрутируют и связывают адаптерные белки, что приводит к активации МАРК. [58] [59] Как описано ранее, пути MAPK активируют CREB. Таким образом, механизм прямой связи приводит к повышению уровней p-CREB, BDNF и TrkB, что приводит к созданию новой заданной точки, более высоким требованиям к стимулам для получения реакции и может способствовать нисходящей спирали алкоголизма. . В подтверждение этой идеи, крысы P демонстрируют более низкие исходные уровни BDNF, чем крысы NP. [60] Кроме того, мыши с гаплодефицитом BDNF демонстрируют более высокое предпочтение этанола, а снижение уровня BDNF увеличивает потребление этанола и тревожность. [43] [61] [62] [63] И наоборот, увеличение BDNF снижает потребление этанола у крыс. Острое и добровольное воздействие этанола увеличивает экспрессию BDNF в дорсальном полосатом теле мышей, тогда как хроническое воздействие имеет тенденцию к снижению BDNF в гиппокампе и коре головного мозга. [55] [63] [64] Отмена, как и хроническое употребление этанола, связана со снижением уровня BDNF. [39] Введение BDNF в CeA у изъятых крыс может вызывать анксиолитические эффекты, связанные с усилением передачи сигналов BDNF, активацией CREB и увеличением уровней Arc. [39]
Дуга
Arc — это ген немедленного раннего возраста, участвующий в регуляции дендритной структуры. [65] [66] Он регулируется передачей сигналов BDNF и CREB. [67] [68] Например, введение BDNF увеличивает уровни Arc и способствует расширению дендритных отростков. [67] [69] Острое воздействие этанола у крыс увеличивает уровни Arc и DSD в CeA и MeA. Напротив, хроническое воздействие этанола имеет тенденцию к снижению DSD. [70] [71] [72] Отмена также снижает DSD, а также снижает экспрессию Arc, передачу сигналов BDNF и активацию CREB. [39] Понижение уровня Arc в CeA с использованием антисмысловых олигодезоксинуклеотидов (ODN) вызывает снижение Arc и, следовательно, DSD, что сопровождается повышенным беспокойством и потреблением этанола. Кроме того, у крыс P наблюдается более низкий базовый уровень DSD в CeA и MeA. [39]
НПЮ
NPY — нейромодулятор, участвующий в регуляции стресса и тревоги. [73] Эта молекула связывается с GPCR, что приводит к ингибированию AC и, таким образом, снижению уровня цАМФ. [74] Хотя NPY снижает уровень цАМФ, было также показано, что он активирует другие пути, которые повышают уровни p-CREB. [75] Это еще один пример механизма прямой связи, связанного с алкоголизмом. Потребление этанола и тревожность увеличиваются при нокауте NPY и уменьшаются при сверхэкспрессии NPY. [76] Кроме того, крысы P и HAD демонстрируют более низкие уровни NPY в CeA по сравнению с крысами NP и LAD. [43] [77] Модуляция вышестоящих регуляторов в обсуждаемых путях влияет на потребление NPY и этанола. Например, ингибирование PKA с помощью Rp-цАМФ в прилежащем ядре снижает экспрессию NPY и увеличивает предпочтение этанола. [78] И наоборот, добавление активатора PKA или NPY в CeA снижает потребление этанола и тревожность у крыс P. [37] Кроме того, хотя острое воздействие этанола связано с повышенным уровнем NPY в CeA и MeA, абстиненция и тревога коррелируют со снижением уровней NPY и увеличением потребления этанола. [37] [50]
ОФД
CRF широко экспрессируется во всей центральной нервной системе и связан со стрессом и алкогольной зависимостью. [79] В отличие от NPY, CRF представляет собой пептид, который связывает GPCR (CRF-R1 и –R2), которые приводят к активации AC и, следовательно, повышают уровни цАМФ. [80] CRF-R1 и –R2, по-видимому, выполняют противоположные функции в миндалевидном теле: в то время как антагонсим CRF-R1 снижает потребление этанола и тревожное поведение, вызванное отменой, активация CRF-R2 с помощью агониста снижает потребление этанола. [81] [82] [83] Кроме того, увеличение CRF-R1 коррелирует с повышенной чувствительностью к стрессу и склонностью к рецидивам употребления этанола. [49] Повышенные уровни CRF в миндалевидном теле связаны как с синдромом абстиненции, так и с острым стрессом. [84]

В совокупности потребление этанола влияет на широкий спектр молекул. Многие из них участвуют в механизмах прямой связи, которые еще больше способствуют рецидиву алкоголя и алкогольной зависимости.

Эпигенетические механизмы

В соответствии с обсуждаемыми молекулами и путями эпигенетические механизмы играют роль в развитии алкоголизма. Эти механизмы включают метилирование ДНК , ацетилирование и метилирование гистонов , а также действие ( микроРНК-миРНК ). Метилирование ДНК обычно происходит по сайтам CpG или нуклеотиду цистеина, за которым следует нуклеотид гуанина в направлении от 5’ к 3’. Эти сайты являются общими промоторными и регуляторными элементами у млекопитающих, и метилирование остатков цистеина обычно ингибирует эти функции, что приводит к репрессии экспрессии генов. Метилирование ДНК осуществляется ДНК-метилтрансферазами ( DNMT ), которые рекрутируются в сайты CpG с помощью метил-ДНК-связывающих белков, таких как MeCP2 . Далее, гистоны можно модифицировать несколькими способами, чтобы увеличить или уменьшить экспрессию генов. Гистоны — это белковые комплексы, используемые для упаковки ДНК в структуры, известные как нуклеосомы . Уровень свертывания ДНК вокруг гистонов варьируется и влияет на уровни транскрипции. Плотная спиральность, или гетерохроматин , связана с низкой экспрессией генов или даже с молчанием. Свободная спиральность, или эухроматин , связана с более высоким уровнем экспрессии генов. Обычно ацетилирование гистонов связано с образованием эухроматина. Ацетильные группы добавляются гистон-ацетилтрансферазами ( HAT ), такими как CBP. Напротив, деацетилазы гистонов ( HDAC ) удаляют ацетильные группы, что обычно приводит к образованию гетерохроматина. HDAC рекрутируются каркасными белками , такими как RACK 1. Ингибиторы HDAC предотвращают функционирование HDAC, которое способствует экспрессии генов. Метилирование гистонов, добавление метильной группы к определенным аминокислотам гистонового белка, может как увеличивать, так и уменьшать экспрессию генов в зависимости от белка гистона, аминокислоты и количества используемых метильных групп. Экспрессия генов также может ингибироваться посттранскрипционно с помощью микроРНК, двухцепочечной РНК, обычно образующейся из шпилечных структур, которая используется для ингибирования трансляции белков. После обработки молекулами РНК-интерференции ( RNAi ) Drosha и Dicer одна направляющая цепь загружается в комплекс РНК-индуцированного молчания ( RISC ), который используется для связывания мРНК. Это связывание подавляет синтез белка и иногда инициирует деградацию мРНК.

Установлена ​​эпигенетическая связь с несколькими молекулами, родственными этанолу. Как обсуждалось ранее, острое воздействие этанола имеет тенденцию к увеличению уровней CREB и p-CREB, тогда как абстиненция после хронического употребления этанола связана со снижением CREB и p-CREB. Кроме того, CREB нанимает CBP, HAT. Повышенная активность CREB и CBP на промоторе BDNF связана со снижением метилирования H3 и увеличением ацетилирования H3 по лизину 9. [85] По согласованию, ацетилирование гистонов, особенно на промоторе BDNF II, увеличивает экспрессию BDNF. [86] Аналогичным образом, экспрессия экзона IV BDNF после деполяризации увеличивается и связана с повышенным ацетилированием гистонов, снижением метилирования ДНК и снижением связывания MeCP2 с промотором BDNF. [87] Эти изменения будут иметь тенденцию к увеличению экспрессии BDNF во время острого воздействия этанола. И наоборот, поскольку уровни CREB и последующее рекрутирование CBP падают во время отмены, эти типы эпигенетических изменений, вероятно, обратятся вспять после отмены после хронического употребления этанола. В частности, отсутствие CBP, вероятно, приводит к снижению ацетилирования промотора BDNF. Другой уровень регуляции модулирует активность MeCP2 через белок RACK1. RACK1 в H3 и H4 ингибирует связывание MeCP2 и способствует ацетилированию гистонов; таким образом, что приводит к увеличению экспрессии BDNF. [88] Хронический стресс, часто связанный со склонностью к алкоголизму, увеличивает метилирование H3 вблизи промоторов BDNF, что ингибирует транскрипцию. Было показано, что противодействуя этому процессу, антидепрессанты снижают метилирование гистонов, увеличивают ацетилирование H3 на промоторе BDNF и снижают уровни HDAC5. [87] Напомним, что HDACs удаляют ацетильные группы и связаны с образованием гетерохроматина. На NR2B также влияют эпигенетические механизмы. Напомним, что эта субъединица рецептора NDMA демонстрирует повышенную экспрессию после воздействия этанола. Снижение метилирования CpG гена NR2B связано с хроническим, но не острым воздействием этанола. [89] Таким образом, увеличение экспрессии NR2B у крыс, хронически подвергавшихся воздействию этанола, может быть опосредовано более открытой структурой хроматина. Калиевые каналы BK являются еще одной мишенью: было показано, что микроРНК-9 нацелена на транскрипты каналов BK и может влиять на толерантность к этанолу. Подробнее об этом будет сказано в разделе толерантности.

Наконец, была обнаружена связь между употреблением этанола и ацетилированием гистонов во время развития. После воздействия этанола у крыс-подростков наблюдалось усиление ацетилирования H3 и H4 в центрах вознаграждения головного мозга, таких как лобная кора и прилежащее ядро. [90] Этот эффект не наблюдался у взрослых крыс. Таким образом, ремоделирование хроматина головного мозга, которое увеличивает экспрессию генов в центрах вознаграждения развивающегося мозга, может способствовать повышению склонности к алкоголизму во время и после воздействия этанола.

Толерантность

Толерантность – это снижение реакции на этанол после повторного или длительного воздействия или потребления этанола. У млекопитающих толерантность может сформироваться в течение нескольких минут или в течение более длительных периодов времени. [91] Гецци и др. (2014) предположили, что толерантность возникает благодаря гомеостатическому механизму, который сопротивляется изменениям окружающей среды. Однако гомеостат не объясняет, как во многих случаях толерантность влияет на алкогольную зависимость. Эпигенетические изменения, включая фосфорилирование , метилирование, ацетилирование, микроРНК и ремоделирование хроматина, могут помочь объяснить случаи, не объясненные гомеостатическими механизмами.

Эти эпигенетические механизмы были изучены на грызунах. Было показано, что острая толерантность контролируется изменениями состояния фосфорилирования BK-канала. [91] Острая толерантность определяется как толерантность к этанолу, возникающая во время употребления этанола. Фосфорилирование BK-каналов с помощью PKA необходимо для потенцирования канала этанолом. [92] Алкоголь может изменить характер фосфорилирования, чтобы охарактеризовать толерантные к алкоголю BK-каналы. [93]

Кроме того, в крупноклеточных нейронах крысы было показано, что микроРНК способствует быстрой и хронической толерантности к этанолу, изменяя экспрессию многих белков. [91] Быстрая толерантность определяется как толерантность, возникающая после однократного воздействия этанола. Хроническая толерантность – это толерантность, возникающая в результате неоднократного воздействия. Воздействие этанола усиливает миР-9, миРНК, которая связывается с некоторыми транскриптами мРНК BK-канала в их 3'-UTR. Связывание миР-9 вызывает деградацию мРНК. МРНК BK-канала, на которые нацелен mir-9, содержат экзон альтернативного сплайсинга, который получил название ALCOREX. мРНК, содержащие этот экзон, продуцируют каналы BK, которые сильно реагируют на этанол (каналы с высокой потенциацией). С другой стороны, мРНК BK-канала, содержащая альтернативный экзон, названный STREX, используется для создания каналов, которые относительно нечувствительны к этанолу (каналы с низкой потенциацией). МиР-9 специфически разрушает транскрипты, кодирующие каналы с высокой потенциацией , оставляя после себя в основном каналы, устойчивые к алкоголю. [93] Причина, по которой этот механизм не используется при острой толерантности, заключается в том, что толерантность зависит от синтеза модифицированного белка, который требует времени.

Влияние ацетилирования гистонов на экспрессию BK-каналов и толерантность к алкоголю было изучено Ghezzi et al. (2014) с использованием дрозофилы . Ген дрозофилы, кодирующий каналы BK, называется слоупок ( slo ). После того, как происходит седация мух этанолом, к гистонам в области промотора slo добавляются ацетильные группы . Ацетилирование подвергает промотор slo воздействию CREB, что усиливает экспрессию белка slo. Когда мухи снова подвергаются воздействию алкоголя, для восстановления после седативного эффекта требуется более короткий период времени, а общая возбудимость нейронов повышается. Это показывает, что допуск был создан из-за увеличения содержания продукта. Этого также можно достичь путем ингибирования деацетилазы гистонов, что также вызывает усиление экспрессии гена slo . Если этанол не оказывает успокаивающего действия на мух или не индуцируется экспрессия slo , толерантности не возникает. [92]

Влияние гена slo на толерантность, по-видимому, различается у разных видов. Например, когда экспрессия slo увеличивается у C. elegans , черви становятся более чувствительными к этанолу, в отличие от дрозофилии, у которой формируется толерантность. Хотя реакция на повышенную экспрессию slo различна, ген slo участвует в толерантности у каждого вида. [92]

Вопрос о том, связаны ли толерантность и алкоголизм, все еще обсуждается. Дальнейшую работу необходимо провести для того, чтобы найти связь. Ближайшая связь между ними заключается в том, что микроРНК способна регулировать экспрессию множества генов, а на алкоголизм влияют несколько генов. [94] Если связь будет обнаружена, станет возможным изучение предрасположенности к алкоголизму, что может привести к поиску терапевтических целей для лечения алкоголизма.

Уход

Текущие методы лечения

Лечение алкоголизма направлено на прекращение употребления этанола и оказание социальной поддержки для предотвращения рецидивов. В некоторых случаях для предотвращения и/или уменьшения симптомов абстиненции могут потребоваться седативные препараты ( бензодиазепины ). Эти бензодиазепины назначаются только на короткий период времени, чтобы облегчить симптомы абстиненции, поскольку они тоже могут вызвать привыкание. [95] Некоторые другие широко используемые лекарства на рынке включают:

Дисульфирам
Дисульфирам (торговое название Антабус) вызывает внезапную острую реакцию на потребление этанола, ингибируя фермент, метаболизирующий этанол. В печени этанол метаболизируется алкогольдегидрогеназой с образованием ацетальдегида, который затем метаболизируется ацетальдегиддегидрогеназой с образованием уксусной кислоты. Дисульфирам вмешивается в деятельность ацетальдегиддегидрогеназы, предотвращая метаболизм ацетальдегида. Накопление ацетальдегида вызывает немедленные эффекты «похмелья», такие как рвота, тошнота и головные боли. [96]

Налтрексон

Налтрексон (торговое название Revia) является опиоидным антагонистом, который, как полагают, действует путем вмешательства в дофаминергический мезолимбический путь (или путь вознаграждения), связанный с оценкой риска и вознаграждения в мозге. Этот путь начинается в вентральной области покрышки и направляется к прилежащему ядру. Пристрастие ко многим наркотикам, включая этанол, обычно связано с этим путем. Считается, что налтрексон блокирует или ослабляет опиоидную стимуляцию. [97]

Акампросат

Считается, что акампросат (торговое название Кампрал) стабилизирует химический баланс в мозге, который обычно вызывает отмена этанола. У хронических потребителей этанола этанол связывается с рецепторами ГАМК, вызывая подавление рецепторов ГАМК; которые теперь менее чувствительны к тормозному нейротрансмиттеру ГАМК. Считается, что акампросат действует как агонист ГАМК, который снимает тревогу, связанную с отменой этанола, тем самым способствуя прекращению употребления этанола. [98]

Такое лечение от наркозависимости часто сочетается с социальной поддержкой через консультации, реабилитационные центры и группы поддержки. Эти социальные системы помогают справиться с основными социальными и психологическими проблемами, связанными с зависимостью от этанола.

Будущие эпигенетические методы лечения

Ингибиторы HDAC

Хроническое употребление алкоголя повышает уровень HDAC посредством окислительного стресса в мозге; это приводит к снижению ацетилирования гистонов и снижению экспрессии NPY, особенно в миндалевидном теле. Более низкие уровни NPY связаны с повышенным потреблением этанола и повышенной тревожностью в периоды отмены этанола. Трихостатин А (TSA) является ингибитором HDAC, который, как было показано, обращает вспять дефицит ацетилирования гистонов и NPY, предотвращая и обращая вспять активацию HDAC. ТСА действовал как анксиолитик, поскольку он был способен уменьшить беспокойство, связанное с отменой этанола. [99]

Суберанилогидроксамовая кислота или SAHA является ингибитором HDAC, который снижает мотивацию крыс к потреблению и/или поиску этанола. SAHA снижает уровень пьянства у крыс, прекращая периоды потребления этанола раньше, чем у крыс, не страдающих SAHA. SAHA избирательно снижал потребность в этаноле, но не в сахаре. [100]

Ингибиторы ДНМТ

У алкоголиков определенные участки миндалевидного тела связаны с более высоким уровнем ДНК-метилтрансфераз. 5-азацитидин (5-AzaC) у мышей снижал чрезмерное потребление этанола. 5-AzaC снижает метилирование ДНК за счет ингибирования активности ДНК-метилтрансфераз. Эти результаты позволяют предположить, что потребление этанола увеличивает активность DNMT и что эту модификацию гистонов можно обратить вспять ингибиторами DNMT. [100]

Рекомендации

  1. ^ Персонал клиники Мэйо. (2014, декабрь). Алкоголизм. Доступно по адресу http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alcoholism/basics/definition/con-20020866.
  2. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний. (2013). Алкоголь и общественное здравоохранение: влияние заболеваний, связанных с алкоголем (ARDI). Доступно по адресу http://nccd.cdc.gov/DPH_ARDI/Default.aspx.
  3. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний. (2014, ноябрь). Алкоголь и общественное здравоохранение: данные, тенденции и карты. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/alcohol/data-stats.htm.
  4. ^ Персонал клиники Мэйо. (2014, декабрь). Алкоголизм: Симптомы. Доступно по адресу http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alcoholism/basics/symptoms/con-20020866.
  5. ^ Персонал клиники Мэйо. (2014, декабрь). Алкоголизм: тесты и диагностика. Доступно по адресу http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alcoholism/basics/tests-diagnosis/con-20020866.
  6. ^ Кахан М (апрель 1996 г.). «Выявление и управление проблемными пьющими». Кан Фам Врач 42, 661–71.
  7. ^ Гиффорд, М. (2010). Употребление и злоупотребление алкоголем. В «Алкоголизме» (с. 14). Санта-Барбара, Калифорния: Greenwood Press/ABC-CLIO.
  8. ^ аб Боланос, Калифорния и Нестлер, Э.Дж. (2004). Нейротрофические механизмы при наркомании. Нейромолекулярная медицина, 5(1), 69-83.
  9. ^ Болтон, Дж. М., Робинсон, Дж., Сарин, Дж. (2009). Самолечение расстройств настроения алкоголем и наркотиками в Национальном эпидемиологическом исследовании по алкоголю и связанным с ним состояниям. Журнал аффективных расстройств, 115 (3), 367–375.
  10. ^ Ловинджер, Д.М., Уайт, Г., Вес, FF (1989). Этанол ингибирует NMDA-активируемый ионный ток в нейронах гиппокампа. Наука, 243, 1721–1724.
  11. ^ Смозерс, Коннектикут, Клейтон, Р., Блевинс, Т., Вудворд, Дж. Дж. (2001). Чувствительность к этанолу рекомбинантных человеческих рецепторов N-метил-D-аспартата. Нейрохем Инт. 38, 333–340.
  12. ^ Надь, Дж. (2004). Подтип NR2B рецептора NMDA: потенциальная мишень для лечения алкогольной зависимости. Препарат Curr нацелен на расстройства нейронов ЦНС, 3, 169–179.
  13. ^ Рани, К.С., Цян, М., Тику, МК (2005). Потенциальная роль белка, связывающего элемент ответа цАМФ, в индуцированной этанолом транскрипции гена субъединицы 2B рецептора N-метилD-аспартата в корковых клетках плода мыши. Мол Фармакол, 67, 2126–2136.
  14. ^ Гасс, Дж.Т. и Олив, М.Ф. (2009)Роль протеинкиназы C эпсилон (PKCe) в снижении усиления этанола из-за антагонизма mGluR5 в оболочке прилежащего ядра. Психофармакология (Берл) 204:587–597.
  15. ^ Шредер, Дж. П., Оверстрит, Д. Х., Ходж, К. В. (2005) Антагонист mGluR5 MPEP снижает оперантное самостоятельное введение этанола во время поддерживающей терапии и после повторной депривации алкоголя у крыс, предпочитающих алкоголь (P). Психофармакология (Берл), 179, 262–270.
  16. ^ Макмиллен, Б.А., Кроуфорд, М.С., Кулерс, СМ, Уильямс, Х.Л. (2005) Влияние метаботропного антагониста глутаматных рецепторов mGlu5 на потребление этанола генетически пьющими крысами. Алкоголь, 40, 494–497.
  17. ^ Ходж, К.В., Майлз, М.Ф., Шарко, А.С., Стивенсон, Р.А., Хиллманн, Дж.Р., Лепутр, В., Бешир, Дж., Шредер, Дж.П. (2006). Антагонист mGluR5 MPEP избирательно ингибирует возникновение и поддержание выработки этанола. - введение мышам C57BL/6J. Психофармакология (Берл) 183:429–438.
  18. ^ Малликин-Килпатрик, Д., Мехта, Н.Д., Хильдебрандт, Дж.Д., Трейстман, С.Н. (1995) Gi участвует в ингибировании этанолом кальциевых каналов L-типа в недифференцированных, но не дифференцированных клетках PC-12. Мол Фармакол, 47, 997–1005.
  19. ^ Кацура М., Сибасаки М., Хаяшида С., Ториго Ф., Цудзимура А., Окума С. (2006) Увеличение экспрессии субъединиц a1 и a2/d1 высоковольтного L-типа. закрытые кальциевые каналы после длительного воздействия этанола в нейронах коры головного мозга. J Pharmacol Sci, 102, 221–230.
  20. ^ Уолтер, Х.Дж., МакМахон, Т., Дадгар, Дж., Ван, Д., Мессинг, Р.О. (2000)Этанол регулирует субъединицы кальциевых каналов с помощью протеинкиназы C d-зависимых и независимых механизмов. J Biol Chem, 275, 25717–25722.
  21. ^ Гарделл, Л.Р., Рид, Л.Д., Бодекер, К.Л., Лиакос, Т.М., Хаббелл, К.Л. (1997) Исрадипин и налтрексон в сочетании с исрадипином взаимодействуют с периодом воздержания, снижая потребление крысами алкогольных напитков. Alcohol Clin Exp Res, 21, 1592–1598.
  22. ^ Резвани, А.Х. и Яновский, Д.С. (1990) Снижение потребления алкоголя верапамилом у крыс, предпочитающих алкоголь. Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия, 14, 623–631.
  23. ^ Де Бён Р., Шнайдер Р., Кляйн А., Ломанн А., Де Ври Дж. (1996) Эффекты нимодипина и других антагонистов кальциевых каналов у крыс АА, предпочитающих алкоголь. Алкоголь, 13, 263–271.
  24. ^ Хатта, С., Сайто, Т., Ошика, Х. (1994) Влияние этанола на функцию G-белков в мембранах коры головного мозга крыс. Приложение по алкоголю, 29, 45–51.
  25. ^ Мохли-Розен, Д., Чанг, Ф.Х., Чивер, Л., Ким, М., Даймонд, И., Гордон, А.С. (1988) Хронический этанол вызывает гетерологичную десенсибилизацию рецепторов за счет уменьшения количества информационной РНК. Природа, 333, 848–850.
  26. ^ Табаков Б., Уилан Дж. П., Овчинникова Л., Намбуро П., Йошимура М., Хоффман П. Л. (1995) Количественные изменения в G-белках не опосредуют индуцированное этанолом подавление аденилатциклазы в коре головного мозга мышей. . Alcohol Clin Exp Res, 19, 187–194.
  27. ^ аб Константинеску, А., Даймонд, И., Гордон, А.С. (1999). Этанол-индуцированная транслокация цАМФ-зависимой протеинкиназы в ядро. Механизм и функциональные последствия. J Biol Chem, 274, 26985–26991.
  28. ^ Рон, Д., Джурд, Р. (2005). «Взлёты и падения» сигнальных каскадов при зависимости. Науч. СТКЭ , 308, re14.
  29. ^ Ли, А.М. и Мессинг, Р.О. (2008)Протеинкиназы и зависимость. Энн, Нью-Йоркская академия наук , 1141, 22–57.
  30. ^ abc Пандей, СК, Рой, А., Чжан, Х. (2003). Снижение фосфорилирования белка, связывающего элемент ответа циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) (CREB) в центральной миндалевидном теле, действует как молекулярный субстрат тревоги, связанной с отменой этанола у крыс. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования , 27 (3), 396–409.
  31. ^ abc Пандей, СК, Рой, А., Миттал, Н. (2001). Влияние хронического приема этанола и его отмены на экспрессию и фосфорилирование фактора транскрипции гена CREB в коре головного мозга крыс. J Pharmacol Exp Ther , 296, 857–868.
  32. ^ Мисра, К., Рой, А., Панди, Южная Каролина (2001). Влияние добровольного приема этанола на экспрессию Ca2?/кальмодулин-зависимой протеинкиназы IV, а также на экспрессию и фосфорилирование CREB в прилежащем ядре крысы. НейроРепорт , 12, 4133–4137.
  33. ^ Ли, Дж., Бянь, WL, Се, GQ, Цуй, SZ, Ву, ML, Ли, YH, Цюэ, LL, Юань, XR (2008). Изменения в поведении в открытом поле и экспрессии кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы IV в прилежащем ядре крыс, вызванные хроническим приемом этанола: реверсирование налоксона. Acta Pharmacol Sin , 29, 646–652.
  34. ^ Махадев, К., Четти, К.С., Вемури, MC (2001). Влияние пренатального и постнатального воздействия этанола на Са2+/кальмодулинзависимую протеинкиназу II в коре головного мозга крыс. Алкоголь, 23, 183–188.
  35. ^ Лю, Дж., Асунсьон-Чин, М., Лю, П., Допико, AM (2006). Фосфорилирование slo Thr107 киназой CaM II регулирует активность и реакцию на этанол BK-каналов. Нат Нейроски , 9, 41–49.
  36. ^ Дорман, Д.П., Даймонд, И., Гордон, А.С. (1996). Этанол вызывает транслокацию каталитической субъединицы цАМФ-зависимой протеинкиназы в ядро. Proc Natl Acad Sci USA , 93, 10217–10221.
  37. ^ abcdef Панди, СК, Чжан, Х., Рой, А., Сюй, Т. (2005). Дефицит передачи сигналов миндалевидного цАМФ-чувствительного белка, связывающего элементы, играет роль в генетической предрасположенности к тревоге и алкоголизму. Дж. Клин Инвест , 115, 2762–2773.
  38. ^ Лай, CC, Куо, TI, Лин, HH (2007). Роль протеинкиназы А в острых нейроповеденческих действиях, вызванных этанолом, у крыс. Анест Аналг , 105, 89–96.
  39. ^ abcdefg Панди, С.К., Чжан Х., Угале Р. и др. (2008). Эффекторный ген немедленного-раннего возраста Arc в миндалевидном теле играет решающую роль в развитии алкоголизма. Журнал неврологии , 28 (10), 2589–2600.
  40. ^ Ройвайнен Р., Хундл Б., Мессинг Р.О. (1995). Этанол усиливает активацию фактора роста митоген-активируемых протеинкиназ по механизму, зависимому от протеинкиназы C. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 1891–1895.
  41. ^ Ку, Б.М., Ли, Ю.К., Чон, JY, Мун, Дж., Хан, JY, Ро, GS и др. (2007). Окислительный стресс, индуцированный этанолом, опосредуется путем p38 MAPK в клетках гиппокампа мыши. Neurosci Lett., 419, 64–7.
  42. ^ Карничелла, С., Харазия, В., Жанблан, Дж., Джанак, П.Х., Рон, Д. (2008). GDNF является быстродействующим мощным ингибитором употребления алкоголя и рецидивов. Proc Natl Acad Sci USA , 105, 8114–8119.
  43. ^ abc Пандей, СК, Чжан, Х., Рой, А., Мисра, К. (2006). Передача сигналов нейротрофических факторов центрального и медиального миндалевидного мозга играет решающую роль в употреблении алкоголя и тревожном поведении. Журнал неврологии , 26 (32), 8320–8331.
  44. ^ Кооб, Г.Ф., Санна, П.П., Блум, Ф.Е. (1998). Нейронаука зависимости. Нейрон, 21, 467–476.
  45. ^ аб Панди, Южная Каролина (2004). Белок, связывающий чувствительный элемент циклического АМФ-фактора транскрипции гена: роль в позитивных и негативных аффективных состояниях алкогольной зависимости. Фармакол Тер, 104, 47–58.
  46. ^ Аб Шайвиц, Эй.Дж. и Гринберг, Мэн (1999). CREB: стимул-индуцированный фактор транскрипции, активируемый разнообразным набором внеклеточных сигналов. Анну Рев Биохим, 68, 821–861.
  47. ^ Карлесон, Вашингтон-младший, Думан, Р.С., Нестлер, Э.Дж. (2005). Многоликая компания CREB. Trends Neurosci, 28, 436–445.
  48. ^ Кривиа, Дж. К., Квок, Р. П., Лэмб, Н., Хагивара, М., Монтмини, М. Р., Гудман, Р. Х. (1993). Фосфорилированный CREB специфически связывается с ядерным белком CBP. Природа, 365, 855–859.
  49. ^ аб Хейлиг, М. и Кооб, Г.Ф. (2007). Ключевая роль кортикотропин-рилизинг фактора при алкогольной зависимости. Trends Neurosci, 30, 399–406.
  50. ^ Аб Торселл, А. (2008). Центральный нейропептид Y при тревожном и стрессовом поведении и при употреблении этанола. Энн, Нью-Йоркская академия наук, 1148, 136–140.
  51. ^ Дэвис, Мичиган (2008). Взаимодействие этанола и BDNF: еще больше вопросов, чем ответов. Фармакол Тер, 118, 36–57.
  52. ^ Ян, X., Хорн, К., Ванд, Г.С. (1998). Хроническое воздействие этанола нарушает фосфорилирование CREB и CRE-связывающую активность в полосатом теле крыс. Alcohol Clin Exp Res, 22, 382–390.
  53. ^ Ян, X., Диль, AM, Ванд, GS (1996). Воздействие этанола изменяет фосфорилирование белка, связывающего чувствительный элемент циклического АМФ, и активность связывания элемента, реагирующего на циклический АМФ, в мозжечке крысы. J Pharmacol Exp Ther, 278, 338–346.
  54. ^ Ян, X., Хорн, К., Барабан, Дж. М., Ванд, Г. С. (1998). Хроническое введение этанола снижает фосфорилирование белка, связывающего элемент ответа циклического АМФ, в гранулярных клетках мозжечка крысы. Дж. Нейрохем, 70, 224–232.
  55. ^ аб Панди, СК, Чжан, Д., Миттал, Н., Найяр, Д. (1999). Потенциальная роль белка, связывающего элемент циклического AMP-чувствительного фактора транскрипции гена, в тревоге, связанной с отменой этанола. J Pharmacol Exp Ther, 288, 866–878.
  56. ^ Хорьх, HW (2004). Локальные эффекты BDNF на рост дендритов. Преподобный Neurosci, 15, 117–129.
  57. ^ Миникиелло, Л. (2009). Сигнальные пути TrkB в LTP и обучении. Nature Reviews Neuroscience, 10 (12), 850–860.
  58. ^ аб Райхардт, LF (2006). Сигнальные пути, регулируемые нейротрофинами. Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки, 361 (1473), 1545–1564.
  59. ^ Пу, ММ (2001). Нейротрофины как синаптические модуляторы. Nat Rev Neurosci, 2, 24–32 102.
  60. ^ Ян, QS, Фэн, MJ, Ян, SE (2005). Различная экспрессия мозгового нейротрофического фактора в прилежащем ядре предпочитающих алкоголь (П) и непредпочитающих алкоголь (НП) крыс. Мозговой Res, 1035, 215–218.
  61. ^ Жанблан, Дж., Он, Д.И., Макгоф, Н.Н., Логрип, М.Л., Фамлуонг, К., Джанак, П.Х., Рон, Д. (2006). Рецептор дофамина D3 является частью гомеостатического пути, регулирующего потребление этанола. Дж. Нейроски, 26 лет, 1457–1464 гг.
  62. ^ Хенслер, Дж. Г., Ладенхайм, Э. Э., Лайонс, МЫ (2003). Потребление этанола и функция рецептора серотонина-1А (5-НТ1А) у гетерозиготных BDNF (?/-) мышей. Дж. Нейрохем, 85, 1139–1147.
  63. ^ Ab McGough, NN, He, DY, Logrip, ML et al. (2004). RACK1 и нейротрофический фактор головного мозга: гомеостатический путь, регулирующий алкогольную зависимость. Журнал неврологии, 24 (46), 10542–10552.
  64. ^ МакЛеннан, Эй.Дж., Ли, Н., Уокер, Д.В. (1995). Хроническое введение этанола снижает экспрессию генов нейротрофического фактора головного мозга в гиппокампе крыс. Neurosci Lett, 197, 105–108.
  65. ^ Мессауди Э., Канхема Т., Соул Дж., Тирон А., Дагите Г., да Силва Б., Брэмхэм ЧР (2007). Устойчивый синтез Arc/Arg3.1 контролирует долговременную консолидацию потенциации посредством регуляции локальной полимеризации актина в зубчатой ​​извилине in vivo. Дж. Нейроски, 27 лет, 10445–10455.
  66. ^ Хуанг, Ф., Чотинер, Дж. К., Стюард, О. (2007). Полимеризация актина и фосфорилирование ERK необходимы для нацеливания мРНК Arc/Arg3.1 на активированные синаптические сайты на дендритах. Дж. Нейроски, 27 лет, 9054–9067.
  67. ^ ab Ин, С.В., Футтер, М., Розенблюм, К., Уэббер, М.Дж., Хант, С.П., Блисс, ТВ, Брэмэм, CR (2002). Нейротрофический фактор головного мозга вызывает долговременную потенциацию в неповрежденном гиппокампе взрослого человека: потребность в активации ERK в сочетании с CREB и усилением синтеза Arc. Дж. Нейроски, 22 года, 1532–1540 гг.
  68. ^ Брэмэм, Ч.Р., Уорли, П.Ф., Мур, М.Дж., Гузовски, Дж.Ф. (2008). Непосредственный ранний ген Arc/Arg3.1: регуляция, механизмы и функции. Дж. Нейроски, 28 лет, 11760–11767.
  69. ^ Соул, Дж., Мессауди, Э., Брэмэм, CR (2006). Нейротрофический фактор головного мозга и контроль синаптической консолидации во взрослом мозге. Биохим Сок Транс, 34, 600–604.
  70. ^ Лескодрон, Л., Джаффар, Р., Верна, А. (1989). Изменения количества и морфологии дендритных шипов в результате хронического потребления и отмены этанола: исследование Гольджи в переднем и заднем гиппокампе мышей. Exp Neurol, 106, 156–163.
  71. ^ Ли, К., Данвидди, Т., Дейтрих, Р., Линч, Г., Хоффер, Б. (1981). Хроническое потребление этанола и дендритные шипы нейронов гиппокампа: морфометрический и физиологический анализ. Exp Neurol, 71, 541–549.
  72. ^ Райли, Дж. Н. и Уокер, Д. В. (1978). Морфологические изменения в гиппокампе после длительного употребления алкоголя у мышей. Наука, 201, 646–648.
  73. ^ Сайдик, Т.Дж., Шекхар, А., Гелерт, Д.Р. (2004). Взаимодействие между NPY и CRF в миндалевидном теле для регулирования эмоциональности. Нейропептиды, 38, 225–234.
  74. ^ Фетисов С.О., Копп Дж., Хокфельт Т. (2004). Распределение NPY-рецепторов в гипоталамусе. Нейропептиды, 38, 175–188.
  75. ^ Шериф, С., Куреши, А.Ф., Шанс, В.Т., Касков, Дж.В., Баласубраманиам, А. (2002). Преобладающая роль киназы CaM в передаче сигналов рецептора NPY Y1: участие CREB. Пептиды, 23, 87–96.
  76. ^ Чендлер, Ж.Дж., Саттон, Г. (2005). Острый этанол ингибирует активность регулируемых внеклеточными сигналами киназ, протеинкиназы B и аденозин 30:50-циклического монофосфата, связывающего ответный элемент, в зависимости от возраста и области мозга. Alcohol Clin Exp Res, 29, 672–682.
  77. ^ Хван, Б.Х., Чжан, Дж.К., Элерс, К.Л., Люменг, Л., Ли, Т.К. (1999). Врожденные различия нейропептида Y (NPY) в ядрах гипоталамуса и центральном ядре миндалевидного тела между селекционно выведенными крысами с высоким и низким предпочтением алкоголя. Alcohol Clin Exp Res, 23, 1023–1030.
  78. ^ Мисра, К. и Панди, Южная Каролина (2006). Снижение функции циклической АМФ-зависимой протеинкиназы А в прилежащем ядре: роль в употреблении алкоголя, но не в тревожном поведении у крыс. Нейропсихофармакология, 31, 1406–1419.
  79. ^ Кооб, GF (2003). Алкоголизм: аллостаз и не только. Alcohol Clin Exp Res, 27, 232–243.
  80. ^ Перрин, М.Х., Вейл, WW (1999). Рецепторы рилизинг-фактора кортикотропина и семейство их лигандов. Энн, Нью-Йоркская академия наук, 885, 312–328.
  81. ^ Фанк, К.К., О'Делл, Л.Е., Кроуфорд, Э.Ф., Кооб, Г.Ф. (2006). Фактор высвобождения кортикотропина в центральном ядре миндалевидного тела опосредует усиление самостоятельного введения этанола у замкнутых, этанолзависимых крыс. Дж. Нейроски, 26 лет, 11324–11332.
  82. ^ Финн, Д.А., Снеллинг, К., Фретвелл, А.М., Танчук, М.А., Андервуд, Л., Коул, М., Крэбб, Дж.К., Робертс, А.Дж. (2007). Повышенное употребление алкоголя во время отмены периодического воздействия этанола блокируется антагонистом рецептора CRF D-Phe-CRF (12-41). Alcohol Clin Exp Res, 31, 939–949.
  83. ^ Фанк, К.К. и Кооб, Г.Ф. (2007). Агонист CRF2, вводимый в центральное ядро ​​миндалевидного тела, снижает самостоятельное введение этанола у этанолзависимых крыс. Мозговой Res, 1155, 172–178.
  84. ^ Мерло Пич, Э., Лоранг, М., Йегане, М., Родригес де Фонсека, Ф., Рабер, Дж., Кооб, Г.Ф., Вайс, Ф. (1995). Увеличение уровней внеклеточной иммунореактивности, подобной фактору высвобождения кортикотропина, в миндалевидном теле бодрствующих крыс во время стресса и отмены этанола, измеренное с помощью микродиализа. Дж. Нейроски, 15, 5439–5447.
  85. ^ Старкман, Б.Г., Сахаркар, Эй.Дж., и Панди, Южная Каролина (2012). Эпигенетика: за пределами генома при алкоголизме. Исследования алкоголя: текущие обзоры, 34 (3), 293–305.
  86. ^ Кумар А., Чой К.Х., Рентал В. и др. (2005). Ремоделирование хроматина является ключевым механизмом, лежащим в основе индуцированной кокаином пластичности полосатого тела. Нейрон, 48 (2), 303–314.
  87. ^ Аб Мунат, С., и Панди, Южная Каролина (2012). Стресс, эпигенетика и алкоголизм. Исследования алкоголя: текущие обзоры, 34 (4), 495–505.
  88. ^ Он, Д.Ю., Неаста, Дж., Рон, Д. (2010). Эпигенетическая регуляция экспрессии BDNF посредством каркасного белка RACK1. Журнал биологической химии, 285 (25), 19043–19050.
  89. ^ Марута Равиндран, CR и Тику, МК (2005). Роль CpG-островков в усилении экспрессии гена NR2B рецептора NMDA после хронической обработки этанолом культивируемых корковых нейронов мышей. Нейрохим Инт, 46, 313–327
  90. ^ Паскуаль М., Буа Дж., Фелипо В., Герри К. (2009). Повторное употребление алкоголя в подростковом возрасте вызывает изменения в мезолимбической дофаминергической и глутаматергической системах и способствует употреблению алкоголя взрослыми крысами. Дж. Нейрохим. 108, 920–931.
  91. ^ abc Петржиковски, Аризона, и Трейстман, С.Н. (2008, Зима). Молекулярная основа толерантности. Исследования алкоголя и здоровье, 31 (4), 298
  92. ^ abc Гецци, А., Ю. Аль-Хасан, Л. Лариос, Р. Бом и Н. Аткинсон. (2004). Регуляция гена Slo-K-канала обеспечивает быструю толерантность к лекарствам. Труды Национальной академии наук: 17276-7281.
  93. ^ ab Петржиковски, Анджей З., Райан М. Фризен, Жиль Э. Мартин, Сильви И. Пуч, Шерил Л. Новак, Патрисия М. Винн, Хава Т. Сигельманн и Стивен Н. Трейстман. (2008). Посттранскрипционная регуляция стабильности варианта сплайсинга BK-каналов с помощью миР-9 лежит в основе нейроадаптации к алкоголю. Нейрон, 274–87.
  94. ^ Петржиковски, А., Р. Миранда, Ю. Тан, П. Сатьян, Д. Мэйфилд, А. Кешаварзян, В. Сэмпсон и Д. Херелд. (2010). МикроРНК: главные регуляторы злоупотребления и токсичности этанола? Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования, 575-587.
  95. ^ Блонделл Р.Д. (февраль 2005 г.). «Амбулаторная детоксикация больных алкогольной зависимостью». Am Fam Physician 71 (3): 495–502.
  96. ^ Райт, К.; Мур, Р.Д. (1990). «Дисульфирамовое лечение алкоголизма». Американский медицинский журнал 88 (6): 647–55.
  97. ^ Латт Северная Каролина, Джурд С., Хаусман Дж. и Вуцке С.Э. (2002). «Налтрексон при алкогольной зависимости: рандомизированное контролируемое исследование эффективности в стандартных клинических условиях». Мед. журнал, август 2002 г.; 176 (11): 530–534.
  98. ^ Манн К., Кифер Ф., Спанагель Р. и Литтлтон Дж. (2008), Акампросат: последние результаты и направления будущих исследований. Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования, 32: 1105–1110. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00690.x
  99. ^ Агудело М., Ганди Н., Сайед З. и др. Влияние алкоголя на гистондеацетилазу 2 (HDAC2) и нейропротекторную роль трихостатина А (TSA). Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 2011;35(8):1550-1556. doi:10.1111/j.1530-0277.2011.01492.x.
  100. ^ ab Warnault V, Darcq E, Levine A, Barak S, Ron D. Ремоделирование хроматина — новая стратегия борьбы с чрезмерным употреблением алкоголя. Трансляционная психиатрия. 2013;3(2):e231-. doi:10.1038/tp.2013.4.

Эта статья была написана в рамках проекта Техасского университета в Остине.