Болезнь Паркинсона ( БП ), или просто болезнь Паркинсона , является нейродегенеративным заболеванием , в основном центральной нервной системы , которое поражает как двигательные , так и недвигательные системы организма. Симптомы обычно появляются медленно, и по мере прогрессирования заболевания недвигательные симптомы становятся более распространенными. Обычные симптомы включают тремор , замедленность движений , ригидность и трудности с равновесием , которые в совокупности известны как паркинсонизм . Деменция , падения и нейропсихиатрические проблемы, связанные с болезнью Паркинсона, такие как нарушения сна , психоз , перепады настроения или изменения поведения , также могут возникать на поздних стадиях.
Большинство случаев болезни Паркинсона спорадические , но было выявлено несколько способствующих факторов. Патофизиология характеризуется прогрессивно расширяющейся гибелью нервных клеток, происходящей из черной субстанции , области среднего мозга , которая поставляет дофамин в базальные ганглии , систему, участвующую в произвольном контроле движений . Причина этой гибели клеток плохо изучена, но включает агрегацию альфа-синуклеина в тельца Леви внутри нейронов . Другие возможные факторы включают генетические и экологические механизмы, лекарства, образ жизни и предыдущие состояния.
Диагностика в основном основана на признаках и симптомах , обычно связанных с двигательной активностью, обнаруженных при неврологическом обследовании , хотя медицинская визуализация, такая как нейромелановая МРТ, может подтвердить диагноз. Обычно заболевание начинается у людей старше 60 лет, из которых страдает около одного процента. У тех, кто моложе 50 лет, оно называется «ранним началом PD».
Лекарство не известно; лечение направлено на уменьшение симптомов. Первоначальное лечение обычно включает L-ДОФА , ингибиторы МАО-Б или агонисты дофамина . По мере прогрессирования заболевания эти лекарства становятся менее эффективными и вызывают побочный эффект, отмеченный непроизвольными мышечными движениями . Диета и некоторые формы реабилитации показали некоторую эффективность в улучшении симптомов. Глубокая стимуляция мозга использовалась для уменьшения тяжелых двигательных симптомов, когда лекарства неэффективны. Мало доказательств для лечения симптомов, не связанных с движением, таких как нарушения сна и нестабильность настроения. Средняя продолжительность жизни близка к нормальной.
Болезнь Паркинсона (БП) — нейродегенеративное заболевание , поражающее как центральную , так и периферическую нервную систему , характеризующееся потерей нейронов , продуцирующих дофамин , в области черной субстанции мозга. [7] Она классифицируется как синуклеинопатия из-за аномального накопления белка альфа-синуклеина , который агрегирует в тельца Леви внутри пораженных нейронов. [8]
Потеря нейронов, вырабатывающих дофамин, в черной субстанции изначально проявляется в виде двигательных аномалий, что приводит к дальнейшей классификации болезни Паркинсона как двигательного расстройства . [9] В 30% случаев прогрессирование заболевания приводит к снижению когнитивных способностей, известному как деменция при болезни Паркинсона (PDD). [10] Наряду с деменцией с тельцами Леви , PDD является одним из двух подтипов деменции с тельцами Леви . [11]
Четыре основных двигательных симптома болезни Паркинсона — брадикинезия (замедленные движения), постуральная неустойчивость , ригидность и тремор — называются паркинсонизмом . [12] [13] Эти четыре симптома не являются исключительными для болезни Паркинсона и могут возникать при многих других состояниях, [14] [15] включая ВИЧ-инфекцию и употребление наркотиков . [16] [17] Нейродегенеративные заболевания, которые характеризуются паркинсонизмом, но имеют отличительные черты, сгруппированы под отдельным зонтиком синдромов Паркинсона-плюс или, альтернативно, атипичных паркинсонических расстройств. [18] [19] Болезнь Паркинсона может быть результатом генетических факторов или быть идиопатической , при которой нет четко идентифицируемой причины. Последняя, также называемая спорадической болезнью Паркинсона, составляет около 85–90% случаев. [20]
Определяющие симптомы влияют на двигательную систему и включают тремор , брадикинезию , ригидность и постуральную неустойчивость . Другие симптомы могут влиять на автономную или сенсорную нервную систему, настроение , поведение, режим сна и познание. [22]
Немоторные симптомы могут предшествовать появлению моторных симптомов на срок до 20 лет. К ним относятся запор, аносмия , расстройства настроения и расстройство поведения в фазе быстрого сна среди прочих. [23] В целом, моторные симптомы, такие как неустойчивость осанки и нарушения походки, имеют тенденцию появляться по мере прогрессирования заболевания:). [24]
Четыре двигательных симптома считаются основными признаками болезни Паркинсона: тремор, брадикинезия, ригидность и постуральная неустойчивость, которые в совокупности называются паркинсонизмом . [22] Однако распространены и другие двигательные симптомы.
Тремор является наиболее распространенным признаком и может появляться как в состоянии покоя, так и во время преднамеренного движения с частотой от 4 до 6 герц (циклов в секунду). [25] Тремор при БП, как правило, возникает в руках, но может поражать и другие части тела, такие как ноги, руки, язык или губы. Его часто описывают как « скатывание пилюль », тенденцию указательного и большого пальцев соприкасаться и выполнять круговые движения, что напоминает раннюю фармацевтическую технику ручного изготовления пилюль. Несмотря на то, что это наиболее заметный признак, тремор присутствует только примерно в 70–90 процентах случаев. [26] [25]
Брадикинезию часто считают наиболее важной особенностью болезни Паркинсона, а также она присутствует при атипичном паркинсонизме. Она описывает трудности в планировании , начале и выполнении движений, что приводит к общему замедлению движений с уменьшенной амплитудой, что влияет на последовательные и одновременные задачи. [27] Следовательно, она мешает повседневной деятельности, такой как одевание, кормление и купание. [28] Лицевые мышцы, вовлеченные в брадикинезию, приводят к характерному уменьшению выражения лица, известному как «лицо-маска» или гипомимия . [29]
Также называемая ригоризмом или «жесткостью», это повышенное сопротивление во время пассивной мобилизации конечности, затрагивающее до 89 процентов случаев. [30] Обычно это происходит после начала тремора и брадикинезии на одной или обеих сторонах тела и может привести к мышечной или суставной боли по мере прогрессирования заболевания. [31] По состоянию на 2024 год остается неясным, вызвана ли ригидность отдельным биомеханическим процессом или это проявление другого кардинального признака болезни Паркинсона. [32]
Постуральная нестабильность (ПИ) типична для поздних стадий заболевания, приводя к нарушению равновесия и падениям , а во вторую очередь к переломам костей, таким образом, к снижению подвижности и качества жизни. ПИ отсутствует на начальных стадиях и обычно возникает через 10–15 лет после первой постановки диагноза. В течение первых трех лет после начала заболевания ПИ может указывать на атипичный паркинсонизм. [33] Вместе с брадикинезией и ригидностью она отвечает за типичную походку, характеризующуюся короткими шаркающими шагами и наклоненной вперед позой . [34]
Другие распространенные двигательные признаки включают невнятный и тихий голос и почерк, который постепенно становится мельче . Последнее может предшествовать другим типичным симптомам, но точный нейробиологический механизм и, следовательно, возможные связи с другими симптомами остаются неизвестными. [35]
Трансформация сенсорной нервной системы может привести к изменениям в ощущениях, которые включают нарушение обоняния , нарушение зрения , боль и парестезию . [36] Могут возникнуть проблемы со зрительно-пространственной функцией , что приведет к трудностям в распознавании лиц и восприятии ориентации нарисованных линий. [37]
Известно, что периферическая нейропатия присутствует у 55 процентов пациентов с болезнью Паркинсона. Хотя она отвечает за большую часть парестезии и боли при болезни Паркинсона, ее роль в постуральной нестабильности и двигательных нарушениях изучена плохо. [36]
