stringtranslate.com

Модель заболевания животных

Животная модель (сокращение от animal disease model ) — это живое, нечеловеческое, часто генетически модифицированное животное, используемое в ходе исследования и изучения человеческих заболеваний , с целью лучшего понимания процесса заболевания без риска причинения вреда человеку. Хотя биологическая активность в животной модели не гарантирует эффекта у людей, многие лекарства, методы лечения и излечения человеческих заболеваний разрабатываются частично под руководством животных моделей. [1] [2] Животные модели, представляющие определенные таксономические группы в исследовании и изучении процессов развития , также называются модельными организмами . [2] Существует три основных типа животных моделей: гомологичные, изоморфные и предиктивные. Гомологичные животные имеют те же причины, симптомы и варианты лечения, что и люди, страдающие тем же заболеванием. Изоморфные животные имеют те же симптомы и методы лечения, только. Предиктивные модели похожи на конкретное человеческое заболевание только в нескольких аспектах. Однако они полезны для выделения и прогнозирования механизмов набора признаков заболевания. [3]

Филогения и генетическое сходство

Хотя научное изучение животных существовало на несколько сотен лет раньше Чарльза Дарвина , основное обоснование использования животных в исследованиях основано на эволюционном принципе, согласно которому все организмы имеют некоторую степень родства и генетического сходства из-за общего происхождения. Таким образом, изучение таксономических человеческих родственников может предоставить большой объем информации о механизмах и заболеваниях в организме человека, которая может быть полезна в медицине. [ необходима цитата ]

Различные филогенетические деревья позвоночных были построены с использованием сравнительной протеомики, генетики, геномики, а также геохимической и ископаемой летописи. [4] Эти оценки говорят нам, что люди и шимпанзе в последний раз имели общего предка около 6 миллионов лет назад (млн лет назад). Как наши ближайшие родственники, шимпанзе обладают большим потенциалом, чтобы рассказать нам о механизмах заболеваний (и о том, какие гены могут отвечать за человеческий интеллект). Однако шимпанзе редко используются в исследованиях и защищены от высокоинвазивных процедур. Наиболее распространенной моделью животных являются грызуны. Филогенетические деревья оценивают, что люди и грызуны в последний раз имели общего предка ~80-100 млн лет назад. [5] [6] Несмотря на это отдаленное разделение, люди и грызуны имеют гораздо больше сходств, чем различий. Это связано с относительной стабильностью больших частей генома, что делает использование позвоночных животных особенно продуктивным. [ необходима цитата ]

Недавно геномные данные были добавлены к методам для проведения близких сравнений между видами и определения родства. Люди разделяют около 99% нашего генома с шимпанзе [7] [8] (98,7% с бонобо) [9] и более 90% с мышью. [6] При такой большой части генома, сохраненной среди видов, довольно впечатляюще, что различия между людьми и мышами могут быть объяснены примерно шестью тысячами генов (из ~30 000 в общей сложности). Ученые смогли воспользоваться этими сходствами при создании экспериментальных и прогностических моделей человеческих заболеваний. [ необходима цитата ]

Модели заболеваний

Животные модели, используемые в исследовании, могут иметь существующее, врожденное или вызванное заболевание или травму, которые похожи на состояние человека. Эти условия испытаний часто называют животными моделями заболеваний . Использование животных моделей позволяет исследователям исследовать состояния заболеваний способами, которые были бы недоступны для пациента-человека, выполняя процедуры на нечеловеческом животном, которые подразумевают уровень вреда, который не считался бы этичным для нанесения человеку.

Как отмечено во введении, модели животных можно классифицировать как гомологичные, изоморфные или предиктивные. Модели животных можно также более широко классифицировать на четыре категории: 1) экспериментальные, 2) спонтанные, 3) отрицательные, 4) сироты. [10]

Экспериментальные модели наиболее распространены. Они относятся к моделям заболеваний, которые напоминают человеческие состояния по фенотипу или реакции на лечение, но искусственно вызваны в лаборатории. Вот некоторые примеры:

Спонтанные модели относятся к заболеваниям, которые аналогичны человеческим состояниям, которые естественным образом возникают у изучаемого животного. Эти модели редки, но информативны.

Отрицательные модели по сути относятся к контрольным животным, которые полезны для подтверждения экспериментального результата.

Орфанные модели относятся к заболеваниям, для которых не существует аналогов у человека, и которые встречаются исключительно у изучаемых видов.

Расширение знаний о геномах нечеловекообразных приматов и других млекопитающих , генетически близких к человеку, позволяет производить генетически модифицированные ткани и органы животных и даже виды животных, у которых проявляются человеческие заболевания, что обеспечивает более надежную модель человеческих заболеваний в модели животных.

Лучшие модели заболеваний схожи по этиологии (механизму возникновения) и фенотипу (признакам и симптомам) с человеческим эквивалентом. Однако сложные человеческие заболевания часто можно лучше понять в упрощенной системе, в которой отдельные части процесса заболевания изолированы и изучены. Например, поведенческие аналоги тревоги или боли у лабораторных животных могут быть использованы для скрининга и тестирования новых препаратов для лечения этих состояний у людей. Исследование 2000 года показало, что модели животных совпадали (совпадали по истинно положительным и ложноотрицательным результатам) с человеческой токсичностью в 71% случаев, с 63% только для негрызунов и 43% только для грызунов. [24]

В 1987 году Дэвидсон и др. предложили, чтобы выбор модели животного для исследования основывался на девяти соображениях. К ним относятся «1) пригодность в качестве аналога, 2) переносимость информации, 3) генетическая однородность организмов, где это применимо, 4) фоновые знания биологических свойств, 5) стоимость и доступность, 6) обобщаемость результатов, 7) простота и адаптивность к экспериментальным манипуляциям, 8) экологические последствия и 9) этические аспекты». [25]

Поведенческие науки

Модели животных, наблюдаемые в науках психологии и социологии, часто называются моделями поведения животных . Трудно построить модель животных, которая идеально воспроизводит симптомы депрессии у пациентов. У животных отсутствует самосознание , саморефлексия и рассмотрение; [ требуется ссылка ] более того, отличительные признаки расстройства, такие как подавленное настроение, низкая самооценка или суицидальность, едва ли доступны у нелюдей. [ требуется ссылка ] Однако депрессия, как и другие психические расстройства , состоит из эндофенотипов [26] , которые можно воспроизводить независимо и оценивать у животных. Идеальная модель животных дает возможность понять молекулярные , генетические и эпигенетические факторы, которые могут привести к депрессии. Используя модели животных, можно изучить основные молекулярные изменения и причинно-следственную связь между генетическими или экологическими изменениями и депрессией, что позволит лучше понять патологию депрессии. Кроме того, модели депрессии животных необходимы для выявления новых методов лечения депрессии. [ требуется ссылка ]

Проблемы и критика

Многие животные модели, служащие в качестве подопытных в биомедицинских исследованиях, такие как крысы и мыши, могут быть избирательно малоподвижными , тучными и непереносимыми к глюкозе . Это может затруднить их использование для моделирования метаболических процессов и заболеваний человека, поскольку на них может влиять потребление энергии в рационе и физические упражнения . [27]

Животные модели психиатрических заболеваний вызывают другие опасения. Качественные оценки поведения слишком часто субъективны. Это привело бы к тому, что исследователь наблюдал бы то, что он хочет наблюдать у субъектов, и делал выводы в соответствии со своими ожиданиями. Кроме того, неточные диагностические критерии психиатрических заболеваний неизбежно приводят к проблемам моделирования состояния; например, поскольку человек с серьезным депрессивным расстройством может испытывать потерю веса или набор веса, бессонницу или гиперсомнию , мы не можем с уверенностью сказать, что крыса с бессонницей и потерей веса находится в депрессии. Кроме того, сложная природа психиатрических состояний затрудняет/делает невозможным перевод человеческого поведения и дефицитов; например, дефицит языка играет важную роль в расстройствах аутистического спектра , но - поскольку у грызунов нет языка - невозможно развить «аутичную» мышь с нарушением языка. [ необходима цитата ]

Этика

Дебаты об этическом использовании животных в исследованиях начались как минимум в 1822 году, когда британский парламент принял первый закон о защите животных, предотвращающий жестокое обращение с крупным рогатым скотом (см. текст). За ним последовал Закон о жестоком обращении с животными 1835 и 1849 годов, который криминализировал жестокое обращение, перегон и пытки животных. В 1876 году под давлением Национального общества против вивисекции Закон о жестоком обращении с животными был изменен, включив в него положения, регулирующие использование животных в исследованиях. Этот новый закон предусматривал, что 1) эксперименты должны быть абсолютно необходимы для обучения или для спасения или продления человеческой жизни; 2) животные должны быть надлежащим образом анестезированы; и 3) животные должны быть убиты сразу же после завершения эксперимента (см. текст). Сегодня эти три принципа являются центральными в законах и руководящих принципах, регулирующих использование животных и исследования. В США Закон о защите животных 1970 года (см. также Закон о защите лабораторных животных) устанавливает стандарты использования и ухода за животными в исследованиях. Этот закон обеспечивается программой APHIS по уходу за животными, см. политику AWA.

В академических условиях, в которых финансирование NIH используется для исследований на животных, учреждения управляются Управлением по защите лабораторных животных NIH (OLAW). На каждом объекте руководящие принципы и стандарты OLAW поддерживаются местным наблюдательным советом, который называется Комитетом по уходу и использованию институциональных животных (IACUC). Все лабораторные эксперименты с участием живых животных проверяются и одобряются этим комитетом. Помимо доказательства потенциальной пользы для здоровья человека, минимизации боли и страданий, а также своевременной и гуманной эвтаназии, экспериментаторы должны обосновать свои протоколы, основанные на принципах замены, сокращения и уточнения. [28]

Замена относится к усилиям по привлечению альтернатив использованию животных. Это включает использование компьютерных моделей, неживых тканей и клеток, а также замену животных «высшего порядка» (приматов и млекопитающих) животными «низшего» порядка (например, холоднокровными животными, беспозвоночными, бактериями) везде, где это возможно (список общих модельных организмов, одобренных для использования NIH).

Сокращение относится к усилиям по минимизации числа животных, используемых в ходе эксперимента, а также к предотвращению ненужного повторения предыдущих экспериментов. Чтобы удовлетворить это требование, математические расчеты статистической мощности используются для определения минимального числа животных, которые могут быть использованы для получения статистически значимого экспериментального результата. Сокращение включает методы максимизации предоставленной информации при минимизации числа используемых животных. [29]

Усовершенствование относится к усилиям, направленным на то, чтобы сделать экспериментальный дизайн максимально безболезненным и эффективным, чтобы свести к минимуму страдания каждого подопытного животного. [ необходима цитата ]

Хотя в уходе за животными и их лечении достигнуты значительные успехи, это постоянно развивающаяся дискуссия. Группы по защите прав животных и животных, такие как ASPCA, PETA и BUAV, продолжают выступать за наилучшие лабораторные условия и возможные экспериментальные протоколы для животных в исследованиях. Давление со стороны этих групп также привело к появлению новых методов экспериментирования, которые не предполагают принесения в жертву живых животных. [ необходима цитата ]

Один аспект этого спора, однако, по-прежнему трудноразрешим: классификация животных в соответствии с иерархией, которая защищает некоторые виды больше, чем другие. После людей приматы являются наиболее защищенными видами в экспериментах. Обоснование этого имеет как эволюционные, так и философские основания. Поскольку шимпанзе и другие нечеловеческие приматы могут демонстрировать интеллект и социальную структуру, у них есть жизненный опыт, который когнитивно сложнее, чем у низших видов. Наоборот, этот вид морализации сложности взаимодействия и мышления можно считать «специеизмом». В конечном счете, это спор, который вряд ли будет разрешен, однако большинство людей более комфортно с идеей экспериментов, которые включают червей или мух, чем мышей, собак или обезьян. [ требуется ссылка ]

Альтернативы

Этические проблемы, а также стоимость, обслуживание и относительная неэффективность исследований на животных способствовали развитию альтернативных методов изучения болезней. Культура клеток и исследования in vitro предоставляют альтернативу, которая сохраняет физиологию живой клетки, но не требует жертвоприношения животного для механистических исследований. [30] [31] Индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки также могут пролить свет на новые механизмы понимания рака и регенерации клеток. [32] Исследования с помощью визуализации (такие как МРТ или ПЭТ ) позволяют проводить неинвазивное исследование людей. [33] Последние достижения в области генетики и геномики позволяют идентифицировать гены, связанные с болезнями , которые могут быть направлены на терапию. [31]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Chakraborty C, Hsu CH, Wen ZH, Lin CS, Agoramoorthy G (февраль 2009 г.). «Зебрарыбка: полная модель животных для открытия и разработки лекарств in vivo». Current Drug Metabolism . 10 (2): 116–24. doi :10.2174/138920009787522197. PMID  19275547.
  2. ^ ab Kari G, Rodeck U, Dicker AP (июль 2007 г.). «Зебрафиш: новая модельная система для изучения заболеваний человека и открытия лекарств». Клиническая фармакология и терапия . 82 (1): 70–80. doi :10.1038/sj.clpt.6100223. PMID  17495877. S2CID  41443542.
  3. ^ "Pinel Глава 6 - Повреждение человеческого мозга и модели животных". Academic.uprm.edu. Архивировано из оригинала 2014-10-13 . Получено 2014-01-10 .
  4. ^ Хеджес СБ (ноябрь 2002 г.). «Происхождение и эволюция модельных организмов». Nature Reviews. Генетика . 3 (11): 838–49. doi :10.1038/nrg929. PMID  12415314. S2CID  10956647.
  5. ^ Bejerano G, Pheasant M, Makunin I, Stephen S, Kent WJ, Mattick JS, Haussler D (май 2004 г.). «Ультраконсервативные элементы в геноме человека». Science . 304 (5675): 1321–5. Bibcode :2004Sci...304.1321B. doi :10.1126/science.1098119. PMID  15131266. S2CID  2790337.
  6. ^ ab Waterston RH, Lindblad-Toh K, Birney E, Rogers J, Abril JF, Agarwal P, et al. (декабрь 2002 г.). «Первоначальное секвенирование и сравнительный анализ генома мыши». Nature . 420 (6915): 520–62. Bibcode :2002Natur.420..520W. doi : 10.1038/nature01262 . PMID  12466850.
  7. ^ Керер-Савацки Х, Купер Д. Н. (февраль 2007 г.). «Понимание недавней эволюции генома человека: выводы из сравнений геномов человека и шимпанзе». Human Mutation . 28 (2): 99–130. doi : 10.1002/humu.20420 . PMID  17024666. S2CID  42037159.
  8. ^ Kehrer-Sawatzki H, Cooper DN (февраль 2007 г.). «Структурное расхождение между геномами человека и шимпанзе». Генетика человека . 120 (6): 759–78. doi :10.1007/s00439-006-0270-6. PMID  17066299. S2CID  6484568.
  9. ^ Prüfer K, Munch K, Hellmann I, Akagi K, Miller JR, Walenz B, et al. (июнь 2012 г.). «Геном бонобо в сравнении с геномами шимпанзе и человека». Nature . 486 (7404): 527–31. Bibcode :2012Natur.486..527P. doi :10.1038/nature11128. PMC 3498939 . PMID  22722832. 
  10. ^ Hughes HC, Lang CM (декабрь 1978 г.). «Основные принципы выбора видов животных для исследовательских проектов». Клиническая токсикология . 13 (5): 611–21. doi :10.3109/15563657808988266. PMID  750165.
  11. ^ White HS (1997). "Клиническое значение моделей судорог у животных и механизмы исследований действия потенциальных противоэпилептических препаратов". Эпилепсия . 38 (Suppl 1): S9-17. doi :10.1111/j.1528-1157.1997.tb04523.x. PMID  9092952. S2CID  46126941.
  12. ^ Болтон С. (октябрь 2007 г.). «Трансляция эффективности лекарств из моделей in vivo в заболевания человека с особым упором на экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и рассеянный склероз». Inflammopharmacology . 15 (5): 183–7. doi :10.1007/s10787-007-1607-z. PMID  17943249. S2CID  8366509.
  13. ^ Leker RR, Constantini S (2002). «Экспериментальные модели фокальной церебральной ишемии: мы уже достигли цели?». Исследования и публикации в области нейрохирургии . Acta Neurochirurgica Supplements. Том 83. С. 55–9. doi :10.1007/978-3-7091-6743-4_10. ISBN 978-3-7091-7399-2. PMID  12442622.
  14. ^ Wang J, Fields J, Doré S (июль 2008 г.). «Разработка улучшенной доклинической мышиной модели внутримозгового кровоизлияния с использованием двойной инфузии аутологичной цельной крови». Brain Research . 1222 : 214–21. doi :10.1016/j.brainres.2008.05.058. PMC 4725309. PMID  18586227 . 
  15. ^ Rynkowski MA, Kim GH, Komotar RJ, Otten ML, Ducruet AF, Zacharia BE и др. (2008). «Модель внутримозгового кровоизлияния на мышах с использованием аутологичной инфузии крови». Nature Protocols . 3 (1): 122–8. doi :10.1038/nprot.2007.513. PMID  18193028. S2CID  22553744.
  16. ^ Корнеев КВ (18 октября 2019 г.). "[Models of Sepsis and Septic Shock]". Молекулярная биология . 53 (5): 799–814. doi : 10.1134/S0026893319050108 . PMID  31661479. S2CID  204758015.
  17. ^ Eibl RH, Kleihues P, Jat PS, Wiestler OD (март 1994). «Модель примитивных нейроэктодермальных опухолей в трансгенных нейральных трансплантатах, содержащих большой антиген T SV40». The American Journal of Pathology . 144 (3): 556–64. PMC 1887088. PMID  8129041 . 
  18. ^ Radner H, el-Shabrawi Y, Eibl RH, Brüstle O, Kenner L, Kleihues P, Wiestler OD (1993). «Индукция опухолей онкогенами ras и myc в фетальном и неонатальном мозге: модулирующие эффекты стадии развития и дозы ретровируса». Acta Neuropathologica . 86 (5): 456–65. doi :10.1007/bf00228580. PMID  8310796. S2CID  2972931.
  19. ^ Homo-Delarche F, Drexhage HA (май 2004). «Иммунные клетки, развитие поджелудочной железы, регенерация и диабет 1 типа». Trends in Immunology . 25 (5): 222–9. doi :10.1016/j.it.2004.02.012. PMID  15099561.
  20. ^ Юсефзаде Н., Кашфи К., Джедди С., Гасеми А. (10.01.2020). «Модель остеопороза у крыс с удаленными яичниками: практическое руководство». Журнал EXCLI . 19 : 89–107. doi :10.17179/excli2019-1990. PMC 7003643. PMID 32038119  . 
  21. ^ Хисаэда Х., Маэкава Ю., Ивакава Д., Окада Х., Химено К., Кишихара К. и др. (январь 2004 г.). «Для спасения малярийных паразитов от иммунитета хозяина необходимы CD4+ CD25+ регуляторные Т-клетки». Природная медицина . 10 (1): 29–30. дои : 10.1038/нм975. PMID  14702631. S2CID  2111178.
  22. ^ Коппи А., Кабиниан М., Мирельман Д., Синнис П. (май 2006 г.). «Противомалярийная активность аллицина, биологически активного соединения из зубчиков чеснока». Антимикробные агенты и химиотерапия . 50 (5): 1731–7. doi : 10.1128 /AAC.50.5.1731-1737.2006. PMC 1472199. PMID  16641443. 
  23. ^ Фришкнехт Ф., Мартин Б., Тиери И., Бургуэн С., Менар Р. (март 2006 г.). «Использование зеленых флуоресцентных малярийных паразитов для скрининга на наличие переносчиков-переносчиков». Malaria Journal . 5 : 23. doi : 10.1186/1475-2875-5-23 . PMC 1450296. PMID  16569221 . 
  24. ^ Olson H, Betton G, Robinson D, Thomas K, Monro A, Kolaja G и др. (август 2000 г.). «Соответствие токсичности фармацевтических препаратов у людей и животных». Regulatory Toxicology and Pharmacology . 32 (1): 56–67. doi :10.1006/rtph.2000.1399. PMID  11029269. S2CID  17158127.
  25. ^ Дэвидсон МК, Линдси Дж. Р., Дэвис Дж. К. (июнь 1987 г.). «Требования и выбор модели животного». Израильский журнал медицинских наук . 23 (6): 551–5. PMID  3312096.
  26. ^ Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS (октябрь 2004 г.). «Открытие эндофенотипов для большой депрессии». Neuropsychopharmacology . 29 (10): 1765–81. doi : 10.1038/sj.npp.1300506 . PMID  15213704.
  27. ^ Мартин Б., Джи С., Модсли С., Мэттсон М. П. (апрель 2010 г.). ««Контрольные» лабораторные грызуны метаболически болезненны: почему это важно». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (14): 6127–33. Bibcode : 2010PNAS..107.6127M. doi : 10.1073/pnas.0912955107 . PMC 2852022. PMID  20194732 . 
  28. ^ «Что следователям нужно знать об использовании животных» (PDF) . Национальные институты здравоохранения. Апрель 2016 г. Получено 26.04.2020 .
  29. ^ Kendall LV, Owiny JR, Dohm ED, Knapek KJ, Lee ES, Kopanke JH и др. (декабрь 2018 г.). «Замена, уточнение и сокращение в исследованиях животных с использованием биологически опасных агентов». Журнал ILAR . 59 (2): 177–194. doi : 10.1093/ilar/ily021 . PMID  30668740.
  30. ^ "Альтернативы испытаниям на животных". Unilever . Получено 2021-05-03 .
  31. ^ ab Doke SK, Dhawale SC (июль 2015 г.). «Альтернативы испытаниям на животных: обзор». Saudi Pharmaceutical Journal . 23 (3): 223–9. doi :10.1016/j.jsps.2013.11.002. PMC 4475840. PMID  26106269 . 
  32. ^ Kim TW, Che JH, Yun JW (июль 2019 г.). «Использование стволовых клеток как альтернативных методов экспериментам на животных в предиктивной токсикологии». Regulatory Toxicology and Pharmacology . 105 : 15–29. doi : 10.1016/j.yrtph.2019.03.016. PMID  30930176. S2CID  89618750.
  33. ^ Хайндл К, Хесс А, Брюн К (2008). «Усовершенствование и сокращение экспериментов на животных: варианты новых методов визуализации». Altex . 25 (2): 121–5. doi : 10.14573/altex.2008.2.121 . PMID  18551236.

Внешние ссылки