stringtranslate.com

Длительная депрессия

В нейрофизиологии длительная депрессия ( ДД ) — это зависимое от активности снижение эффективности нейронных синапсов , длящееся часы или дольше после длительного шаблонного стимула. ДД возникает во многих областях ЦНС с различными механизмами в зависимости от области мозга и прогресса развития. [1]

Как противоположный процесс долговременной потенциации (LTP), LTD является одним из нескольких процессов, который служит для избирательного ослабления определенных синапсов с целью конструктивного использования синаптического усиления, вызванного LTP. Это необходимо, поскольку, если позволить синапсам продолжать увеличиваться в силе, они в конечном итоге достигнут предельного уровня эффективности, что будет препятствовать кодированию новой информации. [2] И LTD, и LTP являются формами синаптической пластичности .

Характеристика

LTD в гиппокампе и мозжечке были лучше всего охарактеризованы, но есть и другие области мозга, в которых механизмы LTD изучены. [1] LTD также было обнаружено в различных типах нейронов, которые высвобождают различные нейротрансмиттеры, однако наиболее распространенным нейротрансмиттером, участвующим в LTD, является L-глутамат. L-глутамат действует на рецепторы N-метил-D-аспартата ( NMDAR ), рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты ( AMPAR ), рецепторы каината ( KAR ) и метаботропные рецепторы глутамата ( mGluR ) во время LTD. Это может быть результатом сильной синаптической стимуляции (как это происходит в клетках Пуркинье мозжечка ) или постоянной слабой синаптической стимуляции (как в гиппокампе ). Долговременная потенциация (LTP) является противоположным процессом LTD; это долгосрочное увеличение синаптической силы. В совокупности LTD и LTP являются факторами, влияющими на нейрональную синаптическую пластичность. LTD, как полагают, является результатом главным образом снижения плотности постсинаптических рецепторов , хотя снижение пресинаптического высвобождения нейротрансмиттера также может играть свою роль. Было выдвинуто предположение, что LTD мозжечка важна для двигательного обучения . Однако вполне вероятно, что другие механизмы пластичности также играют свою роль. LTD гиппокампа может быть важна для очистки старых следов памяти. [3] [4] LTD гиппокампа/коры может зависеть от рецепторов NMDA , метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) или эндоканнабиноидов . [5] Результатом молекулярного механизма, лежащего в основе LTD в мозжечке, является фосфорилирование рецепторов глутамата AMPA и их устранение с поверхности синапса параллельного волокна - клетки Пуркинье (PF-PC). [6]

Нейронный гомеостаз

Для нейронов крайне важно поддерживать переменный диапазон нейронного выхода. Если бы синапсы подкреплялись только положительной обратной связью , они в конечном итоге пришли бы к точке полной неактивности или слишком большой активности. Чтобы предотвратить статичность нейронов, существуют две регуляторные формы пластичности, которые обеспечивают отрицательную обратную связь : метапластичность и масштабирование. [7] Метапластичность выражается как изменение способности провоцировать последующую синаптическую пластичность, включая LTD и LTP . [8] Модель Биненстока , Купера и Манро (модель BCM) предполагает, что существует определенный порог, такой что уровень постсинаптического ответа ниже порога приводит к LTD, а выше — к LTP. Теория BCM далее предполагает, что уровень этого порога зависит от среднего количества постсинаптической активности. [9] Было обнаружено, что масштабирование происходит, когда сила всех возбуждающих входов нейрона увеличивается или уменьшается. [10] ДВД и ДВП совпадают с метапластичностью и синаптическим масштабированием, поддерживая надлежащую работу нейронной сети.

Общие формы ООО

Долгосрочная депрессия может быть описана как гомосинаптическая пластичность или гетеросинаптическая пластичность . Гомосинаптическая LTD ограничена отдельным синапсом, который активируется низкочастотным стимулом. [11] Другими словами, эта форма LTD зависит от активности, поскольку события, вызывающие ослабление синапса, происходят в том же синапсе, который активируется. Гомосинаптическая LTD также ассоциативна, поскольку она коррелирует активацию постсинаптического нейрона с активацией пресинаптического нейрона. [2] Гетеросинаптическая LTD, напротив, происходит в синапсах, которые не потенцированы или неактивны. Ослабление синапса не зависит от активности пресинаптических или постсинаптических нейронов в результате активации отдельного модуляторного интернейрона. Таким образом, эта форма LTD влияет на синапсы, расположенные рядом с теми, которые получают потенциалы действия . [11]