Изменения в автономной нервной системе , известные как дисавтономия , связаны с различными симптомами, такими как желудочно-кишечная дисфункция , ортостатическая гипотензия , повышенное потоотделение или недержание мочи. [38]
Проблемы с желудочно-кишечным трактом включают запор, нарушение опорожнения желудка , неумеренное слюноотделение и затруднение глотания (распространенность до 82 процентов). Осложнения, вызванные дисфагией, включают обезвоживание , недоедание, потерю веса и аспирационную пневмонию . [39] Все желудочно-кишечные признаки могут быть достаточно серьезными, чтобы вызывать дискомфорт, подвергать опасности здоровье [40] и усложнять лечение заболевания. [41] Несмотря на то, что они связаны друг с другом, точный механизм этих симптомов остается неизвестным. [42]
Ортостатическая гипотензия — это устойчивое падение артериального давления не менее чем на 20 мм рт. ст. систолического или 10 мм рт. ст. диастолического в течение первых трех минут после подъема в вертикальное положение, которое можно наблюдать в 30–50 процентах случаев. Низкое артериальное давление может нарушить перфузию органов, расположенных выше сердца, особенно мозга, что приводит к головокружению . Это в конечном итоге может привести к обмороку и связано с более высокой заболеваемостью и смертностью. [43]
Другие симптомы, связанные с вегетативной системой, включают повышенное потоотделение, недержание мочи и сексуальную дисфункцию . [38]
Нейропсихиатрические симптомы (НПС) распространены и варьируются от легких нарушений до серьезных нарушений, включая отклонения в познании, настроении, поведении или мышлении, которые могут мешать повседневной деятельности, снижать качество жизни и повышать риск поступления в дом престарелых . Известно, что некоторые из них, такие как депрессия и тревога, предшествуют характерным двигательным признакам на несколько лет и могут предвещать развитие PD, в то время как большинство из них ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. [44] Исследования показывают, что пациенты с более тяжелыми двигательными симптомами подвержены более высокому риску любого НПС. И наоборот, НПС может ухудшить PD. [45] [46]
Депрессия является наиболее распространенным НПС и встречается почти у половины всех пациентов. Она характеризуется плохим настроением и отсутствием удовольствия и чаще встречается у женщин. Диагностика может быть сложной, поскольку некоторые симптомы депрессии, такие как психомоторная заторможенность , проблемы с памятью или измененный аппетит, имеют сходство с психиатрическими признаками, вызванными PD. [45] Это может привести к суицидальным мыслям , которые более распространены при PD. Тем не менее, сами попытки самоубийства ниже, чем в общей популяции. [47]
Апатия характеризуется эмоциональным безразличием и возникает примерно в 46 процентах случаев. Диагностика затруднена, так как она может стать неотличимой от симптомов депрессии. [45]
Тревожные расстройства развиваются примерно в 43 процентах случаев. [45] Наиболее распространенными являются паническое расстройство , генерализованное тревожное расстройство и социальное тревожное расстройство . [44] Известно, что тревога вызывает ухудшение симптомов PD. [46]
Психоз болезни Паркинсона (PDP) присутствует примерно в 20 процентах случаев [48] и включает галлюцинации , иллюзии и бред . Он связан с дофаминергическими препаратами, используемыми для лечения двигательных симптомов, более высокой заболеваемостью, смертностью, снижением поведения, способствующего укреплению здоровья, и более длительным пребыванием в домах престарелых. Кроме того, он коррелирует с депрессией и может предвещать начало деменции на поздних стадиях. В отличие от других психотических форм, PDP обычно проявляется с четким сенсориумом . [49] Он может пересекаться с другими психиатрическими симптомами, что затрудняет диагностику. [50]
Расстройства контроля импульсов (РКИ) наблюдаются примерно у 19 процентов всех пациентов [45] и в контексте PD группируются вместе с компульсивным поведением и синдромом дисрегуляции дофамина (СДД) в более широком спектре импульсивного и компульсивного поведения (ИКП). Они характеризуются импульсивностью и трудностью контролировать импульсивные побуждения и положительно коррелируют с использованием агонистов дофамина. [51]
Когнитивные нарушения могут возникать на ранних стадиях или до постановки диагноза, а их распространенность и тяжесть увеличиваются с длительностью заболевания. От легкого когнитивного нарушения до тяжелой деменции при болезни Паркинсона , они характеризуются исполнительной дисфункцией , замедленной скоростью когнитивной обработки и нарушенным восприятием и оценкой времени. [52]
Расстройства сна распространены при PD и затрагивают около двух третей всех пациентов. [53] Они включают бессонницу , чрезмерную дневную сонливость (EDS), синдром беспокойных ног (RLS), расстройство поведения во время быстрого сна (RBD) и нарушение дыхания во сне (SDB), многие из которых могут быть усугублены приемом лекарств. RBD может начаться за годы до появления начальных двигательных симптомов. Индивидуальное проявление симптомов различается, хотя у большинства людей, страдающих PD, в какой-то момент прогрессирования заболевания наблюдается измененный циркадный ритм . [54] [55]
PD связан с различными кожными заболеваниями , включая меланому , себорейный дерматит , буллезный пемфигоид и розацеа . [56] Себорейный дерматит признан премоторным признаком, указывающим на дизавтономию и демонстрирующим, что PD можно обнаружить не только по изменениям нервной ткани , но и по аномалиям тканей за пределами нервной системы. [57]
По состоянию на 2024 год основная причина БП неизвестна, [58] однако предполагается, что на нее в первую очередь влияет взаимодействие генетических и экологических факторов. [59] Тем не менее, наиболее значимым фактором риска является возраст с распространенностью 1 процент среди лиц старше 65 лет и приблизительно 4,3 процента среди лиц старше 85 лет. [60] Генетические компоненты включают SNCA , LRRK2 и PARK2 среди прочих, в то время как экологические риски включают воздействие пестицидов или тяжелых металлов . [61] Время воздействия фактора может влиять на прогрессирование или тяжесть определенных стадий. [62] : 46 Однако кофеин и никотин проявляют нейропротекторные свойства, следовательно, снижая риск БП. [63] [64] Около 85 процентов случаев происходят спорадически , что означает, что семейный анамнез отсутствует. [65]
В узком смысле PD можно рассматривать как генетическое заболевание; наследуемость оценивается в пределах от 22 до 40 процентов [59] среди разных этнических групп. [66] Около 15 процентов диагностированных лиц имеют семейный анамнез , из которого 5–10 процентов можно отнести к мутации гена причинного риска , хотя наличие одной из этих мутаций может не привести к заболеванию. [65]
По состоянию на 2024 год было идентифицировано около 90 вариантов генетического риска в 78 геномных локусах. [67] Известные гены риска включают SNCA , LRRK2 и VPS35 для аутосомно-доминантного наследования и PRKN , PINK1 и DJ1 для аутосомно-рецессивного наследования. [59] По оценкам, LRRK2 ответственен за 1-2% всех случаев болезни Паркинсона и 40% семейных случаев. [68] Кроме того, мутации в гене GBA1 , связанные с болезнью Гоше , обнаруживаются в 5-10 процентах случаев болезни Паркинсона. [69] Вариант GBA1 генетического заболевания Паркинсона чаще всего связан с когнитивным снижением. [68]
Альфа-синуклеин (aSyn), белок, кодируемый геном SNCA , считается в первую очередь ответственным за агрегацию телец Леви . [70] ASyn активирует серин/треониновую киназу ATM , основную сигнальную киназу восстановления повреждений ДНК , [71] и негомологичный путь восстановления ДНК путем соединения концов . [71]
Выявление экологических факторов риска и причинно-следственных связей затруднено из-за частого десятилетнего продромального периода заболевания. [62] : 46 Наиболее значимые экологические факторы включают воздействие пестицидов и контакт с тяжелыми металлами.
В частности, воздействие пестицидов, таких как паракват , ротенон , беномил и манкоцеб, вызывает один из пяти случаев, [72] что подразумевает связь с началом PD. [62] Риск увеличивается при совместном воздействии, например, глифосата и MPTP . [73]
Вредные тяжелые металлы включают в себя в основном марганец , железо , свинец , ртуть , [74] алюминий и кадмий . С другой стороны, магний проявляет нейропротекторные свойства. [75]
Другие химические соединения включают трихлорэтилен [76] и MPTP . [77]
Травматическое повреждение головного мозга также в значительной степени рассматривается как фактор риска. [78] Кроме того, хотя основная причина неизвестна, документально подтверждено, что меланома связана с болезнью Паркинсона. [79] Низкий уровень уратов в крови связан с повышенным риском [80], в то время как инфекция Helicobacter pylori может препятствовать всасыванию некоторых препаратов, включая L-ДОФА . [81]
Основной патологической особенностью является гибель клеток нейронов , высвобождающих дофамин , в базальных ганглиях , точнее в компактной части черной субстанции и частично в полосатом теле , что препятствует нигростриарному пути дофаминергической системы , которая играет центральную роль в регуляции движений . [82]
Три основных пути соединяют базальные ганглии с другими областями мозга: прямой, непрямой и гиперпрямой путь, все они являются частью кортико-базальных ганглиев-таламо-кортикальной петли . [83]
Прямой путь проецируется от неокортекса к скорлупе или хвостатому ядру полосатого тела, которое посылает ингибирующие ГАМКергические сигналы к сетчатой части черной субстанции (SNpr) и внутреннему бледному шару (GPi). [83] Это ингибирование снижает ГАМКергическую сигнализацию к вентрально-латеральному (VL) и вентрально-переднему (VA) ядрам таламуса , тем самым способствуя их проекциям к моторной коре . [84]
Непрямой путь проецирует торможение от полосатого тела к внешнему бледному шару (GPe), уменьшая его ГАМКергическое торможение субталамического ядра , pars reticulata и внутреннего бледного шара. Это уменьшение торможения позволяет субталамическому ядру возбуждать внутренний бледный шар и pars reticulata, которые в свою очередь подавляют таламическую активность, тем самым подавляя возбуждающие сигналы к моторной коре. [83]
Гиперпрямой путь — это дополнительный глутаматергический путь, который проецируется от лобной доли к субталамическому ядру, модулируя активность базальных ганглиев с помощью быстрого возбуждающего входа. [85]
Полосатое тело и другие структуры базальных ганглиев содержат нейроны рецепторов D1 и D2 , которые модулируют ранее описанные пути. Следовательно, дофаминергическая дисфункция в этих системах может нарушить их соответствующие компоненты — моторные , глазодвигательные , ассоциативные , лимбические и орбитофронтальные контуры (каждый назван по своей первичной проекционной области), что приводит к симптомам, связанным с движением, вниманием и обучением при заболевании. [86]
Альфа-синуклеин (aSyn) — это белок, участвующий в синаптическом везикулярном транспорте , внутриклеточном транспорте и высвобождении нейротрансмиттеров . При болезни Паркинсона он может быть сверхэкспрессирован, неправильно сложен и впоследствии образовывать скопления [87] на аксональных окончаниях и других структурах внутри нейрона, например, митохондриях и ядре . Эта агрегация образует тельца Леви , которые участвуют в некрозе нейронов и дисфункции нейротрансмиттеров . [ требуется ссылка ]
Порочный круг, связанный с нейродегенерацией , включает окислительный стресс , митохондрии и нейроиммунную функцию, в частности воспаление . Нормальный метаболизм дофамина имеет тенденцию к сбою, что приводит к повышению уровня активных форм кислорода (ROS), которые являются цитотоксичными и вызывают клеточные повреждения липидов , белков , ДНК и особенно митохондрий. [88] Повреждение митохондрий запускает нейровоспалительные реакции через молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), что приводит к агрегации нейромеланина и, следовательно, подпитывает дальнейшее нейровоспаление путем активации микроглии . [89]
Ферроптоз предлагается как еще один важный механизм прогрессирования заболевания. Он характеризуется гибелью клеток из-за высоких уровней гидроперекиси липидов . [90]
Один из механизмов, вызывающих гибель клеток мозга, возникает из-за аномального накопления белка альфа-синуклеина, связанного с убиквитином, в поврежденных клетках. Этот нерастворимый белок накапливается внутри нейронов, образуя включения , известные как тельца Леви. [91] [92] Эти тельца сначала появляются в обонятельной луковице , продолговатом мозге и покрышке моста ; у людей на этой стадии могут отсутствовать симптомы или наблюдаться ранние немоторные симптомы (такие как потеря обоняния или некоторая сонливость или автоматическая дисфункция). По мере прогрессирования заболевания тельца Леви развиваются в черной субстанции, областях среднего мозга и базальных отделах переднего мозга и, наконец, в неокортексе . [91] Эти участки мозга являются основными местами нейрональной дегенерации при болезни Паркинсона, но тельца Леви могут защищать от гибели клеток (при этом аномальный белок секвестрируется или отгораживается). Другие формы альфа-синуклеина (например, олигомеры ), которые не агрегируются в тельца Леви и невриты Леви , на самом деле могут быть токсичными формами белка. [93] [92] У людей с деменцией генерализованное присутствие телец Леви является обычным явлением в корковых областях. Нейрофибриллярные клубки и сенильные бляшки , характерные для болезни Альцгеймера, встречаются редко, если только у человека нет деменции. [94] [ нужна страница ]
Другие механизмы включают дисфункцию протеасомальной и лизосомальной систем и снижение активности митохондрий . [93] Накопление железа в черной субстанции обычно наблюдается в сочетании с белковыми включениями. Это может быть связано с окислительным стрессом , агрегацией белков и гибелью нейронов, но механизмы неясны. [95]
Нейроиммунное взаимодействие в значительной степени вовлечено в патологию PD. PD и аутоиммунные расстройства имеют общие генетические вариации и молекулярные пути. Некоторые аутоиммунные заболевания могут даже увеличить риск развития PD, до 33% в одном исследовании. [96] Аутоиммунные заболевания, связанные с профилями экспрессии белков моноцитов и CD4+ T-клеток, связаны с PD. Инфекции вируса герпеса могут вызывать аутоиммунные реакции на альфа-синуклеин, возможно, посредством молекулярной мимикрии вирусных белков. [97] Альфа-синуклеин и его агрегированная форма, тельца Леви, могут связываться с микроглией . Микроглия может размножаться и чрезмерно активироваться связыванием альфа-синуклеина с рецепторами MHC на инфламмасомах , вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IFNγ и TNFα. [98]
Активированная микроглия влияет на активацию астроцитов, преобразуя их нейропротекторный фенотип в нейротоксический. Астроциты в здоровом мозге служат для защиты нейронных связей. При болезни Паркинсона астроциты не могут защищать дофаминергические связи в полосатом теле. Микроглия представляет антигены через MHC-I и MHC-II Т-клеткам. CD4+ Т-клетки, активированные этим процессом, способны пересекать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и высвобождать больше провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ (IFNγ), TNFα и IL-1β. Дегрануляция тучных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов участвуют в разрушении ГЭБ при БП. Еще одной иммунной клеткой, участвующей в БП, являются периферические моноциты, которые были обнаружены в черной субстанции у людей с БП. Эти моноциты могут приводить к большему разрушению дофаминергических связей. Кроме того, моноциты, выделенные от людей с болезнью Паркинсона, экспрессируют более высокие уровни белка, связанного с болезнью Паркинсона, LRRK2, по сравнению с людьми без болезни Паркинсона посредством вазодилатации . [99] Кроме того, высокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, могут привести к выработке печенью С-реактивного белка , другого белка, часто встречающегося у людей с болезнью Паркинсона, что может привести к усилению периферического воспаления. [100] [101]
Периферическое воспаление может повлиять на ось кишечник-мозг , область тела, сильно вовлеченную в болезнь Паркинсона. У людей с болезнью Паркинсона изменяется микробиота кишечника и возникают проблемы с толстой кишкой за годы до возникновения двигательных проблем. [100] [101] Альфа-синуклеин вырабатывается в кишечнике и может мигрировать через блуждающий нерв в ствол мозга, а затем в черную субстанцию. [ чрезмерный вес? – обсудить ] [ необходим лучший источник ] [102]
Первоначальная оценка врача обычно основана на истории болезни и неврологическом обследовании . [103] Они оценивают двигательные симптомы (брадикинезия, тремор покоя и т. д.) с использованием клинических диагностических критериев. Обнаружение телец Леви в среднем мозге при аутопсии обычно считается окончательным доказательством того, что у человека была болезнь Паркинсона. Клиническое течение болезни с течением времени может отличаться от болезни Паркинсона, что требует периодического пересмотра клинической картины для подтверждения точности диагноза. [103] [104]
Паркинсонизм или заболевания, которые выглядят похожими, могут иметь несколько причин. Инсульт, некоторые лекарства и токсины могут вызывать «вторичный паркинсонизм» и должны быть оценены во время визита. [105] [104] Синдромы Паркинсона-плюс, такие как прогрессирующий надъядерный паралич и множественная системная атрофия, должны быть рассмотрены и исключены надлежащим образом, чтобы начать другое лечение и прогрессирование заболевания (лекарства от болезни Паркинсона, как правило, менее эффективны для контроля симптомов при синдромах Паркинсона-плюс). [103] Более высокие темпы прогрессирования, ранняя когнитивная дисфункция или постуральная нестабильность, минимальный тремор или симметрия в начале могут указывать на болезнь Паркинсона-плюс, а не на саму болезнь Паркинсона. [106]
Медицинские организации создали диагностические критерии для облегчения и стандартизации процесса диагностики, особенно на ранних стадиях заболевания. Наиболее широко известные критерии исходят от банка мозга Queen Square Brain Bank for Neurological Disorders в Великобритании и Национального института неврологических расстройств и инсульта в США . Критерии банка мозга Queen Square Brain Bank требуют замедления движений (брадикинезии) плюс либо ригидность, либо тремор покоя, либо постуральную нестабильность. Необходимо исключить другие возможные причины этих симптомов. Наконец, для начала или развития заболевания требуются три или более из следующих дополнительных симптомов: одностороннее начало, тремор покоя, прогрессирование во времени, асимметрия двигательных симптомов, реакция на леводопу в течение не менее пяти лет, клиническое течение в течение не менее десяти лет и появление дискинезий, вызванных чрезмерным приемом леводопы. [107] Если предполагаемый случай ПД не реагирует на леводопу, то диагноз следует пересмотреть. [68] Оценка судомоторной функции с помощью электрохимической проводимости кожи может быть полезна при диагностике вегетативной дистономии. [108]
Когда диагнозы PD проверяются аутопсией, эксперты по двигательным расстройствам в среднем оказываются точными на 79,6% при первоначальной оценке и на 83,9% точными после уточнения диагнозов при последующих обследованиях. Когда клинические диагнозы, поставленные в основном неспециалистами, проверяются аутопсией, средняя точность составляет 73,8%. В целом, 80,6% диагнозов PD точны, а 82,7% диагнозов с использованием критериев Brain Bank точны. [109]
Компьютерная томография (КТ) у людей с болезнью Паркинсона обычно выглядит нормальной. [110] Магнитно-резонансная томография стала более точной в диагностике заболевания с течением времени, в частности, с помощью чувствительных к железу T2* и последовательностей изображений, взвешенных по восприимчивости, при напряженности магнитного поля не менее 3 Тл, оба из которых могут продемонстрировать отсутствие характерного рисунка изображения «ласточкин хвост» в дорсолатеральной субстанции черного вещества. [111] В метаанализе отсутствие этого рисунка было высокочувствительным и специфичным для заболевания. [112] Метаанализ показал, что нейромеланин-МРТ может отличать людей с болезнью Паркинсона от здоровых людей. [113] Диффузионная МРТ продемонстрировала потенциал в различении синдромов БП и Паркинсона-плюс, а также моторных подтипов БП, [114] хотя ее диагностическая ценность все еще изучается. [110] КТ и МРТ используются для исключения других заболеваний, которые могут быть вторичными причинами паркинсонизма, чаще всего энцефалита и хронических ишемических инсультов , а также менее частых заболеваний, таких как опухоли базальных ганглиев и гидроцефалия . [110]
Метаболическая активность транспортеров дофамина в базальных ганглиях может быть напрямую измерена с помощью позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии . Она показала высокую степень соответствия клиническим диагнозам болезни Паркинсона. [115] Снижение активности, связанной с дофамином, в базальных ганглиях может помочь исключить лекарственно-индуцированный паркинсонизм. Это открытие неспецифично и может наблюдаться как при болезни Паркинсона, так и при расстройствах Паркинсона-плюс. [110] В Соединенных Штатах DaTSCAN одобрены FDA только для различения синдромов болезни Паркинсона или паркинсонизма от эссенциального тремора . [116]
Сцинтиграфия миокарда с йод-123-мета-йодобензилгуанидином может помочь обнаружить денервацию мышц сердца, что может подтвердить диагноз БП. [105]
Вторичный паркинсонизм – множественные причины паркинсонизма можно дифференцировать с помощью тщательного анамнеза, физического обследования и соответствующей визуализации. [105] [117] Другие синдромы Паркинсона-плюс могут иметь схожие двигательные симптомы, но иметь множество сопутствующих симптомов. Некоторые из них также являются синуклеинопатиями. Деменция с тельцами Леви включает двигательные симптомы с ранним началом когнитивной дисфункции и галлюцинациями, которые предшествуют двигательным симптомам. Альтернативно, атрофия множественных систем или MSA обычно имеет раннее начало автономной дисфункции (такой как ортостаз) и может иметь автономное преобладание, преобладание мозжечковых симптомов или преобладание паркинсонизма. [118]
Другие синдромы Паркинсона-плюс включают тау , а не альфа-синуклеин. К ним относятся прогрессирующий надъядерный паралич (ПСП) и кортикобазальный синдром (КБС). ПСП в основном включает ригидность, ранние падения, бульбарные симптомы и ограничение вертикального взгляда; он может быть связан с симптомами лобно-височной деменции. КБС включает асимметричный паркинсонизм, дистонию, чужую конечность и миоклонические подергивания. [119] Хронология проявлений и сопутствующие симптомы могут помочь дифференцировать схожие двигательные расстройства от идиопатической болезни Паркинсона. [ необходима медицинская ссылка ]
Сосудистый паркинсонизм — это феномен наличия симптомов болезни Паркинсона в сочетании с признаками сосудистых событий (таких как церебральный инсульт ). Повреждение дофаминергических путей имеет схожую причину как для сосудистого паркинсонизма, так и для идиопатической болезни Паркинсона, и поэтому проявляется схожими симптомами. Дифференциация может быть проведена с помощью тщательного осмотра у постели больного, оценки анамнеза и визуализации. [120] [121]
Синдром Паркинсона-плюс – Множественные заболевания можно считать частью группы Паркинсона-плюс, включая кортикобазальный синдром , множественную системную атрофию , прогрессирующий надъядерный паралич и деменцию с тельцами Леви . Дифференциальный диагноз можно сузить с помощью тщательного анамнеза и физического обследования (особенно сосредоточенного на последовательном появлении специфических симптомов), прогрессировании заболевания и реакции на лечение. [122] [117] Некоторые ключевые симптомы: [123] [117]
По состоянию на 2024 год не существует методов лечения, изменяющих течение болезни, которые обращают вспять или замедляют нейродегенерацию, процессы, называемые соответственно нейровосстановлением и нейропротекцией . [124] [125] Однако было обнаружено, что несколько факторов связаны со снижением риска. [124] Выявление и механистический анализ этих факторов могут направлять разработку новых методов лечения. [126]
Упражнения — одна из наиболее распространенных рекомендаций по предотвращению или замедлению болезни Паркинсона — могут оказывать нейропротекторное действие. [127] В исследованиях на животных, изучающих клеточную основу, было обнаружено, что упражнения увеличивают экспрессию нейротрофического фактора роста и снижают экспрессию альфа-синуклеина, нейровоспаление и митохондриальную дисфункцию. [128]
Употребление табака и курение тесно связаны со снижением риска, снижая вероятность развития БП на 40–60%. [129] [130] Было высказано предположение, что различные компоненты табака и дыма являются нейропротекторными, включая никотин , окись углерода и ингибиторы моноаминоксидазы B. [131] [132] Потребление кофе , чая или кофеина также тесно связано с нейропротекторным действием. [133] [134] В лабораторных моделях было показано, что кофеин является нейропротекторным из-за его антагонистического взаимодействия с аденозиновым рецептором A 2A , который модулирует дофаминергическую сигнализацию, синаптическую пластичность , образование синапсов и воспаление. [131] Назначенные адренергические антагонисты , такие как теразозин, также могут снижать риск. [133]
Хотя результаты различаются, использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен, может быть нейропротекторным. [135] [136] Блокаторы кальциевых каналов (БКК) также могут иметь защитный эффект, при этом в метаанализе 2024 года почти 3 миллионов пользователей БКК было обнаружено снижение риска на 22%. [137] Более высокие концентрации в крови урата — мощного антиоксиданта — предположительно являются нейропротекторными; [131] [138] исследования на животных и клетках показали, что ураты могут предотвращать дофаминергическую нейродегенерацию. [138] Хотя продольные исследования наблюдают небольшое снижение риска БП среди тех, кто употребляет алкоголь — возможно, из-за эффекта алкоголя на увеличение уратов, — злоупотребление алкоголем может увеличивать риск. [139] [140]
Несмотря на продолжающиеся исследовательские усилия, болезнь Паркинсона не имеет известного лечения. Пациенты обычно лечатся с помощью целостного подхода, который сочетает изменения образа жизни с физиотерапией . Некоторые лекарства также могут использоваться для облегчения симптомов и улучшения качества жизни пациента. Лекарства, используемые при болезни Паркинсона, работают либо за счет повышения уровня эндогенного дофамина , либо путем прямой имитации эффекта дофамина на мозг пациента. Леводопа (L-дофа) является наиболее эффективным средством при двигательных симптомах и часто сочетается с ингибитором дофадекарбоксилазы (таким как карбидопа или бенсеразид ). [141] Другие агенты включают ингибиторы КОМТ , агонисты дофамина и ингибиторы МАО-Б . Возраст пациента на момент начала заболевания, а также стадия заболевания часто помогают определить, какая из вышеупомянутых групп препаратов наиболее эффективна.
Стадирование по Брааку классифицирует степень патологии у пациентов с болезнью Паркинсона на шесть стадий, которые коррелируют с ранними, средними и поздними проявлениями заболевания. [142] Лечение на первой стадии направлено на оптимальный компромисс между контролем симптомов и побочными эффектами лекарств. Например, введение леводопы на этой стадии может быть отложено в пользу других средств, таких как ингибиторы МАО-Б и агонисты дофамина , из-за заметного риска осложнений. [143] Однако дискинезии, связанные с леводопой, по-прежнему сильнее коррелируют с продолжительностью и тяжестью заболевания, чем с продолжительностью лечения леводопой. [144] Тщательное рассмотрение рисков и преимуществ начала лечения имеет решающее значение для оптимизации результатов лечения пациента. На средних стадиях болезни Паркинсона основной целью является уменьшение симптомов у пациента. Эпизоды чрезмерного использования лекарств или любые внезапные отмены лекарств должны быть оперативно устранены. [143] Если лекарства оказываются неэффективными, может быть полезна хирургия (например, глубокая стимуляция мозга или высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук [145] ), подкожная инфузия апоморфина в состоянии бодрствования и энтеральные насосы ДОФА. [146] Поздняя стадия болезни Паркинсона представляет собой проблему, требующую различных методов лечения, включая лечение психиатрических симптомов, в частности депрессии , ортостатической гипотензии , дисфункции мочевого пузыря и эректильной дисфункции . [146] На последних стадиях заболевания оказывается паллиативная помощь для улучшения качества жизни человека. [147]
Обзор Кокрейна 2020 года не обнаружил никаких определенных доказательств того, что когнитивные тренировки полезны для людей с болезнью Паркинсона, деменцией или легкими когнитивными нарушениями. [148] Результаты основаны на доказательствах с низкой достоверностью из семи исследований.
Стандартного лечения тревожности, связанной с PD, не существует. [149] [ нужна страница ]
Леводопа ( L -ДОФА) обычно является первым препаратом выбора при лечении болезни Паркинсона и является наиболее широко используемым средством лечения БП с 1980-х годов. [143] [150] Двигательные симптомы БП являются результатом снижения выработки дофамина в базальных ганглиях мозга. Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер , поэтому его нельзя принимать в качестве лекарства для повышения истощенных уровней дофамина в мозге. Предшественник дофамина, леводопа, может проникать в мозг, где он легко превращается в дофамин. Введение леводопы временно уменьшает двигательные симптомы БП.
Только 5–10% леводопы пересекает гематоэнцефалический барьер. Большая часть остатка метаболизируется в дофамин в других частях тела, вызывая различные побочные эффекты, включая тошноту , рвоту и ортостатическую гипотензию. [151] Карбидопа и бенсеразид являются ингибиторами дофадекарбоксилазы, которые не пересекают гематоэнцефалический барьер и ингибируют превращение леводопы в дофамин вне мозга, уменьшая побочные эффекты и улучшая доступность леводопы для прохождения в мозг. Один из этих препаратов обычно принимается вместе с леводопой и доступен в сочетании с леводопой в одной таблетке. [152]
Длительное применение леводопы связано с развитием осложнений, таких как непроизвольные движения (дискинезии) и колебания воздействия лекарства. [143] Когда происходят колебания, человек может циклически проходить через фазы с хорошим ответом на лекарства и уменьшенными симптомами ПД («состояние включения»), и фазы с плохим ответом на лекарства и увеличенными симптомами ПД («состояние выключения»). [143] [153] Использование более низких доз леводопы может снизить риск и тяжесть этих осложнений, вызванных леводопой. [154] Прежняя стратегия, называемая «лекарственные каникулы», для уменьшения дискинезии и колебаний, связанных с леводопой, заключалась в отмене приема лекарств леводопы на некоторое время, [150] что может вызвать опасные побочные эффекты, такие как злокачественный нейролептический синдром , и не рекомендуется. [143] Большинству людей с ПД в конечном итоге требуется леводопа, а затем у них развиваются колебания и дискинезии, вызванные леводопой. [143] Побочные эффекты леводопы, включая дискинезии, могут ошибочно повлиять на людей, страдающих этим заболеванием, а иногда и на их медицинских работников, заставляя их откладывать лечение, что снижает вероятность достижения оптимальных результатов. [ необходима медицинская цитата ]
Леводопа доступна в форме перорального, ингаляционного и инфузионного раствора; ингаляционную леводопу можно использовать, когда пероральная терапия леводопой достигла точки, когда периоды «выключения» стали длиннее. [155] [156]
Фиксированная комбинация фоскарбидопы/фослеводопы (Вялев) одобрена для медицинского применения в Канаде, [157] Австралии, [158] и Соединенных Штатах. [159] [160] Это фиксированная комбинация фоскарбидопы , ингибитора декарбоксилирования ароматических аминокислот и пролекарства карбидопы ; и фослеводопы , ароматической аминокислоты и пролекарства леводопы . [161] [159 ]
В течение болезни Паркинсона у людей, страдающих болезнью Паркинсона, может наблюдаться феномен истощения, когда рецидив симптомов происходит после дозы леводопы, но непосредственно перед следующей дозой. [105] Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) — это белок, который разрушает леводопу до того, как она сможет преодолеть гематоэнцефалический барьер, а ингибиторы КОМТ позволяют большему количеству леводопы преодолеть барьер. [163] Обычно они используются для лечения более поздних симптомов, но могут использоваться в сочетании с леводопой/карбидопой, когда человек испытывает феномен истощения с двигательными симптомами. [105] [150]
Три ингибитора КОМТ используются для лечения взрослых с БП и двигательными флуктуациями в конце дозы — опикапон , энтакапон и толкапон . [105] Толкапон был доступен, но его полезность ограничена возможными осложнениями повреждения печени, требующими мониторинга функции печени. [164] [105] [163] [123] Энтакапон и опикапон вызывают незначительное изменение функции печени. [163] [165] [166] Лицензированные препараты энтакапона содержат энтакапон отдельно или в сочетании с карбидопой и леводопой. [167] [123] [168] Опикапон — это ингибитор КОМТ, принимаемый один раз в день. [169] [105]
Агонисты дофамина, которые связываются с дофаминовыми рецепторами в мозге, имеют схожие с леводопой эффекты. [143] Первоначально они использовались в качестве дополнительной терапии к леводопе для людей, испытывающих осложнения леводопы (флуктуации включения-выключения и дискинезии); в основном они используются сами по себе в качестве первой терапии двигательных симптомов болезни Паркинсона с целью отсрочить начало терапии леводопой, тем самым задерживая начало осложнений леводопы. [143] [170] Агонисты дофамина включают бромокриптин , перголид , прамипексол , ропинирол , пирибедил , каберголин , апоморфин и лизурид .
Хотя агонисты дофамина менее эффективны, чем леводопа, в контроле двигательных симптомов ПД, они достаточно эффективны для управления этими симптомами в первые годы лечения. [171] Дискинезии, вызванные агонистами дофамина, редко встречаются у молодых людей с ПД, но наряду с другими осложнениями становятся более распространенными с началом в более старшем возрасте. [171] Таким образом, агонисты дофамина являются предпочтительным начальным лечением для раннего начала ПД, а леводопа предпочтительнее для раннего начала ПД. [171]
Агонисты дофамина вызывают побочные эффекты, включая сонливость, галлюцинации, бессонницу, тошноту и запоры. [143] [150] Побочные эффекты появляются при минимальных клинически эффективных дозах, что дает врачу повод искать другой препарат. [143] Агонисты были связаны с расстройствами контроля импульсов (такими как повышенная сексуальная активность, прием пищи, азартные игры и покупки) сильнее, чем другие противопаркинсонические препараты. [172] [150]
Апоморфин, агонист дофамина, может использоваться для сокращения периодов «выключения» и дискинезии на поздней стадии болезни Паркинсона. [143] Он вводится только путем прерывистых инъекций или непрерывных подкожных инфузий . [143] Вторичные эффекты, такие как спутанность сознания и галлюцинации, являются обычным явлением, лица, получающие лечение апоморфином, должны находиться под пристальным наблюдением. [143] Два агониста дофамина, вводимые через кожные пластыри (лизурид и ротиготин ), полезны для людей на начальных стадиях и, возможно, для контроля состояний «выключения» у людей на поздних стадиях. [173] [ нужна страница ] Из-за повышенного риска фиброза сердца при применении агонистов дофамина, полученных из спорыньи (бромокриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид и перголид), их следует рассматривать только в качестве дополнительной терапии к леводопе. [150]
Ингибиторы МАО-В ( сафинамид , селегилин и разагилин ) увеличивают количество дофамина в базальных ганглиях, ингибируя активность моноаминоксидазы В , фермента, который расщепляет дофамин. [143] Было обнаружено, что они помогают облегчить двигательные симптомы при использовании в качестве монотерапии (сами по себе); при использовании в сочетании с леводопой время, проведенное в фазе «выключения», сокращается. [174] [150] Было показано, что селегилин отсрочивает необходимость начала приема леводопы, что позволяет предположить, что он может оказывать нейропротекторное действие и замедлять прогрессирование заболевания. [175] Первоначальное исследование показало, что селегилин в сочетании с леводопой увеличивает риск смерти, но это было опровергнуто. [176]
Распространенными побочными эффектами являются тошнота, головокружение, бессонница, сонливость и (в случае селегилина и разагилина) ортостатическая гипотензия. [175] [105] Известно, что МАО-Б повышают уровень серотонина и вызывают потенциально опасное состояние, известное как серотониновый синдром . [175]
Лечение немоторных симптомов болезни Паркинсона изучено недостаточно, и многие лекарства используются не по назначению . [68] Такие препараты, как амантадин, могут быть полезны для лечения моторных симптомов, но доказательства их использования отсутствуют. [143] [177] Антихолинергические препараты не следует использовать при дискинезии или моторных флуктуациях, но их можно применять местно при слюнотечении. [150] Разнообразный спектр симптомов, выходящих за рамки симптомов, связанных с двигательной функцией, можно лечить фармацевтическими средствами. [178] Примерами являются использование кветиапина или клозапина при психозе, ингибиторов холинэстеразы (таких как ривастигмин ) или мемантина при деменции и модафинила при чрезмерной дневной сонливости . [178] [179] [150] [180] В 2016 году пимавансерин был одобрен для лечения психоза при болезни Паркинсона. [181] Доксепин и разаглин могут снижать физическую усталость при БП. [182] Флудрокортизон , мидодрин и дроксидопа обычно используются не по назначению при ортостатической гипотензии, связанной с вегетативной дисфункцией. [68] Сублингвальные инъекции атропина или ботулинического токсина могут использоваться не по назначению при слюнотечении. СИОЗС , СИОЗСН и когнитивно-поведенческая терапия часто используются при депрессии, связанной с БП, но существует риск серотонинового синдрома при применении антидепрессантов СИОЗСН или СИОЗСН. [68]
Лечение двигательных симптомов хирургическим путем когда-то было обычной практикой, но открытие леводопы сократило количество процедур. [183] Исследования привели к значительному улучшению хирургических методов, поэтому хирургическое вмешательство может использоваться у людей с прогрессирующей болезнью Паркинсона, для которых лекарственная терапия уже недостаточна. [183] Хирургию при болезни Паркинсона можно разделить на две основные группы — очаговая и глубокая стимуляция мозга (DBS). Целевые области для DBS или поражений включают таламус , бледный шар или субталамическое ядро . [183] DBS включает имплантацию медицинского устройства, называемого нейростимулятором , которое посылает электрические импульсы в определенные части мозга. DBS рекомендуется людям с болезнью Паркинсона с двигательными колебаниями и тремором, недостаточно контролируемыми лекарствами, или тем, кто не переносит лекарства и не имеет серьезных нейропсихиатрических проблем. [184] Другие менее распространенные хирургические методы лечения включают преднамеренное формирование поражений для подавления повышенной активности определенных подкорковых областей. Например, паллидотомия подразумевает хирургическое разрушение бледного шара для контроля дискинезии. [183]
Четыре области мозга лечились с помощью нейронных стимуляторов при болезни Паркинсона. [185] Это внутренний шар бледного шара, таламус, субталамическое ядро и педункулопонтийное ядро . DBS внутреннего шара бледного шара улучшает двигательную функцию, в то время как DBS таламического DBS улучшает тремор, но мало влияет на брадикинезию или ригидность. DBS субталамического ядра обычно избегают, если в анамнезе присутствует депрессия или нейрокогнитивные нарушения. DBS субталамического ядра связана с уменьшением приема лекарств. DBS педункулопонтийного ядра в настоящее время остается экспериментальной. Как правило, DBS связана с 30–60% улучшением оценок моторных баллов. [185]
Программы упражнений рекомендуются людям с болезнью Паркинсона, и недавние обзоры (2024) продемонстрировали их эффективность. [186] [187] Некоторые данные показывают, что проблемы с речью или подвижностью могут улучшиться с помощью реабилитации, хотя исследования немногочисленны и некачественные. [188] [189] Регулярные физические упражнения с физиотерапией или без нее могут быть полезны для поддержания и улучшения подвижности, гибкости, силы, скорости походки и качества жизни. [189] Когда программа упражнений выполняется под наблюдением физиотерапевта, больше улучшений происходит в двигательных симптомах, умственных и эмоциональных функциях, повседневной деятельности и качестве жизни по сравнению с самостоятельной программой упражнений дома. [190] Клинические упражнения могут быть эффективным вмешательством, направленным на общее благополучие людей с болезнью Паркинсона. Может произойти улучшение двигательной функции и депрессии. [191]
При улучшении гибкости и диапазона движений у людей, испытывающих ригидность, было обнаружено, что обобщенные методы релаксации, такие как легкое покачивание, снижают чрезмерное мышечное напряжение. Другие эффективные методы, способствующие расслаблению, включают медленные вращательные движения конечностей и туловища, ритмическую инициацию, диафрагмальное дыхание и техники медитации . [192] Что касается походки и решения проблем, связанных с заболеванием, таких как гипокинезия, шарканье и уменьшение размаха рук, у физиотерапевтов есть множество стратегий для улучшения функциональной подвижности и безопасности. Области интереса, касающиеся походки во время программ реабилитации, сосредоточены на улучшении скорости походки, базы поддержки, длины шага и движения туловища и рук. Стратегии включают использование вспомогательного оборудования (ходьба с палками и ходьба на беговой дорожке), словесные подсказки (ручные, визуальные и слуховые), упражнения (маршевые и PNF-шаблоны) и изменение среды (поверхности, входы, открытое или закрытое). [193] Упражнения на укрепление показали улучшение силы и двигательной функции у людей с первичной мышечной слабостью и слабостью, связанной с бездеятельностью с легкой и умеренной PD, но отчеты показывают взаимодействие между силой и временем приема лекарств. Поэтому люди с PD должны выполнять упражнения через 45 минут - один час после приема лекарств, когда они в состоянии. [194] Глубокие диафрагмальные дыхательные упражнения полезны для улучшения подвижности грудной клетки и жизненной емкости легких, сниженной из-за наклоненной вперед позы и респираторных дисфункций при прогрессирующей PD. [195] Упражнения могут улучшить запор. [196] Уменьшают ли упражнения физическую усталость при PD, остается неясным. [182]
Было показано, что силовые тренировки повышают ловкость рук у людей с болезнью Паркинсона после упражнений с ручным пластилином. Улучшения как ловкости рук, так и силы могут оказать благоприятное воздействие на людей с болезнью Паркинсона, способствуя повышению независимости в повседневной деятельности, требующей захвата предметов. [197]
Лечение голосом Ли Сильвермана (LSVT) является одним из наиболее широко практикуемых методов лечения расстройств речи, связанных с болезнью Паркинсона. [188] [198] Логопедия и, в частности, LSVT могут улучшить речь. [188] Трудотерапия (OT) направлена на укрепление здоровья и повышение качества жизни, помогая людям с этим заболеванием участвовать в значительной части их повседневной деятельности . [188] Было проведено мало исследований эффективности OT, и их качество низкое, хотя есть некоторые указания на то, что она может улучшить двигательные навыки и качество жизни на протяжении всей терапии. [188] [199]
Целью паллиативной помощи является улучшение качества жизни как пациента, так и его семьи путем облегчения симптомов и стресса, вызванных болезнью. [200] Поскольку болезнь Паркинсона неизлечима, лечение направлено на замедление ухудшения состояния и улучшение качества жизни и, следовательно, является паллиативным. [201]
Паллиативная помощь должна быть задействована на ранних, а не на поздних стадиях течения болезни. [202] [203] Специалисты по паллиативной помощи могут помочь с физическими симптомами, эмоциональными факторами, такими как потеря функций и работы, депрессия, страх и экзистенциальные проблемы. [202] [203] [204]
Наряду с предложением эмоциональной поддержки как пострадавшему, так и семье, паллиативная помощь решает задачи ухода. Людям с PD могут быть трудно принимать решения по мере прогрессирования заболевания, например, желание иметь зонд для кормления , неинвазивную вентиляцию легких или трахеостомию , желание за или против сердечно-легочной реанимации и когда использовать хосписную помощь. [201] Члены команды паллиативной помощи могут помочь ответить на вопросы и направить людей с PD по этим сложным и эмоциональным темам, чтобы помочь им принимать решения, основанные на ценностях. [203] [205]
Мышцы и нервы, которые контролируют процесс пищеварения, могут быть затронуты ПД, что приводит к запорам и гастропарезу (длительному опорожнению содержимого желудка). [196] Рекомендуется сбалансированная диета, основанная на периодических оценках питания, и она должна быть разработана так, чтобы избежать потери или набора веса и минимизировать последствия желудочно-кишечной дисфункции. [196] По мере прогрессирования заболевания могут возникнуть трудности с глотанием (дисфагия). Использование загустителей для приема жидкости и вертикальное положение во время еды может быть полезным; обе меры снижают риск удушья. Гастростомия может использоваться для доставки пищи непосредственно в желудок. [196]
Леводопа и белки используют одну и ту же транспортную систему в кишечнике и гематоэнцефалическом барьере, тем самым конкурируя за доступ. [ 196] Их совместный прием приводит к снижению эффективности препарата. [196] Поэтому при назначении леводопы чрезмерное потребление белка не рекомендуется в пользу сбалансированной средиземноморской диеты . На поздних стадиях рекомендуется дополнительное потребление продуктов с низким содержанием белка, таких как хлеб или макароны, по тем же причинам. [196] Чтобы минимизировать взаимодействие с белками, леводопу следует принимать за 30 минут до еды. [196] В то же время схемы лечения ПД ограничивают белки во время завтрака и обеда, позволяя прием белка вечером. [196]
Поскольку болезнь Паркинсона является гетерогенным заболеванием с множественной этиологией , прогнозирование может быть затруднено, и прогнозы могут сильно варьироваться. [206] [208] В среднем продолжительность жизни у людей с болезнью Паркинсона сокращается, причем более молодой возраст начала заболевания приводит к большему сокращению продолжительности жизни. [209] Хотя категоризация подтипов PD является спорной, исследование Parkinson's Progression Markers Initiative 2017 года выявило три широких поддающихся оценке подтипа с возрастающей тяжестью и более быстрым прогрессированием: слабомоторный с преобладанием, промежуточный и диффузный злокачественный. Средние годы выживания после постановки диагноза составили 20,2, 13,1 и 8,1. [206]
Примерно у 30% пациентов с болезнью Паркинсона развивается деменция, и она в 12 раз чаще встречается у пожилых пациентов, чем у пациентов с тяжелой формой болезни Паркинсона. [210] Деменция реже возникает у пациентов с преобладанием тремора в форме болезни Паркинсона. [211] Деменция при болезни Паркинсона связана со снижением качества жизни у людей с болезнью Паркинсона и лиц, осуществляющих уход за ними , повышенной смертностью и более высокой вероятностью необходимости ухода в доме престарелых . [212]
Частота падений у пациентов с болезнью Паркинсона составляет приблизительно от 45 до 68%, что в три раза больше, чем у здоровых людей, и половина таких падений приводит к серьезным вторичным травмам. Падения увеличивают заболеваемость и смертность . [213] Около 90% пациентов с болезнью Паркинсона развивают гипокинетическую дизартрию , которая ухудшается с прогрессированием заболевания и может затруднять общение. [214] Кроме того, более 80% пациентов с болезнью Паркинсона развивают дисфагию: последующее вдыхание желудочного и ротоглоточного секрета может привести к аспирационной пневмонии . [215] Аспирационная пневмония является причиной 70% смертей у пациентов с болезнью Паркинсона. [216]
По состоянию на 2024 год болезнь Паркинсона является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием и самым быстрорастущим по общему числу случаев. [217] [218] По состоянию на 2023 год глобальная распространенность оценивалась в 1,51 на 1000. [219] Хотя она примерно на 40% чаще встречается у мужчин, [220] возраст является доминирующим предопределяющим фактором болезни Паркинсона. [221] Следовательно, по мере увеличения глобальной продолжительности жизни распространенность болезни Паркинсона также возросла, при этом предполагаемое увеличение случаев составило 74% с 1990 по 2016 год. [222] По прогнозам, общее число пациентов к 2040 году превысит 12 миллионов. [223] Некоторые называют это пандемией . [222]
Этот рост может быть обусловлен рядом глобальных факторов, включая увеличение продолжительности жизни, рост индустриализации и снижение курения . [222] Хотя генетика является единственным фактором в меньшинстве случаев, большинство случаев болезни Паркинсона, вероятно, являются результатом взаимодействия генов и окружающей среды : исследования соответствия с близнецами показали, что наследуемость Паркинсона составляет всего 30%. [220] Влияние множественных генетических и экологических факторов усложняет эпидемиологические усилия. [224]
По сравнению с Европой и Северной Америкой, распространенность заболевания ниже в Африке, особенно в странах Африки к югу от Сахары, но схожа в Латинской Америке. [225] Хотя, как прогнозируется, к 2030 году в Китае будет проживать почти половина мирового населения с болезнью Паркинсона, [226] оценки распространенности в Азии различаются. [225] Возможные объяснения этих географических различий включают генетическую изменчивость, факторы окружающей среды, доступ к здравоохранению и продолжительность жизни. [225] Хотя заболеваемость и распространенность ПД могут различаться в зависимости от расы и этнической принадлежности, значительные различия в уходе, диагностике и участии в исследованиях ограничивают возможность обобщения и приводят к противоречивым результатам. [225] [224] В Соединенных Штатах высокие показатели ПД были выявлены на Среднем Западе и Юге , а также в сельскохозяйственных регионах Калифорнии, Флориды, Пенсильвании и Техаса: вместе называемых «поясом ПД». Предполагается, что это связано с локализованными факторами окружающей среды, такими как гербициды, пестициды и промышленные отходы. [227]
В 1817 году английский врач Джеймс Паркинсон опубликовал первое полное медицинское описание заболевания как неврологического синдрома в своей монографии «Очерк о дрожательном параличе» . [229] [230] Он представил шесть клинических случаев, включая три, которые он наблюдал издалека около площади Хокстон в Лондоне . [231] Паркинсон описал три основных симптома: тремор, постуральную неустойчивость и «паралич» (неотличимый от ригидности или брадикинезии), и предположил, что заболевание было вызвано травмой спинного мозга . [232] [233]
Было мало обсуждений или исследований «дрожательного паралича» до 1861 года, когда француз Жан-Мартен Шарко , которого считают отцом неврологии , начал расширять описание болезни Паркинсона, добавив брадикинезию как один из четырех основных симптомов. [232] [231] [233] В 1877 году Шарко переименовал болезнь в честь Паркинсона, поскольку не у всех пациентов наблюдался тремор, предполагаемый «дрожательным параличом». [231] [233] Последующие неврологи, которые внесли ранний вклад в понимание болезни Паркинсона, включают Армана Труссо , Уильяма Говерса , Сэмюэля Кинниера Уилсона и Вильгельма Эрба . [234]
Хотя Паркинсону обычно приписывают первое подробное описание болезни Паркинсона, многие предыдущие тексты ссылаются на некоторые клинические признаки заболевания. [235] В своем эссе Паркинсон сам признал частичные описания Галена , Уильяма Каллена , Иоганна Юнкера и других. [233] Возможные более ранние, но неполные описания включают египетский папирус девятнадцатой династии , аюрведический текст Чарака Самхита , Экклезиаст 12:3 и обсуждение тремора Леонардо да Винчи . [233] [236] Несколько текстов традиционной китайской медицины могут включать ссылки на болезнь Паркинсона, включая обсуждение в « Внутренней классике Желтого императора » ( ок. 425–221 гг. до н. э. ) болезни с симптомами тремора, скованности, пристального взгляда и сутулой позы. [236] В 2009 году систематическое описание PD было найдено в венгерском медицинском тексте Pax corporis, написанном Ференцом Папаем Паризом в 1690 году, примерно за 120 лет до Паркинсона. Хотя Париз правильно описал все четыре кардинальных знака, он был опубликован только на венгерском языке и не получил широкого распространения. [237] [238]
В 1912 году Фредерик Леви описал микроскопические частицы в пораженном мозге, позже названные тельцами Леви. [239] В 1919 году Константин Третьяков сообщил, что черная субстанция была основной пораженной структурой мозга, что подтвердил Рольф Хасслер в 1938 году. [240] Основные изменения в передаче сигналов дофамина были выявлены в 1950-х годах, в основном Арвидом Карлссоном и Олегом Хорникевичем . [241] В 1997 году Спиллантини , Трояновски , Годерт и другие обнаружили, что альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви . [242] Антихолинергические препараты и хирургия были единственными методами лечения до использования леводопы, [243] [244] которая, хотя и была впервые синтезирована Казимиром Функом в 1911 году, [245] не применялась в клинической практике до 1967 года. [246] К концу 1980-х годов глубокая стимуляция мозга, предложенная Алимом Луи Бенабидом и его коллегами в Гренобле , Франция, стала дополнительным методом лечения. [247]
У некоторых людей с PD маскированные выражения лица и трудности с контролем эмоций на лице или с распознаванием выражений лиц других людей могут влиять на социальное благополучие. [248] По мере прогрессирования заболевания тремор, другие двигательные симптомы, трудности в общении или проблемы с подвижностью могут мешать социальному взаимодействию, заставляя людей с PD чувствовать себя изолированными. [249] Общественное восприятие и осведомленность о симптомах PD, таких как дрожь, галлюцинации, невнятная речь и потеря равновесия, отсутствуют в некоторых странах, что может привести к стигматизации. [249]
Расходы общества на PD высоки; в 2007 году наибольшая доля прямых расходов приходилась на стационарное лечение и дома престарелых, в то время как доля расходов на лекарства была существенно ниже. [250] Косвенные расходы высоки из-за снижения производительности и нагрузки на лиц, осуществляющих уход. [250] Помимо экономических расходов, PD снижает качество жизни больных и лиц, осуществляющих уход. [250]
Исследование, основанное на данных 2017 года, оценило экономическое бремя PD в США в $51,9 млрд, включая прямые медицинские расходы в размере $25,4 млрд и $26,5 млрд косвенных и немедицинских расходов. Прогнозируемое общее экономическое бремя превысит $79 млрд к 2037 году. Эти результаты подчеркивают необходимость вмешательств для снижения заболеваемости PD, замедления прогрессирования заболевания и облегчения бремени симптомов, что может снизить будущее экономическое бремя PD. [251]
День рождения Джеймса Паркинсона, 11 апреля, был объявлен Всемирным днем болезни Паркинсона. [252] Красный тюльпан был выбран международными организациями в качестве символа болезни в 2005 году; он представляет собой сорт тюльпана «Джеймс Паркинсон» , зарегистрированный в 1981 году голландским садоводом. [253]
К организациям, занимающимся пропагандой болезни Паркинсона, относятся Национальный фонд Паркинсона , который предоставил более 180 миллионов долларов на уход, исследования и поддержку с 1982 года, [254] Фонд болезни Паркинсона , который распределил более 115 миллионов долларов на исследования и почти 50 миллионов долларов на образовательные и пропагандистские программы с момента своего основания в 1957 году Уильямом Блэком; [255] [256] Американская ассоциация болезни Паркинсона , основанная в 1961 году; [257] и Европейская ассоциация болезни Паркинсона, основанная в 1992 году. [258]
В 21 веке диагноз болезни Паркинсона среди известных личностей повысил понимание общественностью этого расстройства. [259]
Актеру Майклу Дж. Фоксу поставили диагноз БП в 29 лет, [260] и он использовал свой диагноз для повышения осведомленности об этом заболевании. [261] Чтобы проиллюстрировать последствия болезни, Фокс появлялся без лекарств в телевизионных ролях и перед Конгрессом США . [262] Фонд Майкла Дж. Фокса , который он основал в 2000 году, собрал более 2 миллиардов долларов на исследования болезни Паркинсона. [263] У боксера Мухаммеда Али появились признаки БП, когда ему было 38 лет, но его не диагностировали до 42 лет, и его называли «самым известным в мире пациентом с болезнью Паркинсона». [264] Была ли у него БП или паркинсонизм, связанный с боксом , не решено. [265] [266] Велосипедист и олимпийский призер Дэвис Финни , у которого в 40 лет диагностировали болезнь Паркинсона, основал Фонд Дэвиса Финни в 2004 году для поддержки исследований БП. [267] [268] Дэн Сяопин , бывший верховный лидер Китая, страдал прогрессирующей болезнью Паркинсона. [269] [270] [271]
На момент самоубийства в 2014 году у Робина Уильямса , американского актера и комика, была диагностирована болезнь Паркинсона [272], но вскрытие показало наличие деменции с тельцами Леви , что подчеркивает трудности в точной диагностике. [272] [273] [274] [275] [276]
.jpg/1280px-ISS-57_Alexander_Gerst_works_in_the_Harmony_module_(1).jpg)
По состоянию на 2022 год для лечения болезни Паркинсона [обновлять]не одобрены препараты, изменяющие течение болезни (препараты, воздействующие на причины или повреждения), поэтому это является основным направлением исследований болезни Паркинсона. [277] [278] Активные направления исследований включают поиск новых животных моделей заболевания и изучение потенциальной пользы генной терапии , трансплантации стволовых клеток и нейропротекторных агентов. [279] Для более ранней диагностики были установлены критерии исследования для выявления продромальных биомаркеров заболевания. [280]
Генная терапия обычно включает использование неинфекционного вируса [281] для переноса генетического материала в часть мозга. Подходы включали экспрессию факторов роста для предотвращения повреждения ( нейртурин – фактор роста семейства GDNF ) и ферменты, такие как декарбоксилаза глутаминовой кислоты ( GAD – фермент, который производит ГАМК ), тирозингидроксилаза (фермент, который производит L-ДОФА) и катехол-О-метилтрансфераза (COMT – фермент, который преобразует L-ДОФА в дофамин). Никаких проблем с безопасностью не сообщалось, но подходы в значительной степени потерпели неудачу во второй фазе клинических испытаний. [279] Доставка GAD показала многообещающие результаты во второй фазе испытаний в 2011 году, но, хотя и эффективна для улучшения двигательной функции, уступала DBS. Последующие исследования в той же когорте показали стойкое улучшение. [282]
Вакцина PD01A, которая подготавливает иммунную систему человека к разрушению альфа-синуклеина, вошла в клинические испытания, и отчет первой фазы в 2020 году показал безопасность и переносимость. [283] [284] В 2018 году антитело PRX002/RG7935 показало предварительные доказательства безопасности на этапе I испытаний, что подтверждает необходимость продолжения испытаний на этапе II. [285]
В отличие от других нейродегенеративных расстройств, многие симптомы болезни Паркинсона можно объяснить потерей одного типа клеток: мезэнцефальных дофаминергических (ДА) нейронов. Следовательно, регенерация ДА нейронов является многообещающим терапевтическим подходом. [286] Хотя большинство первоначальных исследований были направлены на создание клеток-предшественников ДА нейронов из фетальной мозговой ткани, [287] плюрипотентные стволовые клетки — в частности, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) — стали все более популярным источником ткани. [288] [289]
Как фетальные, так и полученные из iPSC нейроны DA были трансплантированы пациентам в клинических испытаниях. [290] [291] : 1926 Хотя некоторые пациенты видят улучшения, результаты сильно различаются. Также наблюдались побочные эффекты, такие как дискинезия, возникающая из-за избыточного высвобождения дофамина трансплантированными тканями. [292] [293]
Антагонисты аденозиновых рецепторов (в частности, A 2A ) были исследованы для болезни Паркинсона. [294] Из них истрадефиллин оказался наиболее успешным лекарством и был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2019 году. [295] Он одобрен в качестве дополнительного лечения к режиму леводопы/карбидопы. [295] Ингибиторы киназы LRRK2 также представляют интерес. [296]
Предполагается, что нейродегенерация возникает в стволе мозга и обонятельной луковице . [297]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на май 2024 г. ( ссылка )Vyalev FDA labelбыла вызвана, но не определена (см. страницу справки ).1,5 миллионов американцев получили диагноз болезни Паркинсона, но только 5–10 процентов узнают об этом до 40 лет, согласно данным Национального фонда Паркинсона. Дэвис Финни был одним из немногих.