stringtranslate.com

Нейродегенеративное заболевание

Нейродегенеративное заболевание вызвано прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов в процессе, известном как нейродегенерация . Такое повреждение нейронов может в конечном итоге привести к гибели клеток . Нейродегенеративные заболевания включают боковой амиотрофический склероз , рассеянный склероз , болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона , множественную системную атрофию , тауопатии и прионные заболевания . Нейродегенерацию можно обнаружить в мозге на самых разных уровнях нейронных цепей, от молекулярного до системного. Поскольку не существует известного способа обратить вспять прогрессирующую дегенерацию нейронов, эти заболевания считаются неизлечимыми; однако исследования показали, что двумя основными факторами, способствующими нейродегенерации, являются окислительный стресс и воспаление. [2] [3] [4] [5] Биомедицинские исследования выявили множество сходств между этими заболеваниями на субклеточном уровне, включая атипичные белковые сборки (например, протеинопатию ) и индуцированную гибель клеток. [6] [7] Эти сходства позволяют предположить, что терапевтические достижения в борьбе с одним нейродегенеративным заболеванием могут улучшить и другие заболевания.

По оценкам, что касается нейродегенеративных заболеваний, в 2019 году во всем мире деменцией страдали 55 миллионов человек , а к 2050 году эта цифра увеличится до 139 миллионов человек. [8]

Специфические расстройства

Последствия нейродегенерации могут широко варьироваться в зависимости от конкретной пораженной области: от проблем, связанных с движением, до развития деменции. [9] [10]

Болезнь Альцгеймера

Сравнение ткани головного мозга здорового человека и пациента с болезнью Альцгеймера, демонстрирующее степень гибели нейронов.

Болезнь Альцгеймера (БА) — хроническое нейродегенеративное заболевание, приводящее к потере нейронов и синапсов в коре головного мозга и некоторых подкорковых структурах, что приводит к грубой атрофии височной доли , теменной доли , а также частей лобной коры и поясной извилины . [11] Это наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание. [1] Несмотря на то, что на поиски лечения болезни Альцгеймера были потрачены миллиарды долларов, эффективных методов лечения найдено не было. [12] Однако в ходе клинических испытаний были разработаны определенные соединения, которые потенциально могут изменить будущее лечения болезни Альцгеймера. [13] В клинических исследованиях стабильные и эффективные стратегии лечения БА имеют частоту неудач в 99,5%. [14] Причины такого уровня неудач включают неподходящие дозы лекарств, неправильный выбор целей и участников, а также недостаточное знание патофизиологии БА. В настоящее время диагностика болезни Альцгеймера находится на низком уровне, и необходимо использовать более совершенные методы для различных аспектов клинической диагностики. [15] В 20% случаев неправильно диагностируется болезнь Альцгеймера. [15]

Патология БА прежде всего характеризуется наличием амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков . Бляшки состоят из небольших пептидов , обычно длиной 39–43 аминокислоты, называемых бета-амилоидом (также обозначаемым как A-бета или Aβ). Бета-амилоид представляет собой фрагмент более крупного белка, называемого белком-предшественником амилоида (APP), трансмембранного белка , который проникает через мембрану нейрона. АРР, по-видимому, играет роль в нормальном росте нейронов, выживании и восстановлении после травмы. [16] [17] АРР расщепляется на более мелкие фрагменты такими ферментами , как гамма-секретаза и бета-секретаза . [18] Один из этих фрагментов дает начало фибриллам бета-амилоида, которые могут самоорганизовываться в плотные внеклеточные амилоидные бляшки. [19] [20]

болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание. [21] Обычно это проявляется брадикинезией , ригидностью, тремором покоя и нестабильностью позы. Сообщается, что общий уровень распространенности БП колеблется от 15 на 100 000 до 12 500 на 100 000, а заболеваемость БП - от 15 на 100 000 до 328 на 100 000, при этом заболевание менее распространено в азиатских странах.

БП прежде всего характеризуется гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции , области среднего мозга . Причина этой избирательной гибели клеток неизвестна. Примечательно, что комплексы и агрегаты альфа-синуклеин - убиквитин накапливаются в тельцах Леви внутри пораженных нейронов. Считается, что дефекты механизмов и регуляции транспорта белков, таких как RAB1 , могут играть роль в механизме этого заболевания. [22] Нарушение аксонального транспорта альфа-синуклеина может также привести к его накоплению в тельцах Леви. Эксперименты выявили снижение скорости транспорта как дикого типа, так и двух мутантных альфа-синуклеинов, связанных с семейной болезнью Паркинсона, через аксоны культивируемых нейронов. [23] Повреждение мембран альфа-синуклеином может быть еще одним механизмом болезни Паркинсона. [24]

Основным известным фактором риска является возраст. Мутации в таких генах, как α-синуклеин (SNCA), киназа 2 с богатыми лейцином повторами (LRRK2), глюкоцереброзидаза (GBA) и тау-белок (MAPT), также могут вызывать наследственную БП или повышать риск БП. [25] Хотя БП является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, проблемы с диагностикой все еще сохраняются. [26] Проблемы с обонянием — широко распространенный симптом болезни Паркинсона (БП), однако некоторые неврологи сомневаются в его эффективности. [26] Этот метод оценки является источником разногласий среди медицинских работников. [26] Микробиом кишечника может играть роль в диагностике БП, и исследования предлагают различные способы, которые могут революционизировать будущее лечения БП. [27]

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (БГ) — редкое аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, обусловленное мутациями гена хантингтина (HTT) . HD характеризуется потерей средних шипистых нейронов и астроглиозом . [28] [29] [30] Первой областью мозга, которая подвергается существенному воздействию, является полосатое тело , за которым следует дегенерация лобной и височной коры . [31] Субталамические ядра полосатого тела посылают управляющие сигналы бледному шару , который инициирует и модулирует движение. Таким образом, более слабые сигналы от субталамических ядер вызывают снижение инициации и модуляции движений, что приводит к характерным для расстройства движениям, особенно к хорее . [32] Болезнь Хантингтона проявляется в более позднем возрасте, хотя белки, вызывающие заболевание, действуют на проявление уже на ранних стадиях у людей, пораженных этими белками. [33] Помимо того, что HD является нейродегенеративным заболеванием, он связан с проблемами нервного развития. [33]

HD вызывается экспансией полиглутаминового тракта в гене хантингтина, что приводит к образованию мутантного хантингтина. Агрегаты мутантного хантингтина образуются в нейронах в виде телец включения и могут быть непосредственно токсичными. Кроме того, они могут повреждать молекулярные моторы и микротрубочки, нарушая нормальный аксональный транспорт , что приводит к нарушению транспорта важных грузов, таких как BDNF . [23] Болезнь Хантингтона в настоящее время не имеет эффективных методов лечения, которые могли бы изменить течение болезни. [34]

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) — хроническое изнурительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы , вызванное аутоиммунной атакой, приводящей к прогрессирующей потере миелиновой оболочки аксонов нейронов. [35] Результирующее снижение скорости передачи сигнала приводит к потере функциональности, которая включает как когнитивные, так и двигательные нарушения в зависимости от локализации поражения. [35] Прогрессирование рассеянного склероза происходит из-за эпизодов усиления воспаления, которое, как предполагается, происходит из-за высвобождения антигенов, таких как гликопротеин миелин-олигодендроцитов, основной белок миелина и протеолипидный белок, вызывающих аутоиммунный ответ. [36] Это запускает каскад сигнальных молекул, которые приводят к тому, что Т-клетки, В-клетки и макрофаги преодолевают гематоэнцефалический барьер и атакуют миелин на аксонах нейронов, что приводит к воспалению. [37] Дальнейшее высвобождение антигенов приводит к последующей дегенерации, вызывающей усиление воспаления. [38] Рассеянный склероз представляет собой спектр, основанный на степени воспаления: у большинства пациентов наблюдаются ранние рецидивирующие и ремиттирующие эпизоды разрушения нейронов после периода выздоровления. У некоторых из этих людей может наблюдаться более линейный прогресс заболевания, в то время как около 15% других начинаются с прогрессивного течения в начале рассеянного склероза. Воспалительная реакция способствует потере серого вещества, и в результате современная литература посвящена борьбе с аутовоспалительным аспектом заболевания. [37] Хотя существует несколько предполагаемых причинно-следственных связей между EBV и аллелем HLA-DRB1*15:01 с возникновением рассеянного склероза (они могут способствовать степени аутоиммунной атаки и возникающему в результате воспаления), они не определяют начало рассеянного склероза. . [37]

Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (БАС) или болезнь Лу Герига — это заболевание, при котором мотонейроны избирательно подвергаются дегенерации. Боковой амиотрофический склероз (БАС) — нейродегенеративное заболевание, которое отрицательно влияет на верхние мотонейроны (ВМН) и нижние мотонейроны (ЛМН). [39] В 1993 году миссенс-мутации в гене, кодирующем антиоксидантный фермент Cu/Zn-супероксиддисмутазу 1 ( SOD1 ), были обнаружены у некоторых пациентов с семейным БАС. Это открытие побудило исследователей сосредоточиться на раскрытии механизмов заболеваний, опосредованных SOD1. Однако патогенетический механизм, лежащий в основе токсичности мутанта SOD1, еще не выяснен. Совсем недавно агрегаты белков TDP-43 и FUS были вовлечены в некоторые случаи заболевания, а мутация в хромосоме 9 ( C9orf72 ) считается наиболее распространенной известной причиной спорадического БАС. Диагноз диагностируется по слабости скелетных мышц, которая прогрессирует постепенно. [39] Ранняя диагностика БАС труднее, чем других нейродегенеративных заболеваний, поскольку не существует высокоэффективных способов определения его раннего начала. [39] В настоящее время проводятся исследования по диагностике БАС с помощью тестов верхних мотонейронов. [40] Шкала верхних двигательных нейронов Пенна (PUMNS) состоит из 28 критериев с диапазоном оценок от 0 до 32. [40] Более высокий балл указывает на более высокий уровень нагрузки на верхние мотонейроны. [40] PUMNS оказался весьма эффективным при определении нагрузки на верхние мотонейроны у больных пациентов. [40]

Независимые исследования in vitro предоставили доказательства того, что основные клеточные участки, где действуют мутации SOD1, расположены на астроцитах . [41] [42] Астроциты затем оказывают токсическое воздействие на мотонейроны . Конкретный механизм токсичности еще предстоит изучить, но полученные результаты важны, поскольку они указывают на то, что в нейродегенерации участвуют не только нейронные клетки, но и другие клетки. [43]

Болезнь Баттена

Болезнь Баттена — редкое и смертельное рецессивное нейродегенеративное заболевание, которое начинается в детстве. [44] Болезнь Баттена – это общее название группы лизосомальных нарушений накопления, известных как нейрональные цероидные липофусцинозы (НКЛ), каждое из которых вызвано конкретной генной мутацией, [44] которых насчитывается тринадцать. [45] Поскольку болезнь Баттена встречается довольно редко, ее распространенность во всем мире составляет примерно 1 на каждые 100 000 живорождений. [46] В Северной Америке болезнь CLN3 (ювенильный НЦЛ) обычно проявляется в возрасте от 4 до 7 лет. [47] Болезнь Баттена характеризуется двигательными нарушениями, эпилепсией , деменцией , потерей зрения и сокращением продолжительности жизни. [48] ​​Потеря зрения является частым первым признаком болезни Баттена. [47] Потере зрения обычно предшествуют когнитивные и поведенческие изменения, судороги и потеря способности ходить. [47] По мере прогрессирования заболевания у людей часто возникают сердечные аритмии и трудности с приемом пищи. [47] Диагностика болезни Баттена зависит от совокупности многих критериев: клинических признаков и симптомов, оценки состояния глаз, результатов электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ). [46] Диагноз, поставленный на основании этих результатов, подтверждается генетическими и биохимическими исследованиями. [46] До последних нескольких лет не существовало эффективных методов лечения, способных предотвратить широкое распространение заболевания. [46] В последние годы было создано больше моделей для ускорения процесса исследования методов лечения болезни Баттена. [46]

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) — прионное заболевание, характеризующееся быстропрогрессирующей деменцией. [49] Неправильно свернутые белки, называемые прионами, агрегируются в тканях мозга, что приводит к гибели нервных клеток. [50] Вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD) — это инфекционная форма, которая возникает из мяса коровы, инфицированной губчатой ​​энцефалопатией крупного рогатого скота , также называемой коровьим бешенством. [51]

Фактор риска

Самым большим фактором риска нейродегенеративных заболеваний является старение . Мутации митохондриальной ДНК , а также окислительный стресс способствуют старению. [52] Многие из этих заболеваний возникают поздно, то есть существует некоторый фактор, который меняется с возрастом человека для каждого заболевания. [6] Одним из постоянных факторов является то, что при каждом заболевании нейроны постепенно теряют функцию по мере прогрессирования заболевания с возрастом. Было высказано предположение, что накопление повреждений ДНК обеспечивает основную причинную связь между старением и нейродегенеративными заболеваниями. [53] [54] Около 20–40% здоровых людей в возрасте от 60 до 78 лет испытывают заметное снижение когнитивных функций в нескольких областях, включая рабочую, пространственную и эпизодическую память, а также скорость обработки информации. [55]

Риски вирусного воздействия согласно одному исследованию биобанка [56]

Исследование с использованием электронных медицинских записей показывает, что 45 (22 из них воспроизведены в Биобанке Великобритании ) воздействия вируса могут значительно повысить риск нейродегенеративных заболеваний, в том числе в течение 15 лет после заражения. [56] [ необходимы дополнительные ссылки ]

Механизмы

Генетика

Многие нейродегенеративные заболевания вызваны генетическими мутациями , большинство из которых расположены в совершенно неродственных генах. При многих различных заболеваниях мутировавший ген имеет общую особенность: повтор триплета нуклеотидов CAG. CAG кодирует аминокислоту глутамин . Повторение CAG приводит к образованию полиглутаминового (polyQ) тракта . Заболевания, связанные с такими мутациями, известны как нарушения тринуклеотидных повторов . [57] [58]

Полиглутаминовые повторы обычно вызывают доминантный патогенез. Дополнительные остатки глютамина могут приобретать токсичные свойства различными способами, включая нерегулярные пути сворачивания и деградации белков, изменение субклеточной локализации и аномальные взаимодействия с другими клеточными белками. [57] В исследованиях PolyQ часто используются различные модели на животных, поскольку существует четко определенный триггер – расширение повторов. Обширные исследования были проведены с использованием моделей нематод ( C. elegans ) и плодовой мухи ( дрозофилы ), мышей и приматов , не являющихся человеком. [58] [59]

Девять наследственных нейродегенеративных заболеваний вызваны экспансией тринуклеотида CAG и полиQ-тракта, включая болезнь Хантингтона и спиноцеребеллярную атаксию . [60]

Эпигенетика

При этом типе патологии показано наличие эпигенетических модификаций некоторых генов. Примером может служить ген FKBP5 , экспрессия которого постепенно увеличивается с возрастом и связана со стадией по Брааку и увеличением тау-патологии как in vitro, так и на мышиных моделях AD. [61]

Неправильное сворачивание белка

Некоторые нейродегенеративные заболевания классифицируются как протеопатии , поскольку они связаны с агрегацией неправильно свернутых белков . Белковая токсичность является одним из ключевых механизмов многих нейродегенеративных заболеваний. [62]

Внутриклеточные механизмы

Пути деградации белка

Болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона возникают с поздним началом и связаны с накоплением внутриклеточных токсичных белков. Заболевания, вызванные агрегацией белков, известны как протеопатии , и они в первую очередь вызываются агрегатами в следующих структурах: [6]

Эукариотические клетки используют два основных способа удаления проблемных белков или органелл:

Повреждение мембраны

Повреждение мембран органелл мономерными или олигомерными белками также может способствовать этим заболеваниям. Альфа-синуклеин может повреждать мембраны, вызывая их искривление [24] и вызывать обширную трубчатость и везикуляцию при инкубации с искусственными фосфолипидными везикулами. [24] Трубочки, образующиеся из этих липидных везикул, состоят как из мицеллярных, так и из двухслойных трубок. Обширная индукция искривления мембраны вредна для клетки и в конечном итоге приводит к ее гибели. Помимо трубчатых структур, альфа-синуклеин также может образовывать липопротеиновые наночастицы, подобные аполипопротеинам.

Митохондриальная дисфункция

Наиболее распространенной формой гибели клеток при нейродегенерации является внутренний путь апоптоза митохондрий. Этот путь контролирует активацию каспазы-9, регулируя высвобождение цитохрома с из митохондриального межмембранного пространства . Активные формы кислорода (АФК) являются нормальными побочными продуктами активности дыхательной цепи митохондрий. Концентрация АФК опосредована митохондриальными антиоксидантами, такими как супероксиддисмутаза марганца (СОД2) и глутатионпероксидаза . Чрезмерное производство АФК ( окислительный стресс ) является центральной особенностью всех нейродегенеративных заболеваний. Помимо генерации АФК, митохондрии также участвуют в функциях жизнеобеспечения, включая гомеостаз кальция, PCD, деление и слияние митохондрий , концентрацию липидов в митохондриальных мембранах и переход проницаемости митохондрий. Митохондриальные заболевания , приводящие к нейродегенерации, вероятно, по крайней мере на каком-то уровне, затрагивают все эти функции. [63]

Имеются убедительные доказательства того, что митохондриальная дисфункция и окислительный стресс играют причинную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в том числе в четырех наиболее известных заболеваниях: болезни Альцгеймера , Паркинсона , Хантингтона и боковом амиотрофическом склерозе . [52]

Нейроны особенно уязвимы к окислительному повреждению из-за их сильной метаболической активности, связанной с высоким уровнем транскрипции , высоким потреблением кислорода и слабой антиоксидантной защитой. [64] [65]

повреждение ДНК

Мозг метаболизирует пятую часть потребляемого кислорода, а активные формы кислорода, образующиеся в результате окислительного метаболизма, являются основным источником повреждения ДНК в мозге . Повреждение ДНК клетки особенно вредно, поскольку ДНК является основой для производства белка и, в отличие от других молекул, ее нельзя просто заменить путем повторного синтеза. Уязвимость постмитотических нейронов к повреждениям ДНК (таким как окислительные повреждения или определенные типы разрывов цепей ДНК) в сочетании с постепенным снижением активности механизмов репарации может привести к накоплению повреждений ДНК с возрастом и способствовать старению мозга. и нейродегенерация. [66] Однонитевые разрывы ДНК встречаются часто и связаны с нейродегенеративным заболеванием — атаксией- глазодвигательной апраксией . [67] [65] Повышенное окислительное повреждение ДНК в головном мозге связано с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона . [67] Дефектная репарация ДНК связана с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз , телеангиэктазия атаксия , синдром Кокейна , болезнь Паркинсона и пигментная ксеродермия . [67] [66]

Аксональный транспорт

Аксональный отек и аксональные сфероиды наблюдаются при многих различных нейродегенеративных заболеваниях. Это говорит о том, что дефектные аксоны не только присутствуют в больных нейронах, но также могут вызывать определенные патологические повреждения из-за накопления органелл. Аксональный транспорт может быть нарушен различными механизмами, включая повреждение кинезина и цитоплазматического динеина , микротрубочек , грузов и митохондрий . [23] Когда аксональный транспорт серьезно нарушается, часто запускается дегенеративный путь, известный как валлерианоподобная дегенерация . [68]

Запрограммированная гибель клеток

Программируемая клеточная смерть (ПКС) — это смерть клетки в любой форме, опосредованная внутриклеточной программой. [69] Этот процесс может быть активирован при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона, боковой амитрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. [70] ПКС, наблюдаемая при нейродегенеративных заболеваниях, может быть непосредственно патогенной; альтернативно, PCD может возникнуть в ответ на другие травмы или болезненные процессы. [7]

Апоптоз (тип I)

Апоптоз — это форма запрограммированной гибели клеток в многоклеточных организмах. Это один из основных типов запрограммированной гибели клеток (ПКС), который включает в себя серию биохимических событий, приводящих к характерной морфологии клеток и их гибели.

Каспазы (протеазы цистеин-аспарагиновой кислоты) расщепляют очень специфические аминокислотные остатки. Различают два типа каспаз: инициаторы и эффекторы . Инициаторные каспазы расщепляют неактивные формы эффекторных каспаз. Это активирует эффекторы, которые, в свою очередь, расщепляют другие белки, что приводит к инициации апоптоза. [7]

Аутофагия (тип II)

Аутофагия — это форма внутриклеточного фагоцитоза , при которой клетка активно потребляет поврежденные органеллы или неправильно свернутые белки, инкапсулируя их в аутофагосому , которая сливается с лизосомой, разрушая содержимое аутофагосомы. Поскольку при многих нейродегенеративных заболеваниях наблюдаются необычные белковые агрегаты, предполагается, что дефекты аутофагии могут быть распространенным механизмом нейродегенерации. [7]

Цитоплазматический (тип III)

PCD также может возникать в результате неапоптотических процессов, также известных как тип III или гибель цитоплазматических клеток. Например, ПКС III типа может быть вызвана трофотоксичностью или гиперактивацией рецепторов трофических факторов. Цитотоксины, индуцирующие ПКС, могут вызывать некроз при низких концентрациях или апонекроз (сочетание апоптоза и некроза) при более высоких концентрациях. До сих пор неясно, какая именно комбинация апоптоза, неапоптоза и некроза вызывает различные виды апонекроза. [7]

Трансглутаминаза

Трансглутаминазы — это человеческие ферменты, повсеместно присутствующие в организме человека и, в частности, в мозге. [72]

Основная функция трансглутаминаз — связывать белки и пептиды внутри- и межмолекулярно с помощью ковалентных связей, называемых изопептидными связями , в реакции, называемой трансамидированием или сшивкой . [72]

Связывание этих белков и пептидов трансглутаминазой заставляет их слипаться. Полученные структуры становятся чрезвычайно устойчивыми к химическому и механическому разрушению. [72]

Большинство важных нейродегенеративных заболеваний человека имеют свойство иметь аномальные структуры, состоящие из белков и пептидов . [72]

Каждое из этих нейродегенеративных заболеваний имеет один (или несколько) специфический основной белок или пептид. При болезни Альцгеймера это бета-амилоид и тау . При болезни Паркинсона это альфа-синуклеин . При болезни Гентингтона это хантингтин . [72]

Субстраты трансглутаминазы : бета-амилоид , тау , альфа-синуклеин и хантингтин , как было доказано, являются субстратами трансглутаминазin vitro или in vivo, то есть они могут связываться трасглутаминазами ковалентными связями друг с другом и потенциально с любым другим субстратом трансглутаминазы . в мозгу. [72]

Повышенная экспрессия трансглутаминазы : доказано, что при этих нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона) экспрессия фермента трансглутаминазы увеличивается . [72]

Наличие изопептидных связей в этих структурах: Наличие изопептидных связей (результат трансглутаминазной реакции) обнаружено в аномальных структурах, характерных для этих нейродегенеративных заболеваний . [72]

Совместная локализация: Совместная локализация изопептидных связей, опосредованных трансглутаминазой , с этими аномальными структурами была обнаружена при аутопсии головного мозга пациентов с этими заболеваниями. [72]

Управление

Процесс нейродегенерации недостаточно изучен, поэтому болезни, вызванные им, пока неизлечимы.

Модели животных в исследованиях

В поисках эффективных методов лечения (в отличие от паллиативной помощи ) исследователи используют модели заболеваний на животных для тестирования потенциальных терапевтических средств. Модельные организмы предоставляют недорогие и относительно быстрые средства для выполнения двух основных функций: идентификации цели и проверки цели. В совокупности они помогают показать ценность любых конкретных терапевтических стратегий и лекарств при попытке облегчить тяжесть заболевания. Примером может служить препарат Димебон от компании Medivation, Inc. В 2009 году этот препарат проходил III фазу клинических испытаний по применению при болезни Альцгеймера, а также II фазу клинических испытаний по применению при болезни Хантингтона. [58] В марте 2010 г. были опубликованы результаты III фазы клинического исследования; Исследуемый препарат для лечения болезни Альцгеймера «Димебон» потерпел неудачу в ключевом исследовании CONNECTION у пациентов с легкой и умеренной формой заболевания. [73] Благодаря CONCERT оставшееся исследование фазы III Pfizer и Medivation по димебону (латрепирдину) при болезни Альцгеймера в 2012 году потерпело неудачу, что фактически положило конец развитию этого показания. [74]

В другом эксперименте с использованием крысиной модели болезни Альцгеймера было продемонстрировано, что системное введение гипоталамического богатого пролином пептида (PRP)-1 оказывает нейропротекторное действие и может предотвратить нейродегенерацию бета-амилоида 25–35 гиппокампа. Это говорит о том, что PRP-1 может иметь терапевтическую ценность. [75]

Другие направления расследования

Деградация белков предлагает терапевтические возможности как для предотвращения синтеза, так и для деградации нерегулярных белков. Также существует интерес к усилению аутофагии, чтобы помочь очистить агрегаты белка, участвующие в нейродегенерации. Оба эти варианта включают в себя очень сложные пути, которые мы только начинаем понимать. [6]

Целью иммунотерапии является улучшение аспектов иммунной системы. От болезни Альцгеймера и других состояний были предложены как активная, так и пассивная вакцинация; однако необходимо провести дополнительные исследования, чтобы доказать безопасность и эффективность препарата на людях. [76]

В настоящее время терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера является протеаза β-секретаза [77] [ необходим неосновной источник ] , которая участвует в пути амилоидогенного процессинга, который приводит к патологическому накоплению белков в мозге. Когда ген, кодирующий белок-предшественник амилоида (APP), сплайсируется с помощью α-секретазы [78] [ необходим неосновной источник ] , а не β-секретазы, токсичный белок β-амилоид не вырабатывается. Направленное ингибирование [79] β-секретазы потенциально может предотвратить гибель нейронов, ответственную за симптомы болезни Альцгеймера.

Доктор Антонио Барбера, бывший врач акушерства и гинекологии, прописывает настольный теннис пациентам, страдающим серьезным неврологическим расстройством . [80]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Аб Эрккинен, Майкл Г.; Ким, Ми-Ок; Гешвинд, Майкл Д. (апрель 2018 г.). «Клиническая неврология и эпидемиология основных нейродегенеративных заболеваний». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 10 (4): 20. doi :10.1101/cshperspect.a033118. ПМК  5880171 . ПМИД  28716886.
  2. ^ Перейра, TMC; Коко, LZ; Тон, АММ; Мейрель, СС; Кампос-Тоймиль, М; Кампаньяро, BP; Васкес, ЕС (20 ноября 2021 г.). «Новый сценарий оси кишечник-мозг: терапевтические действия нового действующего вещества кефира против нейродегенеративных заболеваний». Антиоксиданты . 10 (11): 1845. doi : 10.3390/antiox10111845 . ПМЦ 8614795 . ПМИД  34829716. 
  3. ^ Стивенсон, Дж; Нутма, Э; ван дер Валк, П; Амор, С. (июнь 2018 г.). «Воспаление при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС». Иммунология . 154 (2): 204–219. дои : 10.1111/imm.12922. ПМК 5980185 . ПМИД  29513402. 
  4. ^ Сингх, А; Кукрети, Р; Сасо, Л; Кукрети, С (22 апреля 2019 г.). «Окислительный стресс: ключевой модулятор нейродегенеративных заболеваний». Молекулы . 24 (8): 1583. doi : 10.3390/molecules24081583 . ПМК 6514564 . ПМИД  31013638. 
  5. ^ «Что такое нейродегенеративное заболевание?». Исследования JPND . 17 июля 2014 года . Проверено 7 февраля 2015 г.
  6. ^ abcdefghi Рубинштейн, округ Колумбия (октябрь 2006 г.). «Роль путей внутриклеточной деградации белков в нейродегенерации». Природа . 443 (7113): 780–6. Бибкод : 2006Natur.443..780R. дои : 10.1038/nature05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  7. ^ abcdefg Бредесен Д.Е., Рао Р.В., Мелен П. (октябрь 2006 г.). «Гибель клеток нервной системы». Природа . 443 (7113): 796–802. Бибкод : 2006Natur.443..796B. дои : 10.1038/nature05293. ПМК 3970704 . ПМИД  17051206. 
  8. ^ Глобальный отчет о мерах общественного здравоохранения по борьбе с деменцией (PDF) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. 2021. ISBN 978-92-4-003324-5. Проверено 14 октября 2022 г.
  9. ^ Овади, Юдит; Орос, Ференц (2009). Сворачивание и неправильное сворачивание белков: нейродегенеративные заболевания . Сосредоточьтесь на структурной биологии. Дордрехт, Нидерланды, Нью-Йорк, Лондон: Springer. ISBN 978-1-4020-9434-7.
  10. ^ Клеточная биохимия и биофизика. ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа».
  11. ^ Венк Г.Л. (2003). «Нейропатологические изменения при болезни Альцгеймера». Журнал клинической психиатрии . 64 (Приложение 9): 7–10. ПМИД  12934968.
  12. ↑ Lock MM (27 октября 2013 г.). Загадка Альцгеймера: переплетение деменции и старения. Принстон. ISBN 978-1-4008-4846-1. ОСЛК  859536969.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  13. ^ Дельриу Дж., Уссе П.Дж., Кайо С., Веллас Б. (январь 2012 г.). «Клинические исследования болезни Альцгеймера: подходы к иммунотерапии». Журнал нейрохимии . 120 (Приложение 1): 186–93. дои : 10.1111/j.1471-4159.2011.07458.x . ПМИД  21883222.
  14. ^ Своб Страц, Дубравка; Конджевод, Марсела; Сагуд, Марина; Николац Перкович, Матеа; Недич Эрьявец, Гордана; Вуик, Барбара; Симич, Горан; Вукич, Вана; Мимика, Нинослав; Пивац, Нела (2021). «Персонализация ухода и лечения болезни Альцгеймера: обзор». Фармакогеномика и персонализированная медицина . 14 : 631–653. дои : 10.2147/PGPM.S284615 . ISSN  1178-7066. ПМК 8169052 . ПМИД  34093032. 
  15. ^ ab Archer MC, Hall PH, Morgan JC (2017). «[P2–430]: Точность клинической диагностики болезни Альцгеймера в центрах болезни Альцгеймера (ADCS)». Болезнь Альцгеймера и деменция . 13 (7S_Part_16): P800–P801. дои : 10.1016/j.jalz.2017.06.1086 . S2CID  54359937.
  16. ^ Приллер С., Бауэр Т., Миттериггер Г., Кребс Б., Кречмар Х.А., Хермс Дж. (июль 2006 г.). «Формирование и функция синапсов модулируются белком-предшественником амилоида». Журнал неврологии . 26 (27): 7212–21. doi :10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006. ПМК 6673945 . ПМИД  16822978. 
  17. ^ Тернер PR, О'Коннор К., Тейт WP, Авраам WC (май 2003 г.). «Роль белка-предшественника амилоида и его фрагментов в регуляции нервной активности, пластичности и памяти». Прогресс нейробиологии . 70 (1): 1–32. дои : 10.1016/S0301-0082(03)00089-3. PMID  12927332. S2CID  25376584.
  18. ^ Хупер, Нью-Мексико (апрель 2005 г.). «Роль протеолиза и липидных рафтов в обработке белка-предшественника амилоида и прионного белка». Труды Биохимического общества . 33 (Часть 2): 335–8. дои : 10.1042/BST0330335. ПМИД  15787600.
  19. ^ Тирабоски П., Хансен Л.А., Тал Л.Дж., Кори-Блум Дж. (июнь 2004 г.). «Важность нейритных бляшек и клубков для развития и эволюции БА». Неврология . 62 (11): 1984–9. дои :10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601. S2CID  25017332.
  20. ^ Ониши С., Такано К. (март 2004 г.). «Амилоидные фибриллы с точки зрения сворачивания белка». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 61 (5): 511–524. дои : 10.1007/s00018-003-3264-8. PMID  15004691. S2CID  25739126.
  21. ^ Эльбаз А., Каркайон Л., Каб С., Мойсан Ф. (январь 2016 г.). «Эпидемиология болезни Паркинсона». Ревю Неврологии . 172 (1): 14–26. doi :10.1016/j.neurol.2015.09.012. ПМИД  26718594.
  22. ^ «Обнаружен механизм болезни Паркинсона», HHMI Research News, 22 июня 2006 г.
  23. ^ abc Де Вос KJ, Грирсон AJ, Акерли С., Миллер CC (2008). «Роль аксонального транспорта при нейродегенеративных заболеваниях». Ежегодный обзор неврологии . 31 : 151–73. doi : 10.1146/annurev.neuro.31.061307.090711. ПМИД  18558852.
  24. ^ abc Варки Дж., Исас Дж.М., Мизуно Н., Дженсен М.Б., Бхатия В.К., Джао CC и др. (октябрь 2010 г.). «Индукция кривизны мембраны и тубуляция являются общими чертами синуклеинов и аполипопротеинов». Журнал биологической химии . 285 (42): 32486–93. дои : 10.1074/jbc.M110.139576 . ПМЦ 2952250 . ПМИД  20693280. 
  25. ^ Дэвис А.А., Андруска К.М., Бенитес Б.А., Расетт Б.А., Перлмуттер Дж.С., Кручага С. (январь 2016 г.). «Варианты GBA, SNCA и MAPT влияют на риск болезни Паркинсона, возраст начала и прогрессирование». Нейробиология старения . 37 : 209.e1–209.e7. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2015.09.014. ПМК 4688052 . ПМИД  26601739. 
  26. ^ abc Шмидт, Неле; Пашен, Лаура; Витт, Карстен (16 ноября 2020 г.). Мирабелла, Джованни (ред.). «Неверная самооценка обонятельного функционирования у пациентов с болезнью Паркинсона может ввести в заблуждение невролога». Болезнь Паркинсона . 2020 : 1–5. дои : 10.1155/2020/7548394 . ISSN  2042-0080. ПМЦ 7683170 . ПМИД  33274040. 
  27. ^ Хилл-Бернс, Эрин М.; Дебелиус, Жюстин В.; Мортон, Джеймс Т.; Виссеманн, Уильям Т.; Льюис, Мэтью Р.; Уоллен, Закари Д.; Педдада, Шьямал Д.; Фактор, Стюарт А.; Молхо, Эрик; Забетян, Сайрус П.; Найт, Роб (май 2017 г.). «Болезнь Паркинсона и лекарства от болезни Паркинсона имеют различные характеристики кишечного микробиома: БП, лекарства и кишечный микробиом». Двигательные расстройства . 32 (5): 739–749. дои : 10.1002/mds.26942. ПМК 5469442 . ПМИД  28195358. 
  28. ^ Первс Д., Августин Г.А., Фитцпатрик Д., Холл В., ЛаМантия А.С., Макнамара Д.О., Уильямс С.М. (2001). «Модуляция движения базальных ганглиев - цепи внутри системы базальных ганглиев». В Дейле Первс (ред.). Нейронаука (2-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4.
  29. ^ Эстрада Санчес AM, Мехия-Тойбер Дж, Массье Л (апрель 2008 г.). «Экситотоксическая гибель нейронов и патогенез болезни Хантингтона». Архивы медицинских исследований . 39 (3): 265–76. doi : 10.1016/j.arcmed.2007.11.011. ПМИД  18279698.
  30. ^ Lobsiger CS, Cleveland DW (ноябрь 2007 г.). «Глиальные клетки как внутренние компоненты неклеточных автономных нейродегенеративных заболеваний». Природная неврология . 10 (11): 1355–60. дои : 10.1038/nn1988. ПМК 3110080 . ПМИД  17965655. 
  31. ^ Первс Д., Августин Г.А., Фитцпатрик Д., Холл В., ЛаМантия А.С., Макнамара Д.О., Уильямс С.М. (2001). «Модуляция движения базальных ганглиев - Бокс А. Болезнь Хантингтона». В Дейле Первс (ред.). Нейронаука (2-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4.
  32. ^ Кроссман А.Р. (май 2000 г.). «Функциональная анатомия двигательных нарушений». Журнал анатомии . 196 (Часть 4) (4): 519–25. дои : 10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x. ПМК 1468094 . ПМИД  10923984. 
  33. ^ аб Барнат, Моня; Капицци, Мариакристина; Апарисио, Эстер; Болуда, Сусана; Веннагель, Дорис; Качер, Радия; Кассем, Райан; Ленуар, Софи; Агасс, Фабьен; Браз, Барбара Ю.; Лю, Дже-Пин (14 августа 2020 г.). «Болезнь Хантингтона изменяет развитие нервной системы человека». Наука . 369 (6505): 787–793. Бибкод : 2020Sci...369..787B. doi : 10.1126/science.aax3338. ISSN  0036-8075. ПМЦ 7859879 . ПМИД  32675289. 
  34. ^ Лаббадиа Дж., Моримото Р.И. (август 2013 г.). «Болезнь Хантингтона: основные молекулярные механизмы и новые концепции». Тенденции биохимических наук . 38 (8): 378–85. doi :10.1016/j.tibs.2013.05.003. ПМЦ 3955166 . ПМИД  23768628. 
  35. ^ ab «Рассеянный склероз: надежда через исследования | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта». www.ninds.nih.gov . Проверено 30 ноября 2020 г.
  36. ^ Кауфман, Дэвид Майланд; Мильштейн, Марк Дж. (1 января 2013 г.), Кауфман, Дэвид Майланд; Мильштейн, Марк Дж. (ред.), «Глава 15 - Рассеянный склероз», Клиническая неврология Кауфмана для психиатров (седьмое издание) , Филадельфия: WB Saunders, стр. 329–349, ISBN 978-0-7234-3748-2, получено 7 декабря 2020 г.
  37. ^ abc Stys, Питер К.; Цуцуи, Сигэки (13 декабря 2019 г.). «Последние достижения в понимании рассеянного склероза». F1000Исследования . 8 : 2100. doi : 10.12688/f1000research.20906.1 . ISSN  2046-1402. ПМЦ 6915812 . ПМИД  31885862. 
  38. ^ Ирвин, Калифорния; Блейкмор, ВФ (2008). «Ремиелинизация защищает аксоны от дегенерации аксонов, связанной с демиелинизацией». Мозг . 131 (6): 1464–1477. CiteSeerX 10.1.1.328.2931 . дои : 10.1093/brain/awn080 . ПМИД  18490361. 
  39. ^ abc Мин Ю.Г., Чой С.Дж., Хон Ю.Х., Ким СМ, Шин Дж.Ю., Сон Дж.Дж. (сентябрь 2020 г.). «Диссоциированная атрофия мышц ног при боковом амиотрофическом склерозе/болезни двигательных нейронов: признак« разделенной ноги »». Научные отчеты . 10 (1): 15661. Бибкод : 2020NatSR..1015661M. дои : 10.1038/s41598-020-72887-7. ПМЦ 7518279 . ПМИД  32973334. 
  40. ^ abcd Куинн С., Эдмундсон С., Даходвала Н., Элман Л. (апрель 2020 г.). «Надежная и эффективная шкала для оценки бремени заболеваний верхних мотонейронов при боковом амиотрофическом склерозе». Мышцы и нервы . 61 (4): 508–511. дои : 10.1002/mus.26764. PMID  31743477. S2CID  208186566.
  41. ^ Нагай М., Ре Д.Б., Нагата Т., Халазонит А., Джесселл Т.М., Вихтерле Х., Пшедборски С. (май 2007 г.). «Астроциты, экспрессирующие связанные с ALS мутированные факторы высвобождения SOD1, избирательно токсичные для мотонейронов». Природная неврология . 10 (5): 615–22. дои : 10.1038/nn1876. ПМЦ 3799799 . ПМИД  17435755. 
  42. ^ Ди Джорджио Ф.П., Карраско М.А., Сиао MC, Маниатис Т., Эгган К. (май 2007 г.). «Неклеточное автономное влияние глии на мотонейроны в модели БАС на основе эмбриональных стволовых клеток». Природная неврология . 10 (5): 608–14. дои : 10.1038/nn1885. ПМК 3139463 . ПМИД  17435754. 
  43. ^ Жюльен JP (май 2007 г.). «БАС: астроциты становятся смертельными соседями». Природная неврология . 10 (5): 535–7. дои : 10.1038/nn0507-535 . PMID  17453052. S2CID  2987257.
  44. ^ ab «Информационный бюллетень о болезни Баттена | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта» . www.ninds.nih.gov . Проверено 30 ноября 2020 г. .
  45. ^ Джонсон ТБ, Кейн Дж.Т., Уайт К.А., Рамирес-Монтеалегре Д., Пирс Д.А., Веймер Дж.М. (март 2019 г.). «Терапевтический ландшафт болезни Баттена: современные методы лечения и перспективы на будущее». Обзоры природы. Неврология . 15 (3): 161–178. дои : 10.1038/s41582-019-0138-8. ПМК 6681450 . ПМИД  30783219. 
  46. ^ Абде Джонсон, Тайлер Б.; Каин, Джейкоб Т.; Уайт, Кэтрин А.; Рамирес-Монтеалегре, Дения; Пирс, Дэвид А.; Веймер, Джилл М. (март 2019 г.). «Терапевтический ландшафт болезни Баттена: современные методы лечения и перспективы на будущее». Обзоры природы Неврология . 15 (3): 161–178. дои : 10.1038/s41582-019-0138-8. ISSN  1759-4758. ПМК 6681450 . ПМИД  30783219. 
  47. ^ abcd Мастен MC, Уильямс Дж. Д., Вермилион Дж., Адамс HR, Вирхил А., Коллинз А. и др. (июнь 2020 г.). «Система стадирования заболевания CLN3: новый инструмент для клинических исследований болезни Баттена». Неврология . 94 (23): e2436–e2440. дои : 10.1212/WNL.0000000000009454. ПМЦ 7455368 . ПМИД  32300063. 
  48. ^ Хартнетт Л. (30 сентября 2019 г.). «Баттенская болезнь». Практика обучения инвалидов . 22 (5): 22. дои :10.7748/ldp.22.5.22.s16. S2CID  241832253.
  49. ^ «Информационный бюллетень о болезни Крейцфельдта-Якоба | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта» . www.ninds.nih.gov . Национальный институт здоровья . Проверено 31 марта 2022 г.
  50. ^ «Болезнь Крейцфельдта-Якоба - Симптомы и причины» . Клиника Майо . Проверено 31 марта 2022 г.
  51. ^ Исследования, Центр оценки биологических препаратов (12 апреля 2019 г.). «Вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD) и фактора VIII (pdFVIII), вопросы и ответы». FDA . Проверено 31 марта 2022 г.
  52. ^ аб Лин М.Т., Бил М.Ф. (октябрь 2006 г.). «Митохондриальная дисфункция и окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях». Природа . 443 (7113): 787–95. Бибкод : 2006Natur.443..787L. дои : 10.1038/nature05292. PMID  17051205. S2CID  4421515.
  53. ^ Бернштейн С, Бернштейн Х (1991). Старение, пол и восстановление ДНК . Сан-Диего: Академическая пресса. стр. 121–139. ISBN 978-0120928606.
  54. ^ Мейнард С., Фанг Э.Ф., Шайби-Кнудсен М., Крото Д.Л., Бор В.А. (сентябрь 2015 г.). «Повреждение ДНК, восстановление ДНК, старение и нейродегенерация». Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 5 (10): а025130. doi : 10.1101/cshperspect.a025130. ПМЦ 4588127 . ПМИД  26385091. 
  55. ^ Камандола С., член парламента от Мэттсона (июнь 2017 г.). «Мозговой метаболизм в здоровье, старении и нейродегенерации». Журнал ЭМБО . 36 (11): 1474–1492. дои : 10.15252/embj.201695810. ПМК 5452017 . ПМИД  28438892. 
  56. ^ аб Левин, Кристин С.; Леонард, Хэмптон Л.; Блаувендраат, Корнелис; Иваки, Хиротака; Джонсон, Николас; Бандрес-Сига, Сара; Ферруччи, Луиджи; Фагри, Фараз; Синглтон, Эндрю Б.; Ноллс, Майк А. (19 января 2023 г.). «Воздействие вируса и риск нейродегенеративных заболеваний в национальных биобанках». Нейрон . 111 (7): 1086–1093.e2. дои : 10.1016/j.neuron.2022.12.029 . ISSN  0896-6273. PMC  10079561. PMID  36669485.
    • Новостная статья об исследовании: Козлов, Макс (23 января 2023 г.). «Масштабный анализ медицинских записей связывает вирусные заболевания с заболеваниями головного мозга» . Природа . 614 (7946): 18–19. Бибкод : 2023Natur.614...18K. дои : 10.1038/d41586-023-00181-3. PMID  36690772. S2CID  256193462. Архивировано из оригинала 6 февраля 2023 года . Проверено 15 февраля 2023 г.
  57. ^ Аб Томпсон LM (апрель 2008 г.). «Нейродегенерация: вопрос баланса». Природа . 452 (7188): 707–8. Бибкод : 2008Natur.452..707T. дои : 10.1038/452707a . PMID  18401401. S2CID  205037169.
  58. ^ abc Марш Дж.Л., Лукачович Т., Томпсон Л.М. (март 2009 г.). «Животные модели полиглутаминовых заболеваний и терапевтические подходы». Журнал биологической химии . 284 (12): 7431–5. дои : 10.1074/jbc.R800065200 . ПМК 2658038 . ПМИД  18957429. 
  59. ^ Орр HT (март 2009 г.). «Серия мини-обзоров нестабильных нуклеотидных повторов: молекулярная биография нарушений нестабильных повторов». Журнал биологической химии . 284 (12): 7405. doi : 10.1074/jbc.R800067200 . ПМЦ 2658033 . ПМИД  18957428. 
  60. ^ Зогби HY, Орр HT (март 2009 г.). «Патогенетические механизмы полиглутамин-опосредованного нейродегенеративного заболевания, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа». Журнал биологической химии . 284 (12): 7425–9. дои : 10.1074/jbc.R800041200 . ПМЦ 2658037 . ПМИД  18957430. 
  61. ^ Набайс, Марта Ф.; Лоус, Саймон М.; Линь, Тиан; Валлерга, Костанца Л.; Армстронг, Никола Дж.; Блэр, Ян П.; Квок, Джон Б.; Мэзер, Карен А.; Меллик, Джордж Д.; Сачдев, Перминдер С.; Уоллес, Линн (26 марта 2021 г.). «Метаанализ полногеномного метилирования ДНК выявляет общие ассоциации между нейродегенеративными расстройствами». Геномная биология . 22 (1): 90. дои : 10.1186/s13059-021-02275-5 . ISSN  1474-760X. ПМК 8004462 . ПМИД  33771206. 
  62. ^ Чанг, CG; Ли, Х; Ли, SB (сентябрь 2018 г.). «Механизмы белковой токсичности при нейродегенеративных заболеваниях». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 75 (17): 3159–3180. дои : 10.1007/s00018-018-2854-4 . ПМК 6063327 . ПМИД  29947927. 
  63. ^ ДиМауро С., Шон Э.А. (2008). «Митохондриальные нарушения в нервной системе». Ежегодный обзор неврологии . 31 : 91–123. doi : 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094302. ПМИД  18333761.
  64. ^ Лю З, Чжоу Т, Зиглер AC, Димитрион П, Цзо Л (2017). «Окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях: от молекулярных механизмов к клиническому применению». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2017 : 2525967. дои : 10.1155/2017/2525967 . ПМК 5529664 . ПМИД  28785371. 
  65. ^ Аб Ван Х, Дхармалингам П., Васкес В., Митра Дж., Болдог И., Рао К.С. и др. (январь 2017 г.). «Хроническое окислительное повреждение вместе с дефицитом восстановления генома в нейронах является двойным ударом по нейродегенерации: сигнализирует ли реакция повреждения о потенциальной терапевтической мишени?». Механизмы старения и развития . 161 (Часть А): 163–176. дои : 10.1016/j.mad.2016.09.005. ПМК 5316312 . ПМИД  27663141. 
  66. ^ Аб Мадабхуши Р., Пан Л., Цай Л.Х. (июль 2014 г.). «Повреждение ДНК и его связь с нейродегенерацией». Нейрон . 83 (2): 266–282. doi :10.1016/j.neuron.2014.06.034. ПМК 5564444 . ПМИД  25033177. 
  67. ^ abc Jeppesen DK, Бор В.А., Стевнснер Т. (июль 2011 г.). «Дефицит репарации ДНК при нейродегенерации». Прогресс нейробиологии . 94 (2): 166–200. doi :10.1016/j.pneurobio.2011.04.013. ПМЦ 3123739 . ПМИД  21550379. 
  68. ^ Коулман М.Ф. и Фриман М.Ф. «Валлеровская дегенерация, WldS и Nmnat» Ежегодный обзор неврологии, 2010, 33: 245-67
  69. ^ Энгельберг-Кулка Х., Амитай С., Колодкин-Гал И., Хазан Р. (октябрь 2006 г.). «Бактериальная запрограммированная гибель клеток и многоклеточное поведение бактерий». ПЛОС Генетика . 2 (10): е135. дои : 10.1371/journal.pgen.0020135 . ПМК 1626106 . ПМИД  17069462. 
  70. ^ Вила М, Пшедборски С (май 2003 г.). «Нацеливание на запрограммированную гибель клеток при нейродегенеративных заболеваниях». Обзоры природы. Нейронаука . 4 (5): 365–75. дои : 10.1038/nrn1100. PMID  12728264. S2CID  33018251.
  71. ^ Грин Д.Р., Кремер Г. (октябрь 2005 г.). «Фармакологическое манипулирование гибелью клеток: клиническое применение не за горами?». Журнал клинических исследований . 115 (10): 2610–7. дои : 10.1172/JCI26321. ПМЦ 1236695 . ПМИД  16200193. 
  72. ^ abcdefghi Каккамо Д., Курро М., Конделло С., Ферлаццо Н., Иентиле Р. (февраль 2010 г.). «Критическая роль трансглутаминазы и других белков стресса во время нейродегенеративных процессов». Аминокислоты . 38 (2): 653–8. дои : 10.1007/s00726-009-0428-3. PMID  19960212. S2CID  19739739.
  73. ^ Димебон разочаровывается в испытании фазы 3
  74. ^ Sweetlove M: Фаза III КОНЦЕРТ Испытание Латрепирдина. Отрицательные результаты. Фарм Мед 2012;26(2):113-115.
  75. ^ Галоян А.А., Саркисян Д.С., Чавушян В.А., Меликсетян И.Б., Авагян З.Э., Погосян М.В. и др. (сентябрь 2008 г.). «Нейропротекция с помощью гипоталамического пептида, богатого пролином, пептида-1 в модели болезни Альцгеймера Abeta25-35». Болезнь Альцгеймера и деменция . 4 (5): 332–44. дои : 10.1016/j.jalz.2007.10.019. PMID  18790460. S2CID  39817779.
  76. ^ Броуди Д.Л., Хольцман Д.М. (2008). «Активная и пассивная иммунотерапия нейродегенеративных заболеваний». Ежегодный обзор неврологии . 31 : 175–93. doi : 10.1146/annurev.neuro.31.060407.125529. ПМК 2561172 . ПМИД  18352830. 
  77. ^ Пасторино Л., Икин А.Ф., Ламприану С., Вакарес Н., Ревелли Дж.П., Платт К. и др. (апрель 2004 г.). «BACE (бета-секретаза) модулирует обработку APLP2 in vivo». Молекулярная и клеточная нейронауки . 25 (4): 642–9. дои : 10.1016/j.mcn.2003.12.013. PMID  15080893. S2CID  54334969.
  78. ^ Эш Ф.С., Кейм П.С., Битти ЕС, Блахер Р.В., Калвелл А.Р., Ольтерсдорф Т. и др. (июнь 1990 г.). «Расщепление бета-амилоидного пептида во время конститутивного процессинга его предшественника». Наука . 248 (4959): 1122–4. Бибкод : 1990Sci...248.1122E. дои : 10.1126/science.2111583. ПМИД  2111583.
  79. ^ Шенк Д., Баси Г.С., Пангалос М.Н. (сентябрь 2012 г.). «Стратегии лечения, направленные на β-амилоидный белок». Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 2 (9): а006387. doi : 10.1101/cshperspect.a006387 . ПМЦ 3426815 . ПМИД  22951439. 
  80. ^ «Врач из Колорадо прописывает лечение нейродегенеративных расстройств с помощью пинг-понга:« Делаем что-то хорошее »» . Фокс Ньюс . 12 января 2024 г.