Механизмы, ослабляющие синапсы

Гиппокамп

LTD влияет на гиппокампальные синапсы между коллатералями Шаффера и пирамидальными клетками CA1. LTD в синапсах коллатералей Шаффера-CA1 зависит от времени и частоты притока кальция. [12] LTD возникает в этих синапсах, когда коллатерали Шаффера стимулируются повторно в течение длительных периодов времени (10–15 минут) с низкой частотой (приблизительно 1 Гц). [2] Подавленные возбуждающие постсинаптические потенциалы (EPSP) возникают в результате этого конкретного паттерна стимуляции. Величина кальциевого сигнала в постсинаптической клетке в значительной степени определяет, происходит ли LTD или LTP . LTD, зависимая от NMDA-рецептора, вызывается умеренным повышением постсинаптических уровней кальция. [13] Когда вход Ca 2+ ниже порогового значения, это приводит к LTD [ требуется ссылка ] . Пороговый уровень в области CA1 находится на скользящей шкале, которая зависит от истории синапса. Если синапс уже подвергся LTP, порог повышается, увеличивая вероятность того, что приток кальция приведет к LTD. Таким образом, система «отрицательной обратной связи» поддерживает синаптическую пластичность. [12] Активация рецепторов глутамата NMDA-типа , которые относятся к классу ионотропных рецепторов глутамата (iGluR), необходима для входа кальция в постсинаптическую клетку CA1. [14] Изменение напряжения обеспечивает градуированный контроль постсинаптического Ca 2+ путем регулирования NMDAR-зависимого притока Ca 2+ , который отвечает за инициирование LTD. [15]

В то время как LTP частично обусловлена ​​активацией протеинкиназ , которые впоследствии фосфорилируют целевые белки, LTD возникает из-за активации кальций-зависимых фосфатаз, которые дефосфорилируют целевые белки. Избирательная активация этих фосфатаз при изменении уровня кальция может быть ответственна за различные эффекты кальция, наблюдаемые во время LTD. [2] Активация постсинаптических фосфатаз вызывает интернализацию синаптических рецепторов AMPA (также типа iGluR) в постсинаптическую клетку с помощью механизмов эндоцитоза, покрытых клатрином , тем самым снижая чувствительность к глутамату, выделяемому коллатеральными терминалями Шаффера. [2]

Модель механизмов депотенциации и de novo LTD

Мозжечок

LTD происходит в синапсах нейронов Пуркинье мозжечка , которые получают две формы возбуждающего входа: одну от одного лазающего волокна и одну от сотен тысяч параллельных волокон . LTD снижает эффективность передачи синапсов параллельных волокон, хотя, согласно недавним открытиям, она также ухудшает передачу синапсов лазающих волокон. [2] Для возникновения LTD должны быть одновременно активированы как параллельные волокна, так и лазающие волокна. Однако, что касается высвобождения кальция, лучше всего, если параллельные волокна активируются за несколько сотен миллисекунд до лазающих волокон. В одном пути терминали параллельных волокон выделяют глутамат для активации рецепторов AMPA и метаботропных глутамата в постсинаптической клетке Пуркинье. Когда глутамат связывается с рецептором AMPA, мембрана деполяризуется. Связывание глутамата с метаботропным рецептором активирует фосфолипазу C ( PLC ) и производит вторичные мессенджеры диацилглицерин ( DAG ) и инозитолтрифосфат ( IP3 ) . В пути, инициированном активацией лазающих волокон, кальций поступает в постсинаптическую клетку через потенциалзависимые ионные каналы , повышая внутриклеточный уровень кальция. Вместе DAG и IP3 усиливают рост концентрации кальция, воздействуя на чувствительные к IP3 рецепторы, вызывая высвобождение кальция из внутриклеточных запасов, а также активацию протеинкиназы C ( PKC ) (которая осуществляется совместно кальцием и DAG). PKC фосфорилирует рецепторы AMPA, что способствует их диссоциации от белков каркаса в постсинаптической мембране и последующей интернализации. С потерей рецепторов AMPA постсинаптическая реакция клеток Пуркинье на высвобождение глутамата из параллельных волокон подавляется. [2] Кальциевый триггер в мозжечке является критическим механизмом, участвующим в длительной депрессии. Параллельные волокнистые терминалы и лазающие волокна работают вместе в положительной обратной связи для вызова высокого высвобождения кальция. [16] LTD участвует в предиктивном контроле, осуществляемом мозжечковой схемой и мозжечковым резервом. [17]

Ca2+участие

Дальнейшие исследования определили роль кальция в индукции долгосрочной депрессии. В то время как другие механизмы долгосрочной депрессии изучаются, роль кальция в LTD является определенным и хорошо понятым учеными механизмом. Высокая концентрация кальция в постсинаптических клетках Пуркинье необходима для индукции долгосрочной депрессии. Существует несколько источников кальциевой сигнализации, которые вызывают LTD: лазающие волокна и параллельные волокна, которые сходятся к клеткам Пуркинье. Кальциевая сигнализация в постсинаптической клетке включает как пространственное, так и временное перекрытие лазающего волокна, индуцированного высвобождением кальция в дендриты, а также параллельного волокна, индуцированного mGluRs и IP3-опосредованного высвобождения кальция. В лазающих волокнах деполяризация, опосредованная AMPAR, вызывает регенеративный потенциал действия, который распространяется на дендриты, что генерируется потенциалзависимыми кальциевыми каналами. В сочетании с опосредованной PF активацией mGluR1 приводит к индукции LTD. [18] В параллельных волокнах GluR активируются постоянной активацией параллельных волокон, что косвенно побуждает IP3 связываться с его рецептором (IP3) и активировать высвобождение кальция из внутриклеточного хранилища. При индукции кальция существует положительная обратная связь для регенерации кальция для долгосрочной депрессии. Лазающие и параллельные волокна должны активироваться вместе, чтобы деполяризовать клетки Пуркинье, активируя mGlur1s. [19] Время также является критическим компонентом для CF и PF, лучшее высвобождение кальция включает активацию PF за несколько сотен миллисекунд до активности CF. [16]

