stringtranslate.com

Активные формы кислорода

Структура Льюиса некоторых активных форм кислорода.
А : гидроксильный радикал ( НО • );
B : гидроксид-ион ( HO - ); С : синглетный кислород ( 1 O 2 ); D : супероксид-анион ( O 2 •- ); E : пероксид-ион ( O


2-2);
F : перекись водорода ( H 2 O 2 ); G : оксид азота ( NO • )

В химии и биологии активные формы кислорода ( АФК ) представляют собой высокореактивные химические вещества, образующиеся из двухатомного кислорода ( O 2 ), воды и перекиси водорода . Некоторыми известными АФК являются гидропероксид (O 2 H), супероксид (O 2 - ), [1] гидроксильный радикал (OH . ) и синглетный кислород . [2] АФК широко распространены, поскольку они легко производятся из O 2 , которого много. АФК важны во многих отношениях, как полезных, так и других. АФК действуют как сигналы, которые включают и выключают биологические функции. Они являются промежуточными звеньями в окислительно-восстановительном поведении O 2 , который играет центральную роль в топливных элементах . АФК играют центральную роль в фотодеградации органических загрязнителей в атмосфере. Однако чаще всего АФК обсуждаются в биологическом контексте, начиная от их влияния на старение и их роли в возникновении опасных генетических мутаций.

Инвентаризация РОС

АФК не определены единообразно. Все источники включают супероксид, синглетный кислород и гидроксильный радикал. Перекись водорода далеко не так реакционноспособна, как эти виды, но легко активируется и поэтому включается. [3] Пероксинитрит и оксид азота также являются активными кислородсодержащими соединениями.

Fe(II) + H 2 O 2 → Fe(III)OH + HO·

В своем мимолетном существовании гидроксильный радикал быстро и необратимо реагирует со всеми органическими соединениями.

О 2 + е − → О−2

Конкурируя с его образованием, супероксид разрушается под действием супероксиддисмутаз — ферментов, катализирующих его диспропорционирование:

2 О−2 + 2Н + → О 2 + Н 2 О 2

Биологическая функция

В биологическом контексте АФК являются побочными продуктами нормального метаболизма кислорода . АФК играют роль в клеточной передаче сигналов и гомеостазе . [7] [8] [9] [10] АФК являются неотъемлемой частью клеточного функционирования и присутствуют на низких и стационарных уровнях в нормальных клетках. [11] У растений АФК участвуют в метаболических процессах, связанных с фотозащитой и устойчивостью к различным видам стресса. [12] Однако АФК могут нанести необратимый ущерб ДНК, поскольку они окисляют и модифицируют некоторые клеточные компоненты и не позволяют им выполнять свои первоначальные функции. Это говорит о том, что ROS играет двойную роль; будут ли они действовать как вредные, защитные или сигнальные факторы, зависит от баланса между производством и удалением АФК в нужное время и в нужном месте. [13] [14] [15] Другими словами, кислородная токсичность может возникнуть как в результате неконтролируемого производства, так и в результате неэффективного устранения АФК антиоксидантной системой. Также было продемонстрировано, что АФК изменяют внешний вид рыб . [16] Это потенциально влияет на их поведение и экологию, например, на контроль температуры, визуальное общение, размножение и выживание. Во время стресса окружающей среды (например, воздействия ультрафиолета или тепла) уровень АФК может резко возрасти. [9] Это может привести к значительному повреждению клеточных структур. В совокупности это известно как окислительный стресс . На производство АФК сильно влияют реакции растений на стрессовые факторы. К факторам, которые увеличивают выработку АФК, относятся засуха, засоление, охлаждение, защита от патогенов, дефицит питательных веществ, токсичность металлов и УФ-В -излучение. АФК также генерируются экзогенными источниками, такими как ионизирующая радиация [17] , оказывая необратимое воздействие на развитие тканей как у животных, так и у растений. [18]

Источники производства АФК

Основные клеточные источники АФК в живых нефотосинтезирующих клетках . Из обзора Ново и Паролы, 2008 г. [19] [20]

Эндогенные источники

АФК производятся в процессах дыхания и фотосинтеза в таких органеллах, как митохондрии , пероксисомы и хлоропласты . [15] [21] [22] [23] В процессе дыхания митохондрии преобразуют энергию клетки в пригодную для использования форму — аденозинтрифосфат (АТФ). Процесс производства АТФ в митохондриях, называемый окислительным фосфорилированием , включает транспорт протонов (ионов водорода) через внутреннюю мембрану митохондрий посредством цепи переноса электронов . В цепи переноса электронов электроны проходят через ряд белков посредством окислительно-восстановительных реакций, при этом каждый белок- акцептор в цепи имеет больший восстановительный потенциал, чем предыдущий. Последним пунктом назначения электрона в этой цепочке является молекула кислорода. В нормальных условиях кислород восстанавливается с образованием воды; однако примерно в 0,1–2% электронов, проходящих через цепь (это число получено в результате исследований изолированных митохондрий, хотя точная скорость в живых организмах еще не полностью согласована), кислород вместо этого преждевременно и неполностью восстанавливается, образуя супероксидный радикал ( • O−
2), наиболее хорошо документировано для Комплекса I и Комплекса III . [24]

Другим источником продукции АФК в клетках животных являются реакции переноса электрона, катализируемые митохондриальными системами Р450 в стероидогенных тканях. [25] Эти системы P450 зависят от переноса электронов от НАДФН к P450. Во время этого процесса некоторые электроны «утекают» и реагируют с O 2 с образованием супероксида. Чтобы справиться с этим естественным источником АФК, стероидогенные ткани, яичники и семенники содержат большую концентрацию антиоксидантов, таких как витамин С (аскорбат) и β-каротин , а также антиоксидантные ферменты. [26]

Если в митохондриях присутствует слишком большое повреждение, клетка подвергается апоптозу или запрограммированной гибели клеток. [27] [28]

Кроме того, АФК вырабатываются при передаче сигналов иммунных клеток по пути NOX . Фагоцитарные клетки, такие как нейтрофилы , эозинофилы и мононуклеарные фагоциты , при стимуляции продуцируют АФК. [29] [30]

В хлоропластах реакции карбоксилирования и оксигенации, катализируемые рубиско , обеспечивают функционирование цепи переноса электронов (ЭТЦ) в среде, богатой О 2 . Утечка электронов в ETC неизбежно приведет к образованию АФК внутри хлоропластов. [15] Когда-то считалось, что ETC в фотосистеме I (PSI) является единственным источником АФК в хлоропластах. Поток электронов из возбужденных реакционных центров направляется к НАДФ , где они восстанавливаются до НАДФН, а затем входят в цикл Кальвина и восстанавливают конечного акцептора электронов, СО 2 . [31] В случаях, когда происходит перегрузка ЭТЦ, часть потока электронов отклоняется от ферредоксина к O 2 , образуя супероксидный свободный радикал (по реакции Мелера ). Кроме того, утечка электронов к O 2 может происходить и из кластеров 2Fe-2S и 4Fe-4S в PSI ETC. Однако PSII также обеспечивает места утечки электронов (QA, QB) для O 2 -продуцирования O 2 -. [32] [33] Супероксид (O 2 -) образуется из PSII, а не PSI; QB показан как место образования O 2 •-. [32]

Экзогенные источники

Образование АФК может стимулироваться различными агентами, такими как загрязнители, тяжелые металлы , [20] табак , дым, лекарства, ксенобиотики , микропластик или радиация. У растений, помимо действия сухих абиотических факторов , на выработку АФК могут влиять высокая температура, взаимодействие с другими живыми существами.

Ионизирующее излучение может генерировать повреждающие промежуточные продукты в результате взаимодействия с водой (процесс, называемый радиолизом) . Поскольку вода составляет 55–60% тела человека, вероятность радиолиза в присутствии ионизирующего излучения достаточно высока. При этом вода теряет электрон и становится очень реакционноспособной. Затем посредством трехступенчатой ​​цепной реакции вода последовательно превращается в гидроксильный радикал ( • OH), перекись водорода (H 2 O 2 ), супероксидный радикал ( • O−
2) и, в конечном счете, кислород (O 2 ).

Гидроксильный радикал чрезвычайно реактивен и немедленно отрывает электроны от любой молекулы на своем пути, превращая эту молекулу в свободный радикал и тем самым распространяя цепную реакцию. Однако перекись водорода на самом деле более повреждает ДНК, чем гидроксильный радикал, поскольку более низкая реакционная способность перекиси водорода дает молекуле достаточно времени, чтобы проникнуть в ядро ​​клетки и впоследствии вступить в реакцию с макромолекулами, такими как ДНК. [ нужна цитата ]

У растений производство АФК происходит во время абиотического стресса, который приводит к снижению или прекращению метаболической активности. Например, повышение температуры, засуха являются факторами, которые ограничивают доступность CO 2 из-за закрытия устьиц , увеличивая выработку АФК, таких как O 2 ·- и 1 O 2 в хлоропластах. [34] [35] Производство 1 O 2 в хлоропластах может вызвать перепрограммирование экспрессии генов ядра, что приводит к хлорозу и запрограммированной гибели клеток . [35] В случаях биотического стресса генерация АФК сначала происходит быстро и слабо, а затем становится более прочной и продолжительной. [36] Первая фаза накопления АФК связана с заражением растений и, вероятно, не зависит от синтеза новых ферментов , генерирующих АФК . Однако вторая фаза накопления АФК связана только с инфицированием невирулентными патогенами и представляет собой индуцированный ответ, зависящий от увеличения ферментов, кодирующих транскрипцию мРНК .

Антиоксидантные ферменты

Супероксиддисмутаза

Супероксиддисмутазы (СОД) представляют собой класс ферментов, катализирующих дисмутацию супероксида на кислород и перекись водорода. Таким образом, они являются важной антиоксидантной защитой почти всех клеток, подвергающихся воздействию кислорода. У млекопитающих и большинства хордовых присутствуют три формы супероксиддисмутазы. СОД1 локализован преимущественно в цитоплазме, СОД2 — в митохондриях, а СОД3 — внеклеточно. Первый представляет собой димер (состоит из двух единиц), а остальные — тетрамеры (четыре субъединицы). СОД1 и СОД3 содержат ионы меди и цинка, а СОД2 имеет в реактивном центре ион марганца. Гены расположены на хромосомах 21, 6 и 4 соответственно (21q22.1, 6q25.3 и 4p15.3-p15.1).

Дисмутацию супероксида , катализируемую СОД, можно записать в виде следующих полуреакций:

где М =  Cu ( n = 1 ); Мн ( п = 2 ); Fe ( n = 2 ); Ни ( п = 2 ). В этой реакции степень окисления катиона металла колеблется между n и n + 1 .

Каталаза , которая сконцентрирована в пероксисомах , расположенных рядом с митохондриями, реагирует с перекисью водорода, катализируя образование воды и кислорода. Глутатионпероксидаза восстанавливает перекись водорода, передавая энергию реакционноспособных пероксидов серосодержащему трипептиду, называемому глутатионом . Сера, содержащаяся в этих ферментах, действует как реактивный центр, перенося реактивные электроны от пероксида к глутатиону. Пероксиредоксины также разлагают H 2 O 2 в митохондриях, цитозоле и ядре.

Повреждающие эффекты

Свободнорадикальные механизмы повреждения тканей. Свободнорадикальная токсичность, индуцированная ксенобиотиками, и последующая детоксикация клеточными ферментами (терминация).

Влияние АФК на клеточный метаболизм хорошо документировано у различных видов. [20] Они включают не только роль в апоптозе (запрограммированной гибели клеток), но и положительные эффекты, такие как индукция генов защиты хозяина [37] [38] и мобилизация переносчиков ионов . [ нужна цитация ] Это предполагает, что они контролируют клеточные функции. В частности, тромбоциты , участвующие в заживлении ран и гомеостазе крови , высвобождают АФК для привлечения дополнительных тромбоцитов к местам повреждения . Они также обеспечивают связь с адаптивной иммунной системой посредством набора лейкоцитов . [ нужна цитата ]

Активные формы кислорода участвуют в клеточной активности при различных воспалительных реакциях, включая сердечно-сосудистые заболевания . Они также могут быть вовлечены в нарушение слуха из- за повреждения улитки , вызванного повышенным уровнем звука , в ототоксичности таких препаратов, как цисплатин , и врожденной глухоте как у животных, так и у людей. [ нужна цитация ] АФК также участвуют в опосредовании апоптоза или запрограммированной гибели клеток и ишемического повреждения. Конкретные примеры включают инсульт и сердечный приступ . [ нужна цитата ]

В целом вредное воздействие активных форм кислорода на клетку заключается в повреждении ДНК или РНК, окислении полиненасыщенных жирных кислот в липидах ( перекисное окисление липидов ), окислении аминокислот в белках и окислительной дезактивации специфических ферментов путем ко-оксидации. факторы. [39]

Реакция патогена

Когда растение распознает атакующий патоген, одной из первых реакций является быстрое производство супероксида ( O−
2) или перекись водорода ( H
2О
2) для укрепления клеточной стенки. Это предотвращает распространение патогена на другие части растения, по существу образуя сеть вокруг патогена, ограничивающую его движение и размножение.

У млекопитающих-хозяев АФК индуцируются как антимикробная защита. [29] Чтобы подчеркнуть важность этой защиты, люди с хронической гранулематозной болезнью , у которых есть недостатки в выработке АФК, очень восприимчивы к инфекции широким спектром микробов, включая Salmonella enterica , Staphylococcus aureus , Serratia marcescens и Aspergillus spp.

Исследования гомеостаза кишечника Drosophila melanogaster показали, что продукция АФК является ключевым компонентом иммунного ответа в кишечнике мухи. АФК действуют как бактерицидно, повреждая бактериальную ДНК, РНК и белки, а также как сигнальная молекула, индуцирующая механизмы репарации эпителия . [40] Урацил , выделяемый микроорганизмами, запускает выработку и активность DUOX, фермента, продуцирующего АФК, в кишечнике. Активность DUOX индуцируется в зависимости от уровня урацила в кишечнике; в базальных условиях он подавляется протеинкиназой MkP3 . Жесткая регуляция DUOX позволяет избежать чрезмерного производства АФК и облегчает дифференциацию доброкачественных и вызывающих повреждение микроорганизмов в кишечнике. [41]

Каким образом АФК защищают хозяина от вторжения микробов, до конца не изучено. Одним из наиболее вероятных способов защиты является повреждение микробной ДНК. Исследования с использованием сальмонеллы показали, что механизмы восстановления ДНК необходимы, чтобы противостоять уничтожению АФК. Роль АФК в механизмах противовирусной защиты была продемонстрирована с помощью Rig-подобной геликазы-1 и митохондриального противовирусного сигнального белка. Повышенные уровни АФК усиливают передачу сигналов через этот митохондриально-ассоциированный противовирусный рецептор для активации регуляторного фактора интерферона (IRF)-3, IRF-7 и ядерного фактора каппа B (NF-κB), что приводит к противовирусному состоянию. [42] Респираторные эпителиальные клетки индуцируют митохондриальные АФК в ответ на инфекцию гриппа. Эта индукция АФК привела к индукции интерферона типа III и индукции противовирусного состояния, ограничивающего репликацию вируса. [43] АФК играют роль в защите хозяина от микобактерий, хотя прямое уничтожение, вероятно, не является ключевым механизмом; скорее, АФК, вероятно, влияют на АФК-зависимые механизмы контроля передачи сигналов, такие как выработка цитокинов, аутофагия и образование гранулем. [44] [45]

Активные формы кислорода также участвуют в активации, анергии и апоптозе Т-клеток . [46]

Окислительное повреждение

У аэробных организмов энергия, необходимая для поддержания биологических функций, производится в митохондриях посредством цепи переноса электронов . Активные формы кислорода (АФК), которые могут вызвать повреждение клеток , производятся вместе с высвобождением энергии. АФК могут повреждать липиды, ДНК , РНК и белки , что теоретически способствует физиологии старения .

АФК производятся как нормальный продукт клеточного метаболизма . В частности, одним из основных факторов окислительного повреждения является перекись водорода (H 2 O 2 ), которая образуется из супероксида , вытекающего из митохондрий. Каталаза и супероксиддисмутаза смягчают разрушительное воздействие перекиси водорода и супероксида соответственно, превращая эти соединения в кислород и перекись водорода (которая позже превращается в воду), что приводит к образованию безопасных молекул . Однако это преобразование не является эффективным на 100%, и остаточные пероксиды сохраняются в клетке. Хотя АФК производятся как продукт нормального функционирования клеток, чрезмерное их количество может вызвать вредные последствия. [47]

Нарушение когнитивной функции

Возможности памяти снижаются с возрастом, что проявляется в дегенеративных заболеваниях человека, таких как болезнь Альцгеймера , которая сопровождается накоплением окислительных повреждений. Текущие исследования показывают, что накопление АФК может снизить работоспособность организма , поскольку окислительное повреждение способствует старению. В частности, накопление окислительного повреждения может привести к когнитивной дисфункции, как было продемонстрировано в исследовании, в котором старым крысам давали митохондриальные метаболиты , а затем проводили когнитивные тесты . Результаты показали, что крысы работали лучше после приема метаболитов, что позволяет предположить, что метаболиты уменьшают окислительное повреждение и улучшают функцию митохондрий. [48] ​​Накопление окислительного повреждения может затем повлиять на эффективность митохондрий и еще больше увеличить скорость производства АФК. [49] Накопление окислительного повреждения и его последствия для старения зависят от конкретного типа ткани , в которой происходит повреждение. Дополнительные экспериментальные результаты показывают, что окислительное повреждение ответственно за возрастное снижение функционирования мозга . Было обнаружено, что у более старых песчанок уровень окисленного белка выше, чем у более молодых. Обработка старых и молодых мышей спин- ловушкой вызывала снижение уровня окисленных белков у старших песчанок, но не оказывала влияния на более молодых песчанок. Кроме того, пожилые песчанки лучше выполняли когнитивные задачи во время лечения, но утрачивали функциональные способности после прекращения лечения, что приводило к увеличению уровня окисленного белка. Это привело исследователей к выводу, что окисление клеточных белков потенциально важно для функции мозга. [50]

Причина старения

Согласно свободнорадикальной теории старения , окислительное повреждение, инициируемое активными формами кислорода, является основным фактором функционального снижения, характерного для старения. В то время как исследования на моделях беспозвоночных показывают, что животные, генетически модифицированные с отсутствием специфических антиоксидантных ферментов (таких как СОД), в целом демонстрируют более короткую продолжительность жизни (как и следовало ожидать из теории), обратная манипуляция, повышающая уровни антиоксидантных ферментов, имеет эффект оказали противоречивое влияние на продолжительность жизни (хотя некоторые исследования на дрозофиле показывают, что продолжительность жизни может быть увеличена за счет сверхэкспрессии MnSOD или ферментов, биосинтезирующих глутатион). Вопреки этой теории, удаление митохондриального SOD2 может продлить продолжительность жизни Caenorhabditis elegans . [51]

У мышей история в чем-то похожа. Удаление антиоксидантных ферментов, как правило, приводит к сокращению продолжительности жизни, хотя исследования сверхэкспрессии не привели (за некоторыми исключениями) к последовательному увеличению продолжительности жизни. [52] Исследование крысиной модели преждевременного старения выявило усиление окислительного стресса , снижение активности антиоксидантных ферментов и существенно большее повреждение ДНК в неокортексе головного мозга и гиппокампе преждевременно стареющих крыс, чем у нормально стареющих контрольных крыс. [53] Повреждение ДНК 8-OHdG является продуктом взаимодействия АФК с ДНК. Многочисленные исследования показали, что уровень 8-OHdG увеличивается с возрастом [54] (см. Теорию повреждения ДНК при старении ).

Рак

АФК постоянно генерируются и выводятся из биологической системы и необходимы для управления регуляторными путями. [55] В нормальных физиологических условиях клетки контролируют уровни АФК, балансируя выработку АФК и их устранение с помощью систем очистки. Но в условиях окислительного стресса чрезмерные АФК могут повредить клеточные белки, липиды и ДНК, что приводит к фатальным повреждениям клетки, которые способствуют канцерогенезу.

Раковые клетки испытывают больший стресс АФК, чем нормальные клетки, отчасти из-за онкогенной стимуляции, повышенной метаболической активности и неисправности митохондрий. РОС — палка о двух концах. С одной стороны, на низких уровнях АФК способствуют выживанию раковых клеток, поскольку прогрессирование клеточного цикла, управляемое факторами роста и рецепторными тирозинкиназами (RTK), требует для активации АФК [56] , а хроническое воспаление, основной медиатор рака, регулируется АФК. . С другой стороны, высокий уровень АФК может подавлять рост опухоли за счет устойчивой активации ингибитора клеточного цикла [57] [58] и индукции гибели клеток, а также старения за счет повреждения макромолекул. Фактически, большинство химиотерапевтических и радиотерапевтических агентов убивают раковые клетки, усиливая стресс АФК. [59] [60] Способность раковых клеток различать АФК как сигнал выживания или сигнал апоптоза контролируется дозировкой, продолжительностью, типом и местом производства АФК. Умеренные уровни АФК необходимы для выживания раковых клеток, тогда как чрезмерные уровни убивают их.

Метаболическая адаптация в опухолях уравновешивает потребность клеток в энергии с не менее важной потребностью в макромолекулярных строительных блоках и более жестким контролем окислительно-восстановительного баланса. В результате значительно увеличивается выработка НАДФН , который действует как кофактор, обеспечивая снижение мощности во многих ферментативных реакциях макромолекулярного биосинтеза и в то же время спасая клетки от избыточных АФК, образующихся во время быстрой пролиферации. Клетки уравновешивают вредное воздействие АФК, производя антиоксидантные молекулы, такие как восстановленный глутатион (GSH) и тиоредоксин (TRX), которые поддерживают свою активность за счет восстанавливающей способности НАДФН. [61]

Большинство факторов риска, связанных с раком, взаимодействуют с клетками посредством генерации АФК. Затем АФК активируют различные факторы транскрипции, такие как ядерный фактор, усилитель каппа-легкой цепи активированных В-клеток (NF-κB), белок-активатор-1 (AP-1), индуцируемый гипоксией фактