stringtranslate.com

Долгосрочное потенцирование

Долговременная потенциация (ДП) — это стойкое увеличение синаптической силы после высокочастотной стимуляции химического синапса . Исследования LTP часто проводятся на срезах гиппокампа , важного органа обучения и памяти. В таких исследованиях электрические записи производятся с клеток и отображаются в виде графика, подобного этому. На этом графике сравнивается реакция на стимулы в синапсах, подвергшихся ДП, и синапсах, не подвергшихся ДП. Синапсы, подвергшиеся ДП, как правило, имеют более сильные электрические реакции на стимулы, чем другие синапсы. Термин «долговременная потенциация» происходит от того факта, что это увеличение синаптической силы , или потенциация , длится очень долго по сравнению с другими процессами, влияющими на синаптическую силу. [1]

В нейробиологии долговременная потенциация ( LTP ) — это постоянное усиление синапсов на основе недавних моделей активности. Это паттерны синаптической активности, которые приводят к длительному усилению передачи сигнала между двумя нейронами . [2] Противоположностью ДП является длительная депрессия , которая приводит к длительному снижению синаптической силы.

Это одно из нескольких явлений, лежащих в основе синаптической пластичности — способности химических синапсов изменять свою силу. Поскольку считается, что воспоминания кодируются путем изменения силы синапсов , [3] LTP широко считается одним из основных клеточных механизмов, лежащих в основе обучения и памяти . [2] [3]

LTP был обнаружен в гиппокампе кролика Терье Лёмо в 1966 году и с тех пор остается популярным предметом исследований. Многие современные исследования LTP направлены на лучшее понимание ее базовой биологии, в то время как другие направлены на установление причинно-следственной связи между LTP и поведенческим обучением. Тем не менее, другие пытаются разработать методы, фармакологические или иные, усиления LTP для улучшения обучения и памяти. ЛТП также является предметом клинических исследований , например, в области медицины болезни Альцгеймера и наркозависимости .

История

Ранние теории обучения

Нейроанатом XIX века Сантьяго Рамон-и-Кахаль предположил, что воспоминания могут храниться в синапсах — соединениях между нейронами, которые обеспечивают их связь.

В конце XIX века ученые в целом признали, что количество нейронов в мозге взрослого человека (приблизительно 100 миллиардов [4] ) не увеличивается значительно с возрастом, что дало нейробиологам веские основания полагать, что воспоминания, как правило, не являются результатом новых продукция нейронов. [5] С этим осознанием возникла необходимость объяснить, как воспоминания могут формироваться в отсутствие новых нейронов.

Испанский нейроанатом Сантьяго Рамон-и-Кахаль был одним из первых , кто предложил механизм обучения, не требующий образования новых нейронов. В своей Крунианской лекции 1894 года он предположил, что вместо этого воспоминания могут формироваться путем укрепления связей между существующими нейронами для повышения эффективности их общения. [5] Теория Хебба , представленная Дональдом Хеббом в 1949 году, перекликается с идеями Рамона-и-Кахаля, далее предполагая, что клетки могут создавать новые связи или претерпевать метаболические и синаптические изменения, которые повышают их способность общаться и создавать нейронную сеть опыта: [6]

Давайте предположим, что сохранение или повторение реверберационной активности (или «следа») имеет тенденцию вызывать устойчивые клеточные изменения, которые повышают ее стабильность... Когда аксон клетки А находится достаточно близко, чтобы возбудить клетку В и неоднократно или постоянно участвует в его активации, в одной или обеих клетках происходит некоторый процесс роста или метаболические изменения, в результате чего эффективность A как одной из клеток, запускающих B, увеличивается. [7]

Эрик Кандел (1964) и его коллеги были одними из первых исследователей, обнаруживших долговременное потенцирование во время работы с морскими слизняками Aplysia. Они попытались применить поведенческую обусловленность к различным клеткам нейронной сети слизняка. Их результаты показали изменения синаптической силы, и исследователи предположили, что это может быть связано с базовой формой обучения, происходящей внутри слизняка. [8] [9]

Хотя эти теории формирования памяти сейчас хорошо известны, для своего времени они были дальновидными: нейробиологи и психологи конца 19-го и начала 20-го века не были оснащены нейрофизиологическими методами , необходимыми для выяснения биологических основ обучения у животных. Эти навыки появились только во второй половине 20-го века, примерно в то же время, когда было открыто долговременное потенцирование.

Открытие

ЛТБ впервые был обнаружен в гиппокампе кролика . У человека гиппокамп расположен в медиальной височной доле . На этой иллюстрации нижней части человеческого мозга показан гиппокамп, выделенный красным. Лобная доля находится вверху иллюстрации, а затылочная доля — внизу.

LTP впервые наблюдался Терье Лёмо в 1966 году в Осло , Норвегия , в лаборатории Пера Андерсена . [10] [11] Там Лёмо провел серию нейрофизиологических экспериментов на наркотизированных кроликах, чтобы изучить роль гиппокампа в кратковременной памяти .

Эксперименты Лёмо были сосредоточены на соединениях или синапсах от перфорантного пути к зубчатой ​​извилине . Эти эксперименты проводились путем стимуляции пресинаптических волокон перфорантного пути и регистрации ответов от совокупности постсинаптических клеток зубчатой ​​извилины. Как и ожидалось, одиночный импульс электрической стимуляции волокон перфорантного пути вызывал возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП) в клетках зубчатой ​​извилины. Лёмо неожиданно обнаружил, что реакция постсинаптических клеток на эти одиночные импульсные стимулы может быть усилена на длительный период времени, если он сначала доставит высокочастотную последовательность стимулов к пресинаптическим волокнам. Когда применялась такая серия стимулов, последующие одиночные импульсные стимулы вызывали более сильные и продолжительные ВПСП в популяции постсинаптических клеток. Это явление, при котором высокочастотный стимул может вызывать долговременное усиление реакции постсинаптических клеток на последующие одноимпульсные стимулы, первоначально называлось «длительной потенциацией». [12] [13]

Тимоти Блисс , который присоединился к лаборатории Андерсена в 1968 году, [10] сотрудничал с Лёмо, и в 1973 году они опубликовали первую характеристику длительной потенциации в гиппокампе кролика . [12] Блисс и Тони Гарднер-Медвин опубликовали аналогичный отчет о длительной потенциации у бодрствующих животных, который появился в том же выпуске, что и отчет Блисс и Лёмо. [13] В 1975 году Дуглас и Годдард предложили «долговременную потенциацию» в качестве нового названия явления длительной потенциации. [14] [15] Андерсен предположил, что авторы выбрали «долгосрочное потенцирование», возможно, из-за его легко произносимой аббревиатуры «LTP». [16]

Модели и теория

Синапс неоднократно стимулируется.
Больше дендритных рецепторов.
Больше нейромедиаторов.
Более прочная связь между нейронами.

Физический и биологический механизм ЛТП до сих пор не изучен, но было разработано несколько успешных моделей.[1] Исследования дендритных шипиков , выступающих структур на дендритах, которые физически растут и втягиваются в течение минут или часов, предположили взаимосвязь между электрическим сопротивлением шипов и эффективной силой синапсов из-за их связи с внутриклеточными переходными процессами кальция. Математические модели, такие как теория BCM , которая также зависит от внутриклеточного кальция по отношению к воротам напряжения рецептора NMDA , разрабатываются с 1980-х годов и модифицируют традиционную априорную модель обучения Хебба как с биологическим, так и с экспериментальным обоснованием. Тем не менее, другие предложили перестроить или синхронизировать отношения между регуляцией рецепторов, LTP и синаптической силой. [17]

Типы

С момента своего первоначального открытия в гиппокампе кролика, ДП наблюдалась во множестве других нервных структур, включая кору головного мозга , [18] мозжечок , [19] миндалевидное тело , [20] и многие другие. Роберт Маленка , известный исследователь ДП, предположил, что ДП может возникать даже во всех возбуждающих синапсах мозга млекопитающих. [21]

В разных областях мозга наблюдаются разные формы ДП. Конкретный тип LTP, проявляющийся между нейронами, зависит от ряда факторов. Одним из таких факторов является возраст организма, в котором наблюдается ДП. Например, молекулярные механизмы ДП в незрелом гиппокампе отличаются от тех механизмов, которые лежат в основе ДП взрослого гиппокампа. [22] Сигнальные пути, используемые конкретной клеткой, также способствуют появлению определенного типа LTP. Например, некоторые типы LTP гиппокампа зависят от рецептора NMDA , другие могут зависеть от метаботропного рецептора глутамата (mGluR), а третьи вообще зависят от другой молекулы. [21] Разнообразие сигнальных путей, которые способствуют LTP, и широкое распространение этих различных путей в мозге являются причинами того, что тип LTP, проявляемый между нейронами, лишь частично зависит от анатомического местоположения, в котором наблюдается LTP. Например, LTP в коллатеральном пути Шаффера гиппокампа является NMDA-рецептор-зависимым – это было доказано применением AP5 , антагониста NMDA-рецептора, который предотвращал LTP в этом пути. [23] И наоборот, LTP в пути мшистых волокон не зависит от рецептора NMDA, хотя оба пути находятся в гиппокампе. [24]

Пре- и постсинаптическая активность, необходимая для индукции ДП, являются другими критериями, по которым классифицируется ДП. В широком смысле это позволяет классифицировать LTP на хеббианские, нехеббианские и антихеббианские механизмы. Заимствуя свое название из постулата Хебба , резюмируемого максимой о том, что «клетки, которые срабатывают вместе, соединяются друг с другом», Хеббианская ДП требует для своей индукции одновременной пре- и постсинаптической деполяризации. [25] Нехеббианская LTP представляет собой тип LTP, который не требует такой одновременной деполяризации пре- и постсинаптических клеток; пример этого происходит в гиппокампальном пути мшистых волокон. [26] Особый случай нехеббианской LTP, антихеббианская LTP явно требует одновременной пресинаптической деполяризации и относительной постсинаптической гиперполяризации для ее индукции. [27]

Благодаря своей предсказуемой организации и легко индуцируемой ДП гиппокамп CA1 стал прототипным местом исследования ДП млекопитающих. В частности, NMDA-рецептор-зависимая LTP в гиппокампе CA1 взрослых является наиболее широко изученным типом LTP [21] и поэтому находится в центре внимания этой статьи.

Характеристики

Зависимый от NMDA-рецептора LTP проявляет несколько свойств, включая специфичность ввода, ассоциативность, кооперативность и устойчивость.

Специфика ввода
После индукции ДП в одном синапсе не распространяется на другие синапсы; скорее LTP зависит от ввода . Долговременная потенциация распространяется на эти синапсы только в соответствии с правилами ассоциативности и кооперативности. Однако входная специфичность LTP может быть неполной на коротких расстояниях. [ нужна цитация ] Одна модель, объясняющая входную специфичность LTP, была представлена ​​Фреем и Моррисом в 1997 году и называется гипотезой синаптической маркировки и захвата . [28]
Ассоциативность
Ассоциативность относится к наблюдению, что, когда слабая стимуляция одного пути недостаточна для индукции ДП, одновременная сильная стимуляция другого пути будет вызывать ДП в обоих путях. [29]
Кооперативность
ДП может быть вызвана либо сильной тетанической стимуляцией одного пути к синапсу, либо совместно посредством более слабой стимуляции многих. Когда один путь в синапс стимулируется слабо, он вызывает недостаточную постсинаптическую деполяризацию для индукции ДП. Напротив, когда слабые стимулы применяются ко многим путям, которые сходятся на одном участке постсинаптической мембраны, возникающие отдельные постсинаптические деполяризации могут коллективно деполяризовать постсинаптическую клетку в достаточной степени, чтобы совместно индуцировать ДП. Синаптическая маркировка, обсуждаемая позже, может быть распространенным механизмом, лежащим в основе ассоциативности и кооперативности. Брюс Макнотон утверждает, что любое различие между ассоциативностью и кооперативностью строго семантическое. [30] Эксперименты, проведенные путем стимуляции массива отдельных дендритных шипов, показали, что синаптическая кооперативность всего лишь двух соседних дендритных шипов предотвращает долговременную депрессию (LTD), позволяя использовать только LTP. [31]
Упорство
ДП является персистентной , продолжительностью от нескольких минут до многих месяцев, и именно эта устойчивость отличает ДП от других форм синаптической пластичности . [32]

Ранняя фаза

Ранняя фаза ДП, одна из моделей которой показана здесь, не зависит от синтеза белка. [33]
Са 2+ /кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII), по-видимому, является важным медиатором ранней, независимой от синтеза белка фазы LTP.

Обслуживание

В то время как индукция влечет за собой временную активацию CaMKII и PKC , поддержание E-LTP (ранней формы LTP) характеризуется их постоянной активацией. На этом этапе PKMz ( протеинкиназа Mζ ), не зависящая от кальция, становится автономно активной. Следовательно, они способны осуществлять события фосфорилирования, которые лежат в основе экспрессии E-LTP. [34]

Выражение

Фосфорилирование — это химическая реакция, в которой небольшая фосфатная группа добавляется к другой молекуле, чтобы изменить активность этой молекулы. Автономно активные CaMKII и PKC используют фосфорилирование для реализации двух основных механизмов, лежащих в основе экспрессии E-LTP. Во-первых, и это наиболее важно, они фосфорилируют существующие АМРА-рецепторы , повышая их активность. [21] Во-вторых, они опосредуют или модулируют вставку дополнительных АМРА-рецепторов в постсинаптическую мембрану. [21] Важно отметить, что доставка АМРА-рецепторов в синапс во время E-LTP не зависит от синтеза белка . Это достигается за счет наличия несинаптического пула АМРА-рецепторов, примыкающего к постсинаптической мембране. Когда поступает соответствующий стимул, индуцирующий LTP, несинаптические рецепторы AMPA быстро перемещаются в постсинаптическую мембрану под влиянием протеинкиназ. [35] Как упоминалось ранее, АМРА-рецепторы являются наиболее распространенными глутаматными рецепторами мозга и опосредуют большую часть его возбуждающей активности. Увеличивая эффективность и количество АМРА-рецепторов в синапсе, будущие возбуждающие стимулы вызывают более сильные постсинаптические реакции.

Хотя приведенная выше модель E-LTP полностью описывает постсинаптические механизмы индукции, поддержания и экспрессии, дополнительный компонент экспрессии может возникать пресинаптически. [36] Одна из гипотез этого пресинаптического облегчения состоит в том, что постоянная активность CaMKII в постсинаптической клетке во время E-LTP может привести к синтезу «ретроградного мессенджера», обсуждаемого позже. Согласно этой гипотезе, вновь синтезированный мессенджер перемещается через синаптическую щель от постсинаптической клетки к пресинаптической, что приводит к цепочке событий, которые облегчают пресинаптический ответ на последующие стимулы. Такие события могут включать увеличение количества везикул нейромедиатора, вероятность высвобождения везикул или и то, и другое. В дополнение к ретроградному мессенджеру, лежащему в основе пресинаптической экспрессии ранней ДП , ретроградный мессенджер может также играть роль в экспрессии поздней ДП.

Поздняя фаза

Считается, что ранняя и поздняя фазы LTP взаимодействуют через киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (ERK). [33]

Поздняя LTP (L-LTP) является естественным продолжением E-LTP. В отличие от E-LTP, который не зависит от синтеза белка, L-LTP требует транскрипции генов [37] и синтеза белка [38] в постсинаптической клетке. Существуют две фазы L-LTP: первая зависит от синтеза белка, а вторая зависит как от транскрипции гена, так и от синтеза белка. [33] Эти фазы иногда называют LTP2 и LTP3 соответственно, а E-LTP в этой номенклатуре обозначается как LTP1.

Индукция

Поздняя LTP индуцируется изменениями в экспрессии генов и синтезе белка , вызванными постоянной активацией протеинкиназ, активированных во время E-LTP, таких как MAPK. [33] [34] [39] Фактически, MAPK — особенно подсемейство MAPK , регулирующих внеклеточные сигналы (ERK) — может быть молекулярным звеном между E-LTP и L-LTP, поскольку многие сигнальные каскады, участвующие в E-LTP, могут быть молекулярным звеном между E-LTP и L-LTP. LTP, включая CaMKII и PKC, может сходиться на ERK. [39] Недавние исследования показали, что индукция L-LTP может зависеть от совпадающих молекулярных событий, а именно активации PKA и притока кальция, которые сходятся на CRTC1 (TORC1), мощном коактиваторе транскрипции белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB). [40] Это требование молекулярного совпадения прекрасно объясняет ассоциативную природу LTP и, предположительно, природу обучения.

Обслуживание

После активации ERK может фосфорилировать ряд цитоплазматических и ядерных молекул, что в конечном итоге приводит к синтезу белка и морфологическим изменениям, наблюдаемым в L-LTP. [33] Эти цитоплазматические и ядерные молекулы могут включать факторы транскрипции, такие как CREB. [34] ERK-опосредованные изменения в активности транскрипционных факторов могут запускать синтез белков, которые лежат в основе поддержания L-LTP. Одной из таких молекул может быть протеинкиназа Mζ (PKMζ), постоянно активная киназа, синтез которой увеличивается после индукции LTP. [41] [42] PKMζ представляет собой атипичную изоформу PKC, в ​​которой отсутствует регуляторная субъединица и поэтому она остается конститутивно активной. [41] В отличие от других киназ, которые опосредуют ДП, PKMζ активен не только в первые 30 минут после индукции ДП; скорее, PKMζ становится требованием для поддержания LTP только на поздней стадии LTP. [41] Таким образом, PKMζ важен для сохранения памяти и, как ожидается, будет важен для поддержания долговременной памяти . Действительно, введение ингибитора PKMζ в гиппокамп крысы приводит к ретроградной амнезии с неповрежденной кратковременной памятью ; PKMζ не играет роли в формировании кратковременной памяти. [42] Недавно было показано, что PKMζ лежит в основе поддержания L-LTP [41] [42] , направляя транспортировку и реорганизацию белков в синаптическом каркасе, которые лежат в основе экспрессии L-LTP. [41] Совсем недавно трансгенные мыши, лишенные PKMζ, демонстрируют нормальную LTP, что ставит под сомнение необходимость PKMζ. [43]

Долговременная стабилизация синаптических изменений определяется также параллельным увеличением пре- и постсинаптических структур, таких как аксональный бутон , дендритный шип и постсинаптическая плотность . [44] Было показано, что на молекулярном уровне увеличение постсинаптических каркасных белков PSD-95 и Homer1c коррелирует со стабилизацией синаптического расширения. [44]

Выражение

Известна идентичность лишь нескольких белков, синтезируемых во время L-LTP. Независимо от их идентичности, считается, что они способствуют увеличению количества дендритных шипов , площади поверхности и постсинаптической чувствительности к нейромедиаторам, связанным с экспрессией L-LTP. [33] Последнее может быть частично вызвано усилением синтеза АМРА-рецепторов во время L-LTP. [33] Поздняя LTP также связана с пресинаптическим синтезом синаптотагмина и увеличением количества синаптических пузырьков , что позволяет предположить, что L-LTP индуцирует синтез белка не только в постсинаптических клетках, но и в пресинаптических клетках. [33] Как упоминалось ранее, для того, чтобы постсинаптическая индукция LTP привела к пресинаптическому синтезу белка, должна быть связь между постсинаптической и пресинаптической клеткой. Это может произойти посредством синтеза ретроградного посланника, о котором речь пойдет позже.

Даже в исследованиях, посвященных постсинаптическим событиям, исследователи не определили место синтеза белка, лежащего в основе L-LTP. В частности, неясно, происходит ли синтез белка в теле постсинаптической клетки или в ее дендритах . [39] Несмотря на наблюдение рибосом (основных компонентов механизма синтеза белка) в дендритах еще в 1960-х годах, преобладало мнение, что тело клетки является преобладающим местом синтеза белка в нейронах. [39] Это рассуждение не подвергалось серьезному сомнению до 1980-х годов, когда исследователи сообщили о наблюдении синтеза белка в дендритах, связь которых с телом клетки была разорвана. [39] Совсем недавно исследователи продемонстрировали, что этот тип локального синтеза белка необходим для некоторых типов LTP. [45] [46]

Одной из причин популярности гипотезы локального синтеза белка является то, что она обеспечивает возможный механизм специфичности, связанной с LTP. [39] В частности, если действительно локальный синтез белка лежит в основе L-LTP, только дендритные шипики, получающие стимулы, индуцирующие LTP, будут подвергаться LTP; потенциация не будет распространяться на соседние синапсы. Напротив, глобальный синтез белка, который происходит в теле клетки, требует, чтобы белки доставлялись во все области клетки, включая синапсы, которые не получили стимулов, индуцирующих LTP. В то время как локальный синтез белка обеспечивает механизм специфичности, глобальный синтез белка, по-видимому, напрямую его ставит под угрозу. Однако, как обсуждается позже, гипотеза синаптического мечения успешно согласовывает глобальный синтез белка, специфичность синапсов и ассоциативность.

Ретроградная сигнализация

Ретроградная передача сигналов — это гипотеза, которая пытается объяснить, что, хотя ДП индуцируется и выражается постсинаптически, некоторые данные свидетельствуют о том, что она выражается также и пресинаптически. [21] [36] [47] Гипотеза получила свое название потому, что нормальная синаптическая передача является направленной и происходит от пресинаптической клетки к постсинаптической. Чтобы индукция происходила постсинаптически и частично выражалась пресинаптически, сообщение должно пройти от постсинаптической клетки к пресинаптической в ​​ретроградном (обратном) направлении. Оказавшись там, сообщение, по-видимому, инициирует каскад событий, который приводит к пресинаптическому компоненту экспрессии, например, к увеличению вероятности высвобождения везикул нейромедиатора . [48]

Ретроградная передача сигналов в настоящее время является спорным вопросом, поскольку некоторые исследователи не верят, что пресинаптические клетки вообще способствуют экспрессии LTP. [21] Даже среди сторонников этой гипотезы существуют разногласия по поводу личности посланника. Первые мысли были сосредоточены на оксиде азота , тогда как самые последние данные указывают на белки клеточной адгезии . [21]

Синаптическая маркировка

До того, как гипотеза локального синтеза белка получила значительную поддержку, существовало общее мнение, что синтез белка, лежащий в основе L-LTP, происходит в теле клетки. Кроме того, считалось, что продукты этого синтеза неспецифически доставляются по всей клетке. Таким образом, возникла необходимость объяснить, как синтез белка может происходить в теле клетки без ущерба для входной специфичности LTP. Гипотеза синаптического мечения пытается решить сложную проблему клетки, связанную с синтезом белков в теле клетки, но гарантируя, что они достигают только тех синапсов, которые получили стимулы, индуцирующие LTP.

Гипотеза синаптической метки предполагает, что «синаптическая метка» синтезируется в синапсах, которые получили стимулы, индуцирующие LTP, и что эта синаптическая метка может служить для захвата белков, связанных с пластичностью, доставляемых по всей клетке из тела клетки. [49] Исследования LTP у морской улитки Aplysia Californica показали, что синаптическая маркировка является механизмом входной специфичности LTP. [50] [51] Есть некоторые свидетельства того, что при наличии двух широко разделенных синапсов стимул, индуцирующий LTP в одном синапсе, запускает несколько сигнальных каскадов (описанных ранее), которые инициируют экспрессию генов в ядре клетки. В том же самом синапсе (но не в нестимулированном синапсе) локальный синтез белка создает кратковременную (менее трех часов) синаптическую метку. Продукты экспрессии генов разносятся по всей клетке, но захватываются только синапсами, экспрессирующими синаптическую метку. Таким образом, потенцируется только тот синапс, который получает стимулы, индуцирующие ДП, что демонстрирует специфичность входного сигнала ДП.

Гипотеза синаптических тегов также может объяснять ассоциативность и кооперативность LTP. Ассоциативность ( см. «Свойства» ) наблюдается, когда один синапс возбуждается стимуляцией, индуцирующей LTP, в то время как отдельный синапс стимулируется лишь слабо. Хотя можно было бы ожидать, что только сильно стимулированный синапс подвергнется ДП (поскольку одной лишь слабой стимуляции недостаточно для индукции ДП в любом из синапсов), на самом деле ДП будут испытывать оба синапса. Хотя слабые стимулы не способны индуцировать синтез белка в теле клетки, они могут стимулировать синтез синаптической метки. Одновременная сильная стимуляция отдельного пути, способного индуцировать синтез белка клеточного тела, может затем вызвать выработку белков, связанных с пластичностью, которые доставляются по всей клетке. Поскольку оба синапса экспрессируют синаптическую метку, оба будут захватывать белковые продукты, что приводит к экспрессии LTP как в сильно стимулируемых, так и в слабостимулируемых путях.

Кооперативность наблюдается, когда два синапса активируются слабыми стимулами, неспособными вызвать ДП при индивидуальной стимуляции. Но при одновременной слабой стимуляции оба синапса совместно подвергаются ДП. Синаптическое мечение не объясняет, как множественные слабые стимулы могут привести к образованию коллективного стимула, достаточного для индукции ДП (это объясняется постсинаптическим суммированием ВПСП, описанным ранее). Скорее всего, синаптическое мечение объясняет способность слабостимулируемых синапсов, ни один из которых не способен самостоятельно генерировать ДП, получать продукты синтеза белка, инициируемого коллективно. Как и раньше, это может быть достигнуто посредством синтеза локальной синаптической метки после слабой синаптической стимуляции.

Модуляция

Как описано ранее, молекулы, лежащие в основе LTP, можно классифицировать как медиаторы или модуляторы. Медиатором LTP является молекула, такая как рецептор NMDA или кальций, присутствие и активность которого необходимы для генерации LTP практически при всех условиях. Напротив, модулятор — это молекула, которая может изменять LTP, но не является необходимой для его генерации или экспрессии. [21]

Помимо описанных выше сигнальных путей, LTP гиппокампа может быть изменен различными модуляторами. Например, стероидный гормон эстрадиол может усиливать LTP, стимулируя фосфорилирование CREB и последующий рост дендритных шипов . [52] Кроме того, агонисты β-адренергических рецепторов , такие как норадреналин, могут изменять зависимую от синтеза белка позднюю фазу ДП. [53] Активность синтазы оксида азота также может приводить к последующей активации гуанилилциклазы и ПКГ. [54] Аналогично, активация дофаминовых рецепторов может усиливать ДП посредством сигнального пути цАМФ/ПКА. [55] [56]

Связь с поведенческой памятью

Хотя долговременное усиление синапсов в клеточной культуре, по-видимому, обеспечивает элегантный субстрат для обучения и памяти, вклад LTP в поведенческое обучение, то есть обучение на уровне всего организма, не может быть просто экстраполирован из исследований in vitro. . По этой причине значительные усилия были направлены на установление того, является ли LTP необходимым условием обучения и памяти у живых животных. По этой причине LTP также играет решающую роль в обработке страха .

Пространственная память

Задача водного лабиринта Морриса использовалась, чтобы продемонстрировать необходимость рецепторов NMDA в установлении пространственной памяти .

В 1986 году Ричард Моррис предоставил одни из первых доказательств того, что ДП действительно необходима для формирования воспоминаний in vivo . [57] Он проверил пространственную память крыс, фармакологически модифицировав их гиппокамп, структуру мозга, роль которой в пространственном обучении хорошо известна. Крыс обучали водному лабиринту Морриса — задаче на пространственную память, в которой крысы плавают в луже с мутной водой, пока не находят платформу, скрытую под ее поверхностью. Ожидается, что во время этого упражнения нормальные крысы будут ассоциировать расположение скрытой платформы с заметными сигналами, расположенными в определенных местах по окружности лабиринта. После тренировки гиппокамп одной группы крыс окунали в блокатор рецепторов NMDA APV , а другая группа служила контролем . Обе группы затем были подвергнуты задаче на пространственную память в водном лабиринте. Крысы в ​​контрольной группе смогли найти платформу и выбраться из бассейна, в то время как работоспособность крыс, получавших APV, была значительно снижена. Более того, когда у обеих групп были взяты срезы гиппокампа, LTP легко индуцировался в контрольной группе, но не мог индуцироваться в мозге крыс, получавших APV. Это дало ранние доказательства того, что рецептор NMDA — и, как следствие, LTP — необходим, по крайней мере, для некоторых типов обучения и памяти.