фосфорилирование AMPAR

В мозжечке существует ряд сигнальных каскадов, MAPK, которые играют решающую роль в LTD мозжечка. Каскад MAPK важен для обработки информации в нейронах и других различных типах клеток. Каскад включает MAPKKK, MAPKK и MAPK. Каждый из них дважды фосфорилируется другим, MAPKKK дважды фосфорилирует MAPKK и, в свою очередь, дважды фосфорилирует MAPK. Существует положительная обратная связь, которая возникает в результате одновременного поступления сигналов от PF-CF и увеличения DAG и Ca 2+ в дендритных шипиках Пуркинье. Кальций и DAG активируют обычную PKC (cPKC), которая затем активирует MAPKKK и остальную часть каскада MAPK. Активированная MAPK и Ca 2+ активируют PLA2, AA и cPKC, создавая положительную обратную связь. Индуцированная cPKC фосфорилирует рецепторы AMPA и в конечном итоге удаляется из постсинаптической мембраны посредством эндоцитоза. Временной масштаб этого процесса составляет около 40 минут. В целом, величина LTD коррелирует с фосфорилированием AMPAR. [6]

Полосатое тело

Механизмы ДВД различаются в двух субрегионах полосатого тела . [1] ДВД индуцируется в синапсах кортикостриарных средних шипиковых нейронов в дорсальном полосатом теле высокочастотным стимулом в сочетании с постсинаптической деполяризацией, коактивацией дофаминовых рецепторов D1 и D2 и рецепторов mGlu группы I , отсутствием активации рецепторов NMDA и активацией эндоканнабиноидов . [1]

В прелимбической коре полосатого тела были установлены три формы LTD. [1] Механизм первой аналогичен CA1 -LTD: низкочастотный стимул вызывает LTD путем активации рецепторов NMDA с постсинаптической деполяризацией и повышенным постсинаптическим притоком кальция. [1] Вторая инициируется высокочастотным стимулом и регулируется пресинаптическим рецептором mGlu 2 или 3, что приводит к долгосрочному снижению участия кальциевых каналов P/Q-типа в высвобождении глутамата . [1] Третья форма LTD требует эндоканнабиноидов , активации рецепторов mGlu и повторяющейся стимуляции глутаматергических волокон (13 Гц в течение десяти минут), что приводит к долгосрочному снижению пресинаптического высвобождения глутамата . [1] Предполагается, что ДВД в ГАМКергических нейронах полосатого тела приводит к долгосрочному снижению ингибирующего воздействия на базальные ганглии , влияя на сохранение двигательных навыков. [1]

Зрительная кора

Длительная депрессия также наблюдалась в зрительной коре , и предполагается, что она участвует в доминировании глаз . [1] Повторяющаяся низкочастотная стимуляция слоя IV зрительной коры или белого вещества зрительной коры вызывает ДВД в слое III. [20] В этой форме ДВД низкочастотная стимуляция одного пути приводит к ДВД только для этого входа, делая его гомосинаптическим . [20] Этот тип ДВД похож на тот, который обнаружен в гиппокампе , поскольку он запускается небольшим повышением постсинаптических ионов кальция и активацией фосфатаз . [20] Было обнаружено, что ДВД также происходит таким образом в слое II. [1] Другой механизм работает в ДВД, который происходит в слое V. В слое V ДВД требует низкочастотной стимуляции, эндоканнабиноидной сигнализации и активации пресинаптических рецепторов NMDA , содержащих NR2B . [1]

Было обнаружено, что парная импульсная стимуляция (PPS) вызывает форму гомосинаптической ДВД в поверхностных слоях зрительной коры , когда синапс подвергается воздействию карбахола (CCh) и норадреналина (NE). [21]

Величина этого LTD сопоставима с той, которая возникает при низкочастотной стимуляции, но с меньшим количеством импульсов стимуляции (40 PPS для 900 низкочастотных стимуляций). [21] Предполагается, что эффект NE заключается в контроле усиления NMDA-рецептор-зависимой гомосинаптической LTD. [21] Как и норадреналин, ацетилхолин, как предполагается, контролирует усиление NMDA-рецептор-зависимой гомосинаптической LTD, но он, вероятно, также является стимулятором дополнительных механизмов LTD. [21]

Префронтальная кора

Нейротрансмиттер серотонин участвует в индукции LTD в префронтальной коре (PFC) . Серотониновая система в PFC играет важную роль в регуляции познания и эмоций. Серотонин, в сотрудничестве с агонистом метаботропного рецептора глутамата группы I (mGluR), облегчает индукцию LTD посредством усиления интернализации рецептора AMPA. Этот механизм, возможно, лежит в основе роли серотонина в контроле когнитивных и эмоциональных процессов, которые опосредует синаптическая пластичность в нейронах PFC. [22]

Периринальная кора

Вычислительные модели предсказывают, что LTD создает прирост в емкости памяти распознавания по сравнению с LTP в околоносовой коре , и это предсказание подтверждается экспериментами по блокированию рецепторов нейротрансмиттеров . [1] Предполагается, что в околоносовой коре существует несколько механизмов памяти. [1] Точные механизмы не полностью поняты, однако части механизмов были расшифрованы. Исследования показывают, что один механизм LTD околоносовой коры включает рецепторы NMDA и рецепторы mGlu группы I и II через 24 часа после стимула. [1] Другой механизм LTD включает ацетилхолиновые рецепторы и каинатные рецепторы в гораздо более раннее время, примерно через 20-30 минут после стимула. [1]

Роль эндоканнабиноидов

Эндоканнабиноиды влияют на долгосрочные пластичные процессы в различных частях мозга, выступая как регуляторами путей, так и необходимыми ретроградными мессенджерами в определенных формах LTD. Что касается ретроградной сигнализации, каннабиноидные рецепторы широко функционируют по всему мозгу в пресинаптическом торможении. Было показано, что ретроградная передача сигналов эндоканнабиноидами влияет на LTD в кортикостриатных синапсах и глутаматергических синапсах в прелимбической коре прилежащего ядра (NAc) , а также участвует в зависимой от синхронизации спайков LTD в зрительной коре . Эндоканнабиноиды участвуют в LTD тормозных входов (LTDi) в базолатеральном ядре миндалевидного тела (BLA) , а также в лучистом слое гиппокампа. Кроме того, эндоканнабиноиды играют важную роль в регуляции различных форм синаптической пластичности. Они участвуют в ингибировании ДВД в синапсах параллельных волокон нейронов Пуркинье в мозжечке и ДВД, зависимой от рецепторов NMDA, в гиппокампе. [23]

Пластичность, зависящая от времени скачка

Пластичность, зависящая от времени спайка ( STDP ), относится к времени пресинаптических и постсинаптических потенциалов действия. STDP — это форма нейропластичности , при которой изменение времени пресинаптических и постсинаптических спайков в масштабе миллисекунд вызывает различия в постсинаптических сигналах Ca 2+ , вызывая либо LTP , либо LTD. LTD возникает, когда постсинаптические спайки предшествуют пресинаптическим спайкам на 20–50 мс. [24] Эксперименты с патч-клампом на целых клетках «in vivo» показывают, что задержки после ведущего и до спайка вызывают синаптическую депрессию. [24] LTP индуцируется, когда высвобождение нейротрансмиттера происходит за 5–15 мс до обратно распространяющегося потенциала действия , тогда как LTD индуцируется, когда стимул происходит через 5–15 мс после обратно распространяющегося потенциала действия. [25] Существует окно пластичности: если пресинаптические и постсинаптические спайки находятся слишком далеко друг от друга (т. е. более чем в 15 мс), вероятность пластичности мала. [26] Возможное окно для LTD шире, чем для LTP [27] — хотя важно отметить, что этот порог зависит от синаптической истории.

Когда постсинаптический потенциал действия активируется до пресинаптического афферентного активирования, как пресинаптические эндоканнабиноидные рецепторы (CB1), так и рецепторы NMDA стимулируются одновременно. Постсинаптический спайк снимает блокировку Mg 2+ на рецепторах NMDA. Постсинаптическая деполяризация ослабнет к тому времени, когда произойдет EPSP, что позволит Mg 2+ вернуться к своему ингибирующему сайту связывания. Таким образом, приток Ca 2+ в постсинаптическую клетку уменьшается. Рецепторы CB1 обнаруживают уровни постсинаптической активности через ретроградное высвобождение эндоканнабиноидов. [28]

STDP избирательно усиливает и консолидирует определенные синаптические модификации (сигналы), одновременно подавляя глобальные (шум). Это приводит к более высокому соотношению сигнал/шум в корковых сетях человека, что облегчает обнаружение соответствующих сигналов во время обработки информации у людей. [29]

Моторное обучение и память

Долгосрочная депрессия давно считается важным механизмом, лежащим в основе двигательного обучения и памяти . Считается, что мозжечковая LTD приводит к двигательному обучению, а гиппокампальная LTD способствует ухудшению памяти. Однако недавние исследования показали, что гиппокампальная LTD может не действовать как обратная LTP, а вместо этого может способствовать формированию пространственной памяти. [30] Хотя LTD в настоящее время хорошо охарактеризована, эти гипотезы о ее вкладе в двигательное обучение и память остаются спорными. [31]

Исследования связывают дефицит мозжечковой LTD с нарушением двигательного обучения. В одном исследовании мыши с мутацией метаботропного рецептора глутамата 1 сохранили нормальную анатомию мозжечка, но имели слабую LTD и, следовательно, нарушенное двигательное обучение. [32] Однако связь между мозжечковой LTD и двигательным обучением была серьезно оспорена. Исследование на крысах и мышах доказало, что нормальное двигательное обучение происходит, в то время как LTD клеток Пуркинье предотвращается (1R-1-бензотиофен-5-ил-2[2-диэтиламино)-этокси] этанол гидрохлоридом (T-588). [33] Аналогичным образом, LTD у мышей была нарушена с помощью нескольких экспериментальных методов без наблюдаемых дефицитов в двигательном обучении или производительности. [34] Все это вместе предполагает, что корреляция между мозжечковой LTD и двигательным обучением могла быть иллюзорной.

Исследования на крысах выявили связь между LTD в гиппокампе и памятью . В одном исследовании крысы подвергались воздействию новой среды, и наблюдалась гомосинаптическая пластичность (LTD) в CA1 . [30] После того, как крысы были возвращены в исходную среду, активность LTD была утрачена. Было обнаружено, что если крысы подвергались воздействию новизны, электрическая стимуляция, необходимая для подавления синаптической передачи, была более низкой частоты, чем без новизны. [30] Когда крысу помещали в новую среду, ацетилхолин высвобождался в гиппокампе из медиального перегородчатого волокна, что приводило к LTD в CA1 . [30] Таким образом, был сделан вывод, что ацетилхолин способствует LTD в CA1 . [30]

LTD коррелирует с пространственным обучением у крыс, и это имеет решающее значение для формирования полной пространственной карты. [35] Это предполагает, что LTD и LTP работают вместе, кодируя различные аспекты пространственной памяти. [35] [36]

Новые данные свидетельствуют о том, что LTP кодирует пространство, тогда как LTD кодирует характеристики пространства. [36] В частности, принято считать, что кодирование опыта происходит в иерархии. Кодирование нового пространства является приоритетом LTP, в то время как информация об ориентации в пространстве может кодироваться LTD в зубчатой ​​извилине , а более тонкие детали пространства могут кодироваться LTD в CA1 . [35]

Кокаин как модель ДТД при наркомании

Считается, что аддиктивное свойство кокаина возникает в прилежащем ядре (NAc). [37] После хронического употребления кокаина количество рецепторов AMPA относительно рецепторов NMDA уменьшается в средних шипиковых нейронах в оболочке NAc. [37] Считается, что это уменьшение рецепторов AMPA происходит по тому же механизму, что и NMDAR-зависимая LTD, поскольку эта форма пластичности снижается после употребления кокаина. [37] После этого количество рецепторов AMPA увеличивается в нейронах NAc во время отмены . Возможно, это связано с гомеостатическим синаптическим масштабированием. [37] Это увеличение рецепторов AMPA вызывает повышенную возбудимость в нейронах NAc (ГАМКергические MSN). [37] Это приводит к увеличению высвобождения ГАМК проекциями из NAc в вентральную область покрышки (VTA), что снижает вероятность активации дофаминергических нейронов в VTA и, таким образом, приводит к симптомам отмены . [37]

Текущие исследования

Исследования роли LTD в неврологических расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера (БА), продолжаются. Было высказано предположение, что снижение NMDAR-зависимой LTD может быть связано с изменениями не только в постсинаптических AMPAR, но и в NMDAR, и эти изменения, возможно, присутствуют в ранних и легких формах деменции типа Альцгеймера . [38]

Кроме того, исследователи недавно обнаружили новый механизм (который включает LTD), связывающий растворимый белок бета-амилоида (Aβ) с синаптической травмой и потерей памяти, связанной с болезнью Альцгеймера. Хотя роль Aβ в регуляции LTD не была четко понята, было обнаружено, что растворимый Aβ облегчает LTD гиппокампа и опосредован снижением рециркуляции глутамата в синапсах гиппокампа. Избыток глутамата является предполагаемым фактором прогрессирующей потери нейронов, связанной с болезнью Альцгеймера. Доказательства того, что растворимый Aβ усиливает LTD через механизм, включающий измененный захват глутамата в синапсах гиппокампа, имеют важные последствия для инициации синаптической недостаточности при болезни Альцгеймера и в типах накопления Aβ, связанных с возрастом. Это исследование обеспечивает новое понимание развития болезни Альцгеймера и предлагает потенциальные терапевтические цели для этого заболевания. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как растворимый белок бета-амилоида специфически влияет на транспортеры глутамата. [39]

В области исследования расстройств мозжечка аутоантигены участвуют в молекулярных каскадах для индукции LTD синаптических передач между параллельными волокнами (PF) и клетками Пуркинье (PC), механизм синаптической пластичности в мозжечке. Анти-VGCC, анти-mGluR1 и анти-GluR delta Abs-ассоциированные мозжечковые атаксии имеют один общий патофизиологический механизм: дерегуляция в PF-PC LTD. Это вызывает нарушение восстановления или поддержания внутренней модели, удерживаемой мозжечком, и запускает мозжечковые атаксии. Эти заболевания являются LTDпатиями. [40]

Механизм длительной депрессии хорошо изучен в ограниченных частях мозга. Однако то, как ДД влияет на моторное обучение и память , до сих пор не совсем понятно. Определение этой связи в настоящее время является одним из основных направлений исследований ДД.

Нейродегенерация

Исследования нейродегенеративных заболеваний остаются неубедительными относительно механизмов, которые запускают дегенерацию в мозге. Новые данные показывают, что существует сходство между апоптотическим путем и LTD, который включает фосфорилирование /активацию GSK3β . NMDAR -LTD(A) способствует устранению избыточных синапсов во время развития. Этот процесс подавляется после стабилизации синапсов и регулируется GSK3β. Во время нейродегенерации существует вероятность того, что происходит дерегуляция GSK3β, приводящая к « синаптическому прунингу ». Если происходит избыточное удаление синапсов, это иллюстрирует ранние признаки нейродегерации и связь между апоптозом и нейродегенеративными заболеваниями. [41]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnop Massey PV, Bashir ZI (апрель 2007 г.). «Длительная депрессия: множественные формы и последствия для функции мозга». Trends Neurosci . 30 (4): 176–84. doi :10.1016/j.tins.2007.02.005. PMID  17335914. S2CID  12326129.
  2. ^ abcdefg Purves D (2008). Neuroscience (4-е изд.). Sunderland, Mass: Sinauer. стр. 197–200. ISBN 978-0-87893-697-7.
  3. ^ Nicholls RE, Alarcon JM, Malleret G, Carroll RC, Grody M, Vronskaya S, Kandel ER (апрель 2008 г.). «Трансгенные мыши, лишенные NMDAR-зависимого LTD, проявляют дефицит поведенческой гибкости». Neuron . 58 (1): 104–17. doi : 10.1016/j.neuron.2008.01.039 . PMID  18400167. S2CID  15805572.
  4. ^ Malleret G, Alarcon JM, Martel G, Takizawa S, Vronskaya S, Yin D, Chen IZ, Kandel ER, Shumyatsky GP (март 2010). «Двунаправленная регуляция долговременной синаптической пластичности гиппокампа и ее влияние на противоположные формы памяти». J. Neurosci . 30 (10): 3813–25. doi :10.1523/JNEUROSCI.1330-09.2010. PMC 6632240 . PMID  20220016. 
  5. ^ Paradiso MA, Bear MF, Connors BW (2007). Нейронаука: исследование мозга . Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 718. ISBN 978-0-7817-6003-4.
  6. ^ ab Ogasawara H, Doi T, Kawato M (2008). «Перспективы системной биологии церебеллярной длительной депрессии». Neurosignals . 16 (4): 300–17. doi : 10.1159/000123040 . PMID  18635946.
  7. ^ Pérez-Otaño I, Ehlers MD (май 2005 г.). «Гомеостатическая пластичность и транспортировка рецепторов NMDA». Trends Neurosci . 28 (5): 229–38. doi :10.1016/j.tins.2005.03.004. PMID  15866197. S2CID  22901201.
  8. ^ Abraham WC, Bear MF (апрель 1996 г.). «Метапластичность: пластичность синаптической пластичности». Trends Neurosci . 19 (4): 126–30. doi :10.1016/S0166-2236(96)80018-X. PMID  8658594. S2CID  206027600.
  9. ^ Bienenstock EL, Cooper LN, Munro PW (январь 1982). «Теория развития селективности нейронов: ориентационная специфичность и бинокулярное взаимодействие в зрительной коре». J. Neurosci . 2 (1): 32–48. doi :10.1523/JNEUROSCI.02-01-00032.1982. PMC 6564292 . PMID  7054394. 
  10. ^ Turrigiano GG, Leslie KR, Desai NS, Rutherford LC, Nelson SB (февраль 1998). "Зависимое от активности масштабирование квантовой амплитуды в неокортикальных нейронах". Nature . 391 (6670): 892–6. Bibcode :1998Natur.391..892T. doi :10.1038/36103. PMID  9495341. S2CID  4328177.
  11. ^ ab Escobar ML, Derrick B (2007). "Долгосрочное потенцирование и депрессия как предполагаемые механизмы формирования памяти". В Bermudez-Rattoni F (ред.). Нейронная пластичность и память: от генов до визуализации мозга . Boca Raton: CRC Press. ISBN 978-0-8493-9070-8.
  12. ^ ab Bear MF (июль 1995). «Механизм скользящего порога синаптической модификации». Neuron . 15 (1): 1–4. doi : 10.1016/0896-6273(95)90056-X . PMID  7619513. S2CID  721329.
  13. ^ Малки, Розель М.; Маленка, Роберт К. (1 ноября 1992 г.). «Механизмы, лежащие в основе индукции гомосинаптической долговременной депрессии в области CA1 гиппокампа». Neuron . 9 (5): 967–975. doi :10.1016/0896-6273(92)90248-C. ISSN  0896-6273. PMID  1419003. S2CID  911321.
  14. ^ Blanke ML, VanDongen AM (2008). "Механизмы активации рецептора NMDA". В VanDongen AM (ред.). Биология рецептора NMDA (Frontiers in Neuroscience) . Boca Raton: CRC. ISBN 978-1-4200-4414-0. PMID  21204408.
  15. ^ Bear MF (апрель 2003 г.). «Двунаправленная синаптическая пластичность: от теории к реальности». Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci . 358 (1432): 649–55. doi :10.1098/rstb.2002.1255. PMC 1693164 . PMID  12740110. 
  16. ^ ab Wang Z, Kai L, Day M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ (май 2006 г.). «Дофаминергический контроль кортикостриарной длительной синаптической депрессии в средних шипиковых нейронах опосредуется холинергическими интернейронами». Neuron . 50 (3): 443–52. doi : 10.1016/j.neuron.2006.04.010 . PMID  16675398. S2CID  7971651.
  17. ^ Митома Х, Хоннорат Дж, Ямагути К, Манто М (март 2021 г.). «LTDpathies: новая клиническая концепция». Мозжечок . 20 (6): 948–951. дои : 10.1007/s12311-021-01259-2 . ПМЦ 8674158 . ПМИД  33754326. 
  18. ^ Люшер К., Хубер К. М. (февраль 2010 г.). «Группа 1 mGluR-зависимая синаптическая долгосрочная депрессия: механизмы и последствия для схем и заболеваний». Neuron . 65 (4): 445–59. doi :10.1016/j.neuron.2010.01.016. PMC 2841961 . PMID  20188650. 
  19. ^ Bellone C, Lüscher C, Mameli M (сентябрь 2008 г.). «Механизмы синаптической депрессии, вызванной метаботропными рецепторами глутамата» (PDF) . Cell. Mol. Life Sci . 65 (18): 2913–23. doi :10.1007/s00018-008-8263-3. PMID  18712277. S2CID  16405707.
  20. ^ abc Kirkwood A, Bear MF (май 1994). «Гомосинаптическая долгосрочная депрессия в зрительной коре». J. Neurosci . 14 (5 Pt 2): 3404–12. doi :10.1523/JNEUROSCI.14-05-03404.1994. PMC 6577491 . PMID  8182481. 
  21. ^ abcd Кирквуд А, Розас С, Кирквуд Дж, Перес Ф, Беар МФ (март 1999). «Модуляция долговременной синаптической депрессии в зрительной коре ацетилхолином и норадреналином». J. Neurosci . 19 (5): 1599–609. doi :10.1523/JNEUROSCI.19-05-01599.1999. PMC 6782177 . PMID  10024347. 
  22. ^ Zhong P, Liu W, Gu Z, Yan Z (сентябрь 2008 г.). «Серотонин способствует долгосрочному возникновению депрессии в префронтальной коре посредством p38 MAPK/Rab5-опосредованного усиления интернализации рецептора AMPA». Журнал физиологии . 586 (18): 4465–79. doi :10.1113/jphysiol.2008.155143. PMC 2614015. PMID 18653660  . 
  23. ^ Gerdeman GL, Lovinger DM (ноябрь 2003 г.). «Возникающие роли эндоканнабиноидов в долгосрочной синаптической пластичности». Br. J. Pharmacol . 140 (5): 781–9. doi :10.1038/sj.bjp.0705466. PMC 1574086. PMID 14504143  . 
  24. ^ ab Jacob V, Brasier DJ, Erchova I, Feldman D, Shulz DE (февраль 2007 г.). "Синаптическая депрессия, зависящая от времени спайка, в стволовой коре мозга крысы in vivo". J. Neurosci . 27 (6): 1271–84. doi :10.1523/JNEUROSCI.4264-06.2007. PMC 3070399 . PMID  17287502. 
  25. ^ Markram H, Lübke J, Frotscher M, Sakmann B (январь 1997). «Регуляция синаптической эффективности путем совпадения постсинаптических AP и EPSP». Science . 275 (5297): 213–5. doi :10.1126/science.275.5297.213. PMID  8985014. S2CID  46640132.
  26. ^ Bi GQ, Poo MM (декабрь 1998 г.). «Синаптические модификации в культивируемых нейронах гиппокампа: зависимость от времени спайка, синаптической силы и типа постсинаптических клеток». J. Neurosci . 18 (24): 10464–72. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-24-10464.1998. PMC 6793365 . PMID  9852584. 
  27. ^ Фельдман Д. Э. (июль 2000 г.). «Длинная торсионная потенциация и долгая детерминированная длительность при вертикальных входах в пирамидальные клетки слоя II/III в бочкообразной коре головного мозга крысы». Neuron . 27 (1): 45–56. doi : 10.1016/S0896-6273(00)00008-8 . PMID  10939330. S2CID  17650728.
  28. ^ Duguid IC, Smart TG (2008). "Пресинаптические рецепторы NMDA". В VanDongen AM (ред.). Биология рецептора NMDA (Frontiers in Neuroscience) . Boca Raton: CRC. ISBN 978-1-4200-4414-0. PMID  21204409.
  29. ^ Kuo MF, Grosch J, Fregni F, Paulus W, Nitsche MA (декабрь 2007 г.). «Фокусирующий эффект ацетилхолина на нейропластичность в двигательной коре человека». Журнал нейронауки . 27 (52): 14442–7. doi :10.1523/JNEUROSCI.4104-07.2007. PMC 6673455. PMID  18160652 . 
  30. ^ abcde Bear MF (август 1999). «Гомосинаптическая долгосрочная депрессия: механизм памяти?». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (17): 9457–8. Bibcode : 1999PNAS...96.9457B. doi : 10.1073/pnas.96.17.9457 . PMC 33710. PMID  10449713 . 
  31. ^ Harnad SR, Cordo P, Bell CC (1997). Моторное обучение и синаптическая пластичность в мозжечке . Кембридж, Великобритания: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-59705-0.
  32. ^ Aiba A, Kano M, Chen C, Stanton ME, Fox GD, Herrup K, Zwingman TA, Tonegawa S (октябрь 1994 г.). «Недостаточная мозжечковая длительная депрессия и нарушенное моторное обучение у мышей с мутацией mGluR1». Cell . 79 (2): 377–88. doi :10.1016/0092-8674(94)90205-4. PMID  7954803. S2CID  41182888.
  33. ^ Валлийский Дж. П., Ямагути Х., Зенг XH, Коджо М., Накада Ю., Такаги А., Сугимори М., Ллинас Р. Р. (ноябрь 2005 г.). «Нормальное двигательное обучение во время фармакологической профилактики длительной депрессии клеток Пуркинье». Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (47): 17166–71. Бибкод : 2005PNAS..10217166W. дои : 10.1073/pnas.0508191102 . ПМК 1288000 . ПМИД  16278298. 
  34. ^ Schonewille M, Gao Z, Boele HJ, Veloz MF, Amerika WE, Simek AA, De Jeu MT, Steinberg JP, Takamiya K, Hoebeek FE, Linden DJ, Huganir RL, De Zeeuw CI (апрель 2011 г.). «Переоценка роли LTD в моторном обучении мозжечка». Нейрон . 70 (1): 43–50. doi :10.1016/j.neuron.2011.02.044. ПМК 3104468 . ПМИД  21482355. 
  35. ^ abc Kemp A, Manahan-Vaughan D (март 2007). «Гиппокамповская долгосрочная депрессия: хозяин или приспешник в процессах декларативной памяти?». Trends Neurosci . 30 (3): 111–8. doi :10.1016/j.tins.2007.01.002. PMID  17234277. S2CID  9405957.
  36. ^ ab Manahan-Vaughan D (2005). «Гиппокампа длительная депрессия как механизм декларативной памяти». В Scharfman HE, Stanton PK, Bramham C (ред.). Синаптическая пластичность и транссинаптическая сигнализация . Berlin: Springer. стр. 305–319. doi :10.1007/0-387-25443-9_18. ISBN 978-0-387-24008-4.
  37. ^ abcdef Kauer JA, Malenka RC (ноябрь 2007 г.). «Синаптическая пластичность и зависимость». Nat. Rev. Neurosci . 8 (11): 844–58. doi : 10.1038/nrn2234 . PMID  17948030. S2CID  38811195.
  38. ^ Min SS, Quan HY, Ma J, Lee KH, Back SK, Na HS, Han SH, Yee JY, Kim C, Han JS, Seol GH (май 2009). «Ухудшение длительной депрессии, вызванной хроническим воспалением мозга у крыс». Biochem. Biophys. Res. Commun . 383 (1): 93–7. doi :10.1016/j.bbrc.2009.03.133. PMID  19341708.
  39. ^ Li S, Hong S, Shepardson NE, Walsh DM, Shankar GM, Selkoe D (июнь 2009 г.). «Растворимые олигомеры амилоидного β-белка способствуют длительной депрессии гиппокампа, нарушая нейрональный захват глутамата». Neuron . 62 (6): 788–801. doi :10.1016/j.neuron.2009.05.012. PMC 2702854 . PMID  19555648. 
  40. ^ Mitoma H, Honnorat J, Yamaguchi K, Manto M (январь 2021 г.). «Мозжечковая длительная депрессия и аутоиммунная мишень аутоантител: концепция LTDpathies». Молекулярная биомедицина . 2 (1): 2. doi : 10.1186/s43556-020-00024-x . PMC 8607360. PMID  35006439. 
  41. ^ Collingridge GL, Peineau S, Howland JG, Wang YT (июль 2010 г.). «Длительная депрессия в ЦНС». Nat. Rev. Neurosci . 11 (7): 459–73. doi :10.1038/nrn2867. PMID  20559335. S2CID  10348436.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки