stringtranslate.com

КРЭБ

CREB (вверху) — фактор транскрипции , способный связывать ДНК (внизу) и регулировать экспрессию генов .

CREB-TF (CREB, белок , связывающий элемент ответа цАМФ ) [1] — клеточный фактор транскрипции . Он связывается с определенными последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа цАМФ (CRE), тем самым увеличивая или уменьшая транскрипцию генов . [2] CREB был впервые описан в 1987 году как фактор транскрипции, реагирующий на цАМФ и регулирующий ген соматостатина . [3]

Гены, транскрипция которых регулируется CREB, включают: c-fos , BDNF , тирозингидроксилазу , многочисленные нейропептиды (такие как соматостатин , энкефалин , VGF , кортиколиберин ) [2] и гены, участвующие в циркадных часах млекопитающих ( PER1 , PER2 ). [4]

CREB по структуре и функциям тесно связан с белками CREM ( модулятор элемента ответа цАМФ ) и ATF-1 ( активирующий фактор транскрипции-1 ). Белки CREB экспрессируются у многих животных, включая людей.

CREB играет хорошо документированную роль в нейронной пластичности и формировании долговременной памяти в мозге, а также, как было показано, является неотъемлемой частью формирования пространственной памяти . [5] Снижение уровня CREB связано с патологией болезни Альцгеймера , а увеличение экспрессии CREB рассматривается как возможная терапевтическая цель при болезни Альцгеймера. [6] CREB также играет роль в фотоэнтриации у млекопитающих.

Подтипы

Следующие гены кодируют CREB или CREB-подобные белки:

Структура

Общая структура белка CREB

Белки CREB активируются фосфорилированием от различных киназ, включая PKA и Ca 2+ /кальмодулин-зависимые протеинкиназы на остатке серина 133. [7] При активации белок CREB привлекает другие транскрипционные коактиваторы для связывания с 5'-участком промотора CRE. Гидрофобные аминокислоты лейцина расположены вдоль внутреннего края альфа-спирали. Эти остатки лейцина прочно связываются с остатками лейцина другого белка CREB, образуя димер. Эта цепочка остатков лейцина образует мотив лейциновой молнии . Белок также имеет ион магния, который облегчает связывание с ДНК.

элемент ответа цАМФ

Элемент ответа цАМФ (CRE) является элементом ответа для CREB, который содержит высококонсервативную нуклеотидную последовательность, 5'-TGACGTCA-3'. Сайты CRE обычно находятся выше генов, в областях промотора или энхансера . [8] В геноме человека насчитывается около 750 000 палиндромных и полусайтовых CRE. Однако большинство этих сайтов остаются несвязанными из-за метилирования цитозина , которое физически препятствует связыванию белка. [9]

Механизм действия

Обобщенная последовательность событий суммируется следующим образом: сигнал достигает поверхности клетки, активирует соответствующий рецептор, что приводит к образованию вторичного мессенджера, такого как цАМФ или Ca 2+ , который в свою очередь активирует протеинкиназу . Эта протеинкиназа перемещается в ядро ​​клетки , где активирует белок CREB. Затем активированный белок CREB связывается с областью CRE, а затем связывается с CBP (белком, связывающим CREB), который коактивирует его, позволяя ему включать или выключать определенные гены. Связывание ДНК CREB опосредовано через его основной домен лейциновой молнии ( домен bZIP ), как показано на изображении. Данные свидетельствуют о том, что β-адренорецептор ( рецептор, связанный с G-белком ) стимулирует сигнализацию CREB. [10]

Функция мозга

CREB имеет множество функций во многих различных органах, и некоторые из его функций были изучены в отношении мозга. [11] Считается, что белки CREB в нейронах участвуют в формировании долговременной памяти; [12] это было показано на примере морской улитки Aplysia , плодовой мушки Drosophila melanogaster , крыс и мышей (см. CREB в Molecular and Cellular Cognition ). [1] CREB необходим для поздней стадии долговременной потенциации . CREB также играет важную роль в развитии наркотической зависимости и, тем более, психологической зависимости . [13] [14] [15] Существуют активаторные и репрессорные формы CREB. Мухи, генетически модифицированные для сверхэкспрессии неактивной формы CREB, теряют способность сохранять долговременную память. CREB также важен для выживания нейронов, как показано на примере генетически модифицированных мышей, у которых CREB и CREM были удалены из мозга. Если CREB утрачивается во всем развивающемся эмбрионе мыши, мыши умирают сразу после рождения, что еще раз подчеркивает важную роль CREB в обеспечении выживания нейронов.

Связь с заболеванием

Нарушение функции CREB в головном мозге может способствовать развитию и прогрессированию болезни Гентингтона .

Аномалии белка, который взаимодействует с доменом KID CREB, CREB-связывающего белка (CBP), связаны с синдромом Рубинштейна-Тейби .

Есть некоторые данные, позволяющие предположить, что недостаточное функционирование CREB связано с большим депрессивным расстройством . [16] Крысы с депрессией и повышенной экспрессией CREB в зубчатой ​​извилине вели себя так же, как крысы, получавшие антидепрессанты. [17] В ходе посмертных исследований также было показано, что кора головного мозга пациентов с нелеченным большим депрессивным расстройством содержит пониженные концентрации CREB по сравнению как со здоровыми контрольными лицами, так и с пациентами, получавшими антидепрессанты. [17] Функцию CREB можно модулировать с помощью сигнального пути, возникающего в результате связывания серотонина и норадреналина с постсинаптическими рецепторами, сопряженными с G-белком. Дисфункция этих нейротрансмиттеров также связана с большим депрессивным расстройством. [16]

Также считается, что CREB участвует в развитии некоторых видов рака.

Участие в циркадных ритмах

Вовлечение циркадных часов млекопитающих устанавливается посредством световой индукции PER . Свет возбуждает содержащие меланопсин светочувствительные ганглиозные клетки сетчатки , которые передают сигнал супрахиазматическому ядру (SCN) через ретиногипоталамический тракт (RHT). Возбуждение RHT сигнализирует о высвобождении глутамата, который принимается рецепторами NMDA на SCN, что приводит к притоку кальция в SCN. Кальций индуцирует активность Ca 2+ / кальмодулин-зависимых протеинкиназ , что приводит к активации PKA , PKC и CK2 . [18] Затем эти киназы фосфорилируют CREB циркадным образом, что дополнительно регулирует экспрессию генов ниже по течению. [19] Фосфорилированный CREB распознает элемент ответа цАМФ и служит фактором транскрипции для Per1 и Per2 , двух генов, которые регулируют циркадные часы млекопитающих. Эта индукция белка PER может подстраивать циркадные часы под циклы света/тьмы, ингибируя собственную транскрипцию через петлю обратной связи транскрипции-трансляции, которая может опережать или задерживать циркадные часы. Однако, чувствительность индукции белков PER1 и PER2 значительна только во время субъективной ночи. [4]

Открытие участия CREB в циркадных ритмах

Майкл Гринберг впервые продемонстрировал роль CREB в циркадных часах млекопитающих в 1993 году с помощью серии экспериментов, которые коррелировали фазоспецифические световые импульсы с фосфорилированием CREB. In vitro свет во время субъективной ночи увеличивал фосфорилирование CREB, а не уровни белка CREB. In vivo световые импульсы, вызывающие сдвиг фазы во время субъективной ночи, коррелировали с фосфорилированием CREB в SCN. [20] Эксперименты Гюнтера Шютца в 2002 году показали, что мутантные мыши, у которых отсутствовал участок фосфорилирования Ser142, не смогли индуцировать регуляторный ген часов mPer1 в ответ на световой импульс. Более того, эти мутантные мыши испытывали трудности с подстройкой под циклы свет-темнота. [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Bourtchuladze; et al. (1994). «Дефицит долговременной памяти у мышей с целевой мутацией белка, связывающего цАМФ-чувствительный элемент». Cell . 79 (1): 59–68. doi :10.1016/0092-8674(94)90400-6. PMID  7923378. S2CID  17250247.
  2. ^ ab Purves, Dale; George J. Augustine; David Fitzpatrick; William C. Hall; Anthony-Samuel LaMantia; James O. McNamara & Leonard E. White (2008). Neuroscience (4-е изд.). Sinauer Associates. стр. 170–6. ISBN 978-0-87893-697-7.
  3. ^ Монтмини, MR; Билезикджян, LM (1987). «Связывание ядерного белка с элементом ответа циклического АМФ гена соматостатина». Nature . 328 (6126): 175–178. Bibcode :1987Natur.328..175M. doi :10.1038/328175a0. PMID  2885756. S2CID  4345292.
  4. ^ ab Dibner, Charna; Schibler, Ueli; Albrecht, Urs (2010). «Система циркадного ритма млекопитающих: организация и координация центральных и периферических часов» (PDF) . Annual Review of Physiology . 72 (1): 517–549. doi :10.1146/annurev-physiol-021909-135821. PMID  20148687.
  5. ^ Silva; et al. (1998). "CREB and Memory" (PDF) . Annual Review of Neuroscience . 21 : 127–148. doi :10.1146/annurev.neuro.21.1.127. PMID  9530494. Архивировано из оригинала (PDF) 28 августа 2008 г. Получено 22 января 2010 г.
  6. ^ Снижение экспрессии CREB в мозге при болезни Альцгеймера и в нейронах гиппокампа крыс, обработанных Ab
  7. ^ Шайвиц, Адам Дж.; Гринберг, Майкл Э. (1999). «CREB: фактор транскрипции, индуцированный стимулом, активируемый разнообразным набором внеклеточных сигналов». Annual Review of Biochemistry . 68 (1): 821–861. doi :10.1146/annurev.biochem.68.1.821. PMID  10872467.
  8. ^ Carlezon, WA; Duman, RS; Nestler, EJ (август 2005 г.). «Многоликость CREB». Trends in Neurosciences . 28 (8): 436–445. doi :10.1016/j.tins.2005.06.005. PMID  15982754. S2CID  6480593.
  9. ^ Altarejos, Judith Y.; Montminy, Marc (март 2011 г.). «CREB и коактиваторы CRTC: сенсоры гормональных и метаболических сигналов». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (3): 141–151. doi :10.1038/nrm3072. ISSN  1471-0072. PMC 4324555. PMID 21346730  . 
  10. ^ Пирс, Александр; Сандерс, Люси; Брайтон, Пол Дж.; Рана, Шаши; Конье, Джастин К.; Виллетс, Джонатан М. (1 октября 2017 г.). «Взаимная регуляция сигнального белка, связывающего элемент ответа цАМФ, активируемый β2-адренорецептором, с помощью аррестина2 и аррестина3» (PDF) . Клеточная сигнализация . 38 : 182–191. doi :10.1016/j.cellsig.2017.07.011. ISSN  0898-6568. PMID  28733084.
  11. ^ Carlezon WA, Duman RS, Nestler EJ (август 2005 г.). «Многоликость CREB». Trends in Neurosciences . 28 (8): 436–45. doi :10.1016/j.tins.2005.06.005. PMID  15982754. S2CID  6480593.
  12. ^ Кандель, Эрик Р. (14 мая 2012 г.). «Молекулярная биология памяти: цАМФ, ПКА, CRE, CREB-1, CREB-2 и CPEB». Molecular Brain . 5 : 14. doi : 10.1186/1756-6606-5-14 . ISSN  1756-6606. PMC 3514210 . PMID  22583753. 
  13. ^ Назарян А., Сан В. Л., Чжоу Л., Кемен Л. М., Дженаб С., Хинонес-Дженаб В. (апрель 2009 г.). «Различия пола в базальных и вызванных кокаином изменениях в белках PKA и CREB в прилежащем ядре». Психофармакология . 203 (3): 641–50. doi :10.1007/s00213-008-1411-5. PMID  19052730. S2CID  24064950.
  14. ^ Wang Y, Ghezzi A, Yin JC, Atkinson NS (июнь 2009 г.). «Регуляция CREB экспрессии гена канала BK лежит в основе быстрой толерантности к лекарственным препаратам». Genes, Brain and Behavior . 8 (4): 369–76. doi :10.1111/j.1601-183X.2009.00479.x. PMC 2796570 . PMID  19243452. 
  15. ^ DiRocco DP, Scheiner ZS, Sindreu CB, Chan GC, Storm DR (февраль 2009 г.). «Роль аденилатциклаз, стимулируемых кальмодулином, в сенсибилизации к кокаину». Journal of Neuroscience . 29 (8): 2393–403. doi :10.1523/JNEUROSCI.4356-08.2009. PMC 2678191. PMID  19244515 . 
  16. ^ ab Belmaker, RH; Agam, Galila (2008). «Большое депрессивное расстройство». New England Journal of Medicine . 358 (1): 55–68. doi :10.1056/nejmra073096. PMID  18172175.
  17. ^ ab Blendy, JA (2006). «Роль CREB в депрессии и лечении антидепрессантами». Biol Psychiatry . 59 (12): 1144–50. doi :10.1016/j.biopsych.2005.11.003. PMID  16457782. S2CID  20918484.
  18. ^ Айер, Раджашекар; Ван, Тонгфей; Жилетт, Марта (19 сентября 2014 г.). «Циркадное управление функциональностью нейронов: основа итеративной метапластичности». Frontiers in Systems Neuroscience . 8 : 164. doi : 10.3389/fnsys.2014.00164 . PMC 4168688. PMID  25285070 . 
  19. ^ Obrietan, Karl; Impey, Soren; Smith, Dave; Athos, Jaime; Storm, Derrick R. (11 апреля 2002 г.). «Циркадная регуляция экспрессии генов, опосредованной элементом ответа цАМФ, в супрахиазматических ядрах». Journal of Biological Chemistry . 274 (25): 17748–17756. doi : 10.1074/jbc.274.25.17748 . PMID  10364217.
  20. ^ Ginty, DD; Kornhauser, JM; Thompson, MA; Bading, H.; Mayo, KE; Takahashi, JS; Greenberg, ME (9 апреля 1993 г.). «Регуляция фосфорилирования CREB в супрахиазматическом ядре светом и циркадными часами». Science . 260 (5105): 238–241. Bibcode :1993Sci...260..238G. doi :10.1126/science.8097062. ISSN  0036-8075. PMID  8097062.
  21. ^ Гау, Дэниел; Лембергер, Томас; фон Галль, Шарлотта; Крец, Оливер; Ле Минь, Нгует; Гасс, Питер; Шмид, Вольфганг; Шиблер, Ули; Корф, Хорст В. (11 апреля 2002 г.). «Фосфорилирование CREB Ser142 регулирует индуцированные светом фазовые сдвиги циркадных часов». Нейрон . 34 (2): 245–253. дои : 10.1016/S0896-6273(02)00656-6 . PMID  11970866. S2CID  14507897.
Библиография
  1. Лорен Слейтер (2005). Открывая ящик Скиннера: Великие психологические эксперименты двадцатого века . Нью-Йорк: WW Norton & Company. ISBN 978-0-393-32655-0.
  2. Barco A, Bailey C, Kandel E (2006). «Общие молекулярные механизмы в явной и неявной памяти». J. Neurochem . 97 (6): 1520–33. doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x . PMID  16805766.
  3. Conkright M, Montminy M (2005). «CREB: невиновный соучастник заговора по раку». Trends Cell Biol . 15 (9): 457–9. doi :10.1016/j.tcb.2005.07.007. PMID  16084096.
  4. Мантамадиотис Т, Лембергер Т, Блекманн С, Керн Х, Крец О, Мартин Вильяльба А, Тронш Ф, Келлендонк С, Гау Д, Капфхаммер Дж, Отто С, Шмид В, Шютц Г (2002). «Нарушение функции CREB в головном мозге приводит к нейродегенерации». Нат. Жене . 31 (1): 47–54. дои : 10.1038/ng882 . PMID  11967539. S2CID  22014116.
  5. Mayr B, Montminy M (2001). «Транскрипционная регуляция с помощью фосфорилирования-зависимого фактора CREB». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 2 (8): 599–609. doi :10.1038/35085068. PMID  11483993. S2CID  1056720.
  6. Yin J, Del Vecchio M, Zhou H, Tully T (1995). "CREB как модулятор памяти: индуцированная экспрессия изоформы активатора dCREB2 усиливает долговременную память у дрозофилы". Cell . 81 (1): 107–15. doi : 10.1016/0092-8674(95)90375-5 . PMID  7720066. S2CID  15863948.
  7. Yin J, Wallach J, Del Vecchio M, Wilder E, Zhou H, Quinn W, Tully T (1994). «Индукция доминантного отрицательного трансгена CREB специфически блокирует долговременную память у дрозофилы». Cell . 79 (1): 49–58. doi :10.1016/0092-8674(94)90399-9. PMID  7923376. S2CID  33623585.

Внешние ссылки