Точно так же Сусуму Тонегава продемонстрировал в 1996 году, что область CA1 гиппокампа имеет решающее значение для формирования пространственной памяти у живых мышей. [58] Так называемые клетки места , расположенные в этой области, становятся активными только тогда, когда крыса находится в определенном месте — называемом полем места — в окружающей среде. Поскольку эти поля мест распределены по всей окружающей среде, одна из интерпретаций состоит в том, что группы клеток мест образуют карты в гиппокампе. Точность этих карт определяет, насколько хорошо крыса изучает окружающую среду и, следовательно, насколько хорошо она может в ней ориентироваться. Тонегава обнаружил, что при повреждении рецептора NMDA, в частности, путем генетического удаления субъединицы NR1 в регионе CA1, генерируемые поля места были существенно менее специфичными, чем у контрольной группы. То есть мыши создавали ошибочные пространственные карты, когда их NMDA-рецепторы были повреждены. Как и ожидалось, эти мыши очень плохо справлялись с пространственными задачами по сравнению с контрольной группой, что еще раз подтверждает роль LTP в пространственном обучении.

Также было показано, что повышенная активность рецепторов NMDA в гиппокампе приводит к усилению ДП и общему улучшению пространственного обучения. В 1999 году Тан и др . создали линию мышей с усиленной функцией рецептора NMDA за счет сверхэкспрессии субъединицы NR2B в гиппокампе. [59] [60] Получившиеся в результате умные мыши, получившие прозвище «мыши Дуги» в честь вымышленного потрясающего доктора Дуги Хаузера , имели более крупный LTP и превосходно справлялись с задачами пространственного обучения, что еще раз подчеркивало важность LTP в формировании памяти, зависящей от гиппокампа.

Тормозное избегание

В 2006 году Джонатан Уитлок и его коллеги сообщили о серии экспериментов, которые предоставили, возможно, самые убедительные доказательства роли LTP в поведенческой памяти, утверждая, что для того, чтобы сделать вывод о том, что LTP лежит в основе поведенческого обучения, эти два процесса должны одновременно имитировать и перекрывать друг друга. [61] Используя парадигму обучения тормозящему избеганию, исследователи обучали крыс в двухкамерном аппарате со светлой и темной камерами, причем последняя была оснащена устройством, которое наносило крысе удар током по ноге при входе в нее. Анализ синапсов гиппокампа CA1 показал, что тренировка тормозного избегания индуцирует in vivo фосфорилирование рецептора AMPA того же типа, что и наблюдаемое при LTP in vitro ; то есть тренировка тормозного избегания имитировала LTP. Кроме того, синапсы, потенцируемые во время обучения, не могли быть дополнительно усилены экспериментальными манипуляциями, которые в противном случае вызвали бы ДП; то есть тренировка тормозного избегания блокировала LTP. В ответ на статью Тимоти Блисс и его коллеги отметили, что эти и связанные с ними эксперименты «существенно подтверждают доводы в пользу ДП как нейронного механизма памяти». [62]

Клиническое значение

Роль LTP при заболевании менее ясна, чем ее роль в основных механизмах синаптической пластичности . Однако изменения в ДП могут способствовать ряду неврологических заболеваний , включая депрессию , болезнь Паркинсона , эпилепсию и нейропатическую боль . [63] Нарушение LTP может также играть роль в развитии болезни Альцгеймера и наркозависимости .

Болезнь Альцгеймера

Неправильная обработка белка-предшественника амилоида (APP) при болезни Альцгеймера нарушает LTP и, как полагают, приводит к раннему снижению когнитивных функций у людей с этим заболеванием. [64]

ЛТП привлекла большое внимание среди тех, кто изучает болезнь Альцгеймера (БА), нейродегенеративное заболевание , вызывающее выраженное снижение когнитивных функций и деменцию . Большая часть этого ухудшения происходит в связи с дегенеративными изменениями в гиппокампе и других медиальных структурах височной доли . Из-за хорошо известной роли гиппокампа в LTP некоторые предполагают, что снижение когнитивных функций, наблюдаемое у людей с AD, может быть результатом нарушения LTP.

В обзоре литературы 2003 г. Rowan et al. предложил одну модель того, как LTP может повлиять на AD. [64] БА, по-видимому, является результатом, по крайней мере частично, неправильной обработки белка-предшественника амилоида (APP). Результатом этой аномальной обработки является накопление фрагментов этого белка, называемого амилоидом β (Aβ). Aβ существует как в растворимой, так и в фибриллярной формах. Неправильная обработка APP приводит к накоплению растворимого Aβ, что, согласно гипотезе Роуэна, нарушает LTP гиппокампа и может привести к снижению когнитивных функций, наблюдаемому на ранних стадиях болезни Альцгеймера.

AD может также нарушать LTP посредством механизмов, отличных от Aβ. Например, одно исследование показало, что фермент PKMζ накапливается в нейрофибриллярных клубках , которые являются патологическим маркером БА. PKMζ представляет собой фермент, имеющий решающее значение для поддержания поздней LTP. [65]

Наркотическая зависимость

Исследования в области медицины наркологии также недавно [ когда? ] сосредоточил свое внимание на LTP из-за гипотезы о том, что наркомания представляет собой мощную форму обучения и памяти. [66] Зависимость — это сложное нейроповеденческое явление, затрагивающее различные части мозга, такие как вентральная покрышка (VTA) и прилежащее ядро ​​(NAc). Исследования показали, что синапсы VTA и NAc способны подвергаться LTP [66] и что этот LTP может быть ответственным за поведение, характеризующее зависимость. [67]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Парадизо М.А., Медведь М.Ф., Коннорс Б.В. (2007). Нейронаука: исследование мозга . Хагерствон, доктор медицины: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 718. ИСБН 978-0-7817-6003-4.
  2. ^ ab Cooke SF, Bliss TV (июль 2006 г.). «Пластичность центральной нервной системы человека». Мозг . 129 (Часть 7): 1659–73. дои : 10.1093/brain/awl082 . ПМИД  16672292.
  3. ^ ab Bliss TV, Collingridge GL (январь 1993 г.). «Синаптическая модель памяти: долговременная потенциация в гиппокампе». Природа . 361 (6407): 31–9. Бибкод : 1993Natur.361...31B. дои : 10.1038/361031a0. PMID  8421494. S2CID  4326182.
  4. ^ Уильямс Р.В., Херруп К. (1988). «Контроль количества нейронов». Ежегодный обзор неврологии . 11 (1): 423–53. doi : 10.1146/annurev.ne.11.030188.002231. ПМИД  3284447.
  5. ^ аб Сантьяго Рай (1894). «Крунская лекция: Тонкая структура нервных центров». Труды Лондонского королевского общества . 55 (331–335): 444–468. Бибкод : 1894RSPS...55..444C. дои : 10.1098/rspl.1894.0063 .
  6. ^ Хебб Д. (1949). Организация поведения: НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ . Нью-Йорк: ДЖОН УАЙЛИ, если SONS, Inc. ISBN 978-0805843002.
  7. ^ Хебб Д.О. (1949). Организация поведения: нейропсихологическая теория. Нью-Йорк: Джон Уайли. ISBN 978-0-471-36727-7.
  8. ^ Кандель Э.Р., Таук Л. (ноябрь 1965 г.). «Гетеросинапсическое облегчение в нейронах брюшного ганглия Aplysia depilans». Журнал физиологии . 181 (1): 1–27. doi : 10.1113/jphysicalol.1965.sp007742. ПМЦ 1357435 . ПМИД  5866283. 
  9. ^ Патихис Л (октябрь 2018 г.). «Историческое значение открытия долгосрочного потенцирования: обзор и оценка для неспециалистов». Американский журнал психологии . 131 (3): 369–80. doi : 10.5406/amerjpsyc.131.3.0369.
  10. ^ аб Лёмо Т (апрель 2003 г.). «Открытие долговременного потенциирования». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 358 (1432): 617–20. дои : 10.1098/rstb.2002.1226. ПМК 1693150 . ПМИД  12740104. 
  11. ^ Лёмо Т (1966). «Потенцирование частоты возбуждающей синаптической активности в зубчатой ​​области гиппокампальной формации». Acta Physiologica Scandinavica . 68 (Приложение 277): 128.
  12. ^ ab Bliss TV, Lomo T (июль 1973 г.). «Длительное усиление синаптической передачи в зубчатой ​​области анестезированного кролика после стимуляции перфорантного пути». Журнал физиологии . 232 (2): 331–56. doi : 10.1113/jphysicalol.1973.sp010273. ПМЦ 1350458 . ПМИД  4727084. 
  13. ^ ab Bliss TV, Гарднер-Медвин, Арканзас (июль 1973 г.). «Длительное усиление синаптической передачи в зубчатой ​​области неанестезированного кролика после стимуляции перфорантного пути». Журнал физиологии . 232 (2): 357–74. doi : 10.1113/jphysicalol.1973.sp010274. ПМЦ 1350459 . ПМИД  4727085. 
  14. ↑ Хотя термин «долговременное потенцирование» однажды появился в оригинальной статье Блисс и Лёмо, официально он не был предложен для этого явления до статьи Дугласа и Годдарда.
  15. ^ Дуглас Р.М., Годдард Г.В. (март 1975 г.). «Длительная потенциация синапса перфорантных клеток-зерен в гиппокампе крысы». Исследования мозга . 86 (2): 205–15. дои : 10.1016/0006-8993(75)90697-6. PMID  163667. S2CID  43260928.
  16. ^ Андерсен П. (апрель 2003 г.). «Прелюдия к долгосрочному потенцированию». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 358 (1432): 613–5. дои : 10.1098/rstb.2002.1232. ПМЦ 1693144 . ПМИД  12740103. 
  17. ^ МакИчерн Дж.К., Шоу, Калифорния (июнь 1996 г.). «Альтернатива ортодоксальности LTP: модель континуума пластичности и патологии». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 22 (1): 51–92. дои : 10.1016/0165-0173(96)00006-9. PMID  8871785. S2CID  41680613. 8871785.
  18. ^ Медведь МФ (1996). «Синаптическая основа хранения памяти в коре головного мозга». Труды Национальной академии наук . 93 (24): 13453–13459. Бибкод : 1996PNAS...9313453B. дои : 10.1073/pnas.93.24.13453 . ПМК 33630 . ПМИД  8942956. 
  19. ^ Уардуз М., Састри БР (2000). «Механизмы, лежащие в основе LTP тормозной синаптической передачи в глубоких ядрах мозжечка». Журнал нейрофизиологии . 84 (3): 1414–1421. дои : 10.1152/jn.2000.84.3.1414. PMID  10980014. S2CID  16972473.
  20. ^ Clugnet MC, LeDoux JE (август 1990 г.). «Синапсическая пластичность в цепях кондиционирования страха: индукция LTP в латеральном ядре миндалевидного тела путем стимуляции медиального коленчатого тела». Журнал неврологии . 10 (8): 2818–24. doi : 10.1523/JNEUROSCI.10-08-02818.1990. ПМК 6570263 . ПМИД  2388089. 
  21. ^ abcdefghi Malenka RC, Bear MF (сентябрь 2004 г.). «ЛТП и ЛТД: конфуз богатства». Нейрон . 44 (1): 5–21. дои : 10.1016/j.neuron.2004.09.012 . PMID  15450156. S2CID  79844.
  22. ^ Ясуда Х, Барт А.Л., Стеллваген Д., Маленка Р.К. (январь 2003 г.). «Переключатель развития в сигнальных каскадах для индукции LTP». Природная неврология . 6 (1): 15–6. дои : 10.1038/nn985. PMID  12469130. S2CID  28913342.
  23. ^ Коллингридж Г.Л., Кель С.Дж., МакЛеннан Х. (январь 1983 г.). «Возбуждающие аминокислоты в синаптической передаче в коллатерально-комиссуральном пути Шаффера гиппокампа крысы». Журнал физиологии . 334 : 33–46. doi : 10.1113/jphysical.1983.sp014478. ПМЦ 1197298 . ПМИД  6306230. 
  24. ^ Харрис EW, Котман CW (сентябрь 1986 г.). «Долгосрочное усиление реакции мшистых волокон морской свинки не блокируется антагонистами N-метил-D-аспартата». Письма по неврологии . 70 (1): 132–7. дои : 10.1016/0304-3940(86)90451-9. PMID  3022192. S2CID  42647125.
  25. ^ Вигстрем Х, Густафссон Б (1986). «Постсинаптический контроль долговременной потенциации гиппокампа». Журнал физиологии . 81 (4): 228–36. ПМИД  2883309.
  26. ^ Urban NN, Barrionuevo G (июль 1996 г.). «Индукция долговременного потенциирования хеббианских и нехеббианских мшистых волокон с помощью различных моделей высокочастотной стимуляции». Журнал неврологии . 16 (13): 4293–9. doi : 10.1523/JNEUROSCI.16-13-04293.1996. ПМК 6579001 . ПМИД  8753890. 
  27. ^ Куллманн Д.М., Ламса К. (март 2008 г.). «Роль отдельных рецепторов глутамата в индукции долговременного анти-Хеббианского потенцирования». Журнал физиологии . 586 (6): 1481–6. doi : 10.1113/jphysical.2007.148064. ПМЦ 2375711 . ПМИД  18187472. 
  28. ^ Фрей, Уве; Моррис, Ричард GM (февраль 1997 г.). «Синаптическая маркировка и долгосрочное потенцирование». Природа . 385 (6616): 533–536. Бибкод : 1997Natur.385..533F. дои : 10.1038/385533a0. PMID  9020359. S2CID  4339789.
  29. ^ Хао, Лицзе; Ян, Чжуоцинь; Лей, Цзиньчжи (1 мая 2018 г.). «Основные механизмы кооперативности, входной специфичности и ассоциативности долгосрочного потенциирования посредством положительной обратной связи локального синтеза белка». Границы вычислительной нейронауки . 12:25 . дои : 10.3389/fncom.2018.00025 . ПМЦ 5938377 . ПМИД  29765314. 
  30. ^ Макнотон Б.Л. (апрель 2003 г.). «Долгосрочная потенциация, кооперативность и клеточные сборки Хебба: личная история». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 358 (1432): 629–34. дои : 10.1098/rstb.2002.1231. ПМЦ 1693161 . ПМИД  12740107. 
  31. ^ Тазерарт С., Митчелл Д.Е., Миранда-Роттманн С., Арайя Р. (август 2020 г.). «Правило пластичности, зависящее от времени всплеска, для дендритных шипов». Природные коммуникации . 11 (1): 4276. Бибкод : 2020NatCo..11.4276T. дои : 10.1038/s41467-020-17861-7. ПМЦ 7449969 . ПМИД  32848151. 
  32. ^ Авраам WC (апрель 2003 г.). «Как долго будет длиться долговременное потенцирование?». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 358 (1432): 735–44. дои : 10.1098/rstb.2002.1222. ПМЦ 1693170 . ПМИД  12740120. 
  33. ^ abcdefgh Линч, Массачусетс (январь 2004 г.). «Долговременная потенциация и память». Физиологические обзоры . 84 (1): 87–136. doi :10.1152/physrev.00014.2003. ПМИД  14715912.
  34. ^ abcd Sweatt JD (1999). «К молекулярному объяснению долгосрочного потенцирования». Обучение и память . 6 (5): 399–416. дои : 10.1101/lm.6.5.399 . ПМИД  10541462.
  35. ^ Малинов Р. (апрель 2003 г.). «Торговля рецепторами AMPA и долгосрочное потенцирование». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 358 (1432): 707–14. дои : 10.1098/rstb.2002.1233. ПМК 1693162 . ПМИД  12740116. 
  36. ^ ab Emptage NJ, Reid CA, Fine A, Bliss TV (июнь 2003 г.). «Оптически-квантовый анализ выявляет пресинаптический компонент LTP в гиппокампальных синапсах Шаффера». Нейрон . 38 (5): 797–804. дои : 10.1016/S0896-6273(03)00325-8 . PMID  12797963. S2CID  13629691.
  37. ^ Фрей У, Фрей С, Шольмайер Ф, Круг М (февраль 1996 г.). «Влияние актиномицина D, ингибитора синтеза РНК, на долговременное потенцирование нейронов гиппокампа крыс in vivo и in vitro». Журнал физиологии . 490. 490 (Часть 3) (Часть 3): 703–11. doi : 10.1113/jphysicalol.1996.sp021179. ПМЦ 1158708 . ПМИД  8683469. 
  38. ^ Фрей Ю, Круг М, Рейманн К.Г., Маттис Х (июнь 1988 г.). «Анизомицин, ингибитор синтеза белка, блокирует поздние фазы явлений LTP в области CA1 гиппокампа in vitro». Исследования мозга . 452 (1–2): 57–65. дои : 10.1016/0006-8993(88)90008-X. PMID  3401749. S2CID  39245231.
  39. ^ abcdef Келлехер Р.Дж., Говиндараджан А., Тонегава С. (сентябрь 2004 г.). «Механизмы трансляционной регуляции в стойких формах синаптической пластичности». Нейрон . 44 (1): 59–73. дои : 10.1016/j.neuron.2004.09.013 . PMID  15450160. S2CID  1511103.
  40. ^ Ковач К.А., Стеуллет П., Штайнманн М., До К.К., Маджистретти П.Дж., Халфон О., Кардино Дж.Р. (март 2007 г.). «TORC1 представляет собой чувствительный к кальцию и цАМФ детектор совпадений, участвующий в долгосрочной синаптической пластичности гиппокампа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (11): 4700–5. Бибкод : 2007PNAS..104.4700K. дои : 10.1073/pnas.0607524104 . ПМЦ 1838663 . ПМИД  17360587. 
  41. ^ abcde Serrano P, Yao Y, Sacktor TC (февраль 2005 г.). «Постоянное фосфорилирование протеинкиназой Mzeta поддерживает долгосрочное потенцирование поздней фазы». Журнал неврологии . 25 (8): 1979–84. doi :10.1523/JNEUROSCI.5132-04.2005. ПМК 6726070 . ПМИД  15728837. 
  42. ^ abc Пасталькова Е, Серрано П, Пинхасова Д, Уоллес Э, Фентон А.А., Сактор TC (август 2006 г.). «Хранение пространственной информации с помощью механизма обслуживания LTP». Наука . 313 (5790): 1141–4. Бибкод : 2006Sci...313.1141P. CiteSeerX 10.1.1.453.2136 . дои : 10.1126/science.1128657. PMID  16931766. S2CID  7260010. 
  43. ^ Волк Л.Дж., Бахман Дж.Л., Джонсон Р., Ю.Ю., Хуганир Р.Л. (январь 2013 г.). «PKM-ζ не требуется для синаптической пластичности гиппокампа, обучения и памяти». Природа . 493 (7432): 420–3. Бибкод : 2013Natur.493..420V. дои : 10.1038/nature11802. ПМЦ 3830948 . ПМИД  23283174. 
  44. ^ аб Мейер Д., Бонхёффер Т., Шойсс В. (апрель 2014 г.). «Баланс и стабильность синаптических структур при синаптической пластичности». Нейрон . 82 (2): 430–43. дои : 10.1016/j.neuron.2014.02.031 . ПМИД  24742464.
  45. ^ Кан Х, Шуман EM (сентябрь 1996 г.). «Необходимость локального синтеза белка для синаптической пластичности гиппокампа, индуцированной нейротрофинами». Наука . 273 (5280): 1402–6. Бибкод : 1996Sci...273.1402K. дои : 10.1126/science.273.5280.1402. PMID  8703078. S2CID  38648558.
  46. ^ Стюард О, Уорли П.Ф. (июнь 2001 г.). «Клеточный механизм нацеливания вновь синтезированных мРНК на синаптические участки на дендритах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (13): 7062–8. Бибкод : 2001PNAS...98.7062S. дои : 10.1073/pnas.131146398 . ПМК 34623 . ПМИД  11416188. 
  47. ^ Павлидис П., Монтгомери Дж. , Мэдисон Д.В. (июнь 2000 г.). «Активность пресинаптической протеинкиназы поддерживает долговременное усиление синапсов между отдельными нейронами гиппокампа». Журнал неврологии . 20 (12): 4497–505. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-12-04497.2000. ПМК 6772468 . ПМИД  10844019. 
  48. ^ Захаренко СС, Паттерсон С.Л., Драгацис И, Цейтлин С.О., Сигельбаум С.А., Кандель Э.Р., Морозов А (сентябрь 2003 г.). «Пресинаптический BDNF необходим для пресинаптического, но не постсинаптического компонента LTP в синапсах CA1-CA3 гиппокампа». Нейрон . 39 (6): 975–90. дои : 10.1016/S0896-6273(03)00543-9 . PMID  12971897. S2CID  7117772.
  49. ^ Фрей Ю, Моррис Р.Г. (февраль 1997 г.). «Синаптическая маркировка и долгосрочная потенциация». Природа . 385 (6616): 533–6. Бибкод : 1997Natur.385..533F. дои : 10.1038/385533a0. PMID  9020359. S2CID  4339789.
  50. ^ Мартин К.К., Касадио А., Чжу Х., Япин Э., Роуз Дж.К., Чен М., Бэйли Ч., Кандел Э.Р. (декабрь 1997 г.). «Синапс-специфическое, долгосрочное облегчение сенсорной аплизии моторных синапсов: функция локального синтеза белка в хранилищах памяти». Клетка . 91 (7): 927–38. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80484-5 . PMID  9428516. S2CID  16423304.
  51. ^ Casadio A, Мартин К.С., Джустетто М., Чжу Х., Чен М., Барч Д., Бэйли Ч., Кандель Э.Р. (октябрь 1999 г.). «Переходная, охватывающая весь нейрон форма долгосрочного облегчения, опосредованного CREB, может быть стабилизирована в определенных синапсах за счет локального синтеза белка». Клетка . 99 (2): 221–37. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81653-0 . ПМИД  10535740.
  52. ^ Сигал М., Мерфи Д.Д. (1999). «Активация CREB опосредует пластичность культивируемых нейронов гиппокампа». Нейронная пластичность . 6 (3): 1–7. дои : 10.1155/NP.1998.1 . ПМК 2565317 . ПМИД  9920677. 
  53. ^ Штраубе Т., Фрей Ю. (2003). «Участие бета-адренергических рецепторов в зависимой от синтеза белка поздней долгосрочной потенциации (ДП) в зубчатой ​​извилине свободно движущихся крыс: решающая роль силы индукции ДП». Нейронаука . 119 (2): 473–9. дои : 10.1016/S0306-4522(03)00151-9. PMID  12770561. S2CID  23436714.
  54. ^ Лу Ю.Ф., Кандел Э.Р., Хокинс Р.Д. (декабрь 1999 г.). «Передача сигналов оксида азота способствует поздней фазе фосфорилирования LTP и CREB в гиппокампе». Журнал неврологии . 19 (23): 10250–61. doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-23-10250.1999. ПМК 6782403 . ПМИД  10575022. 
  55. ^ Фрей У, Мэттис Х, Рейманн К.Г., Мэттис Х (август 1991 г.). «Влияние блокады дофаминергических рецепторов D1 во время тетанизации на проявление долговременной потенциации в области CA1 крысы in vitro». Письма по неврологии . 129 (1): 111–4. дои : 10.1016/0304-3940(91)90732-9. PMID  1833673. S2CID  45084596.
  56. ^ Отмахова Н.А., Лисман Дж.Э. (декабрь 1996 г.). «Активация дофаминовых рецепторов D1/D5 увеличивает величину ранней долгосрочной потенциации в синапсах гиппокампа CA1». Журнал неврологии . 16 (23): 7478–86. doi : 10.1523/JNEUROSCI.16-23-07478.1996. ПМК 6579102 . ПМИД  8922403. 
  57. ^ Моррис Р.Г., Андерсон Э., Линч Г.С., Бодри М. (1986). «Селективное нарушение обучения и блокада долговременного потенциирования антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата, AP5». Природа . 319 (6056): 774–6. Бибкод : 1986Natur.319..774M. дои : 10.1038/319774a0. PMID  2869411. S2CID  4356601.
  58. ^ Макхью Т.Дж., Блюм К.И., Цьен Дж.З., Тонегава С., Уилсон М.А. (декабрь 1996 г.). «Нарушение представления пространства в гиппокампе у мышей с нокаутом NMDAR1, специфичных для CA1». Клетка . 87 (7): 1339–49. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81828-0 . PMID  8980239. S2CID  5131226.
  59. ^ Тан Ю.П., Симидзу Э., Дубе Г.Р., Рэмпон С., Кершнер Г.А., Чжо М., Лю Г., Цянь Дж.З. (1999). «Генетическое улучшение обучения и памяти у мышей». Природа . 401 (6748): 63–69. Бибкод : 1999Natur.401...63T. дои : 10.1038/43432. PMID  10485705. S2CID  481884.
  60. ^ Тан Ю, Ван Х, Фэн Р, Кьин М, Цянь Дж (2001). «Дифференциальное влияние обогащения на функции обучения и памяти у трансгенных мышей NR2B». Нейрофармакология . 41 (6): 779–90. дои : 10.1016/S0028-3908(01)00122-8. PMID  11640933. S2CID  23602265.
  61. ^ Уитлок-младший, Хейнен А.Дж., Шулер М.Г., Медведь М.Ф. (август 2006 г.). «Обучение вызывает долговременную потенциацию в гиппокампе». Наука . 313 (5790): 1093–7. Бибкод : 2006Sci...313.1093W. дои : 10.1126/science.1128134. PMID  16931756. S2CID  612352.
  62. ^ Bliss TV, Коллингридж Г.Л., Ларош С. (август 2006 г.). «Нейронаука. ZAP и ZIP, история, которую стоит забыть». Наука . 313 (5790): 1058–9. дои : 10.1126/science.1132538. PMID  16931746. S2CID  27735098.
  63. ^ Кук С.Ф., Bliss TV (июль 2006 г.). «Пластичность центральной нервной системы человека». Мозг . 129 (Часть 7): 1659–73. дои : 10.1093/brain/awl082 . ПМИД  16672292.
  64. ^ ab Роуэн М.Дж., Клубин И., Каллен В.К., Анвил Р. (апрель 2003 г.). «Синаптическая пластичность на животных моделях ранней болезни Альцгеймера». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 358 (1432): 821–8. дои : 10.1098/rstb.2002.1240. ПМК 1693153 . ПМИД  12740129. 
  65. ^ Крери Дж. Ф., Шао С. И., Мирра С. С., Эрнандес А. И., Сактор Т. К. (апрель 2006 г.). «Атипичная протеинкиназа C при нейродегенеративном заболевании I: PKMzeta агрегирует с лимбическими нейрофибриллярными клубками и рецепторами AMPA при болезни Альцгеймера». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 65 (4): 319–26. дои : 10.1097/01.jnen.0000218442.07664.04. ПМИД  16691113.
  66. ^ аб Кауэр Дж. А., Маленка Р. К. (ноябрь 2007 г.). «Синаптическая пластичность и зависимость». Обзоры природы. Нейронаука . 8 (11): 844–58. дои : 10.1038/nrn2234 . PMID  17948030. S2CID  38811195.
  67. ^ Вольф М.Е. (август 2003 г.). «ЛТП может вызвать зависимость». Молекулярные вмешательства . 3 (5): 248–52. дои : 10.1124/ми.3.5.248 . ПМИД  14993438.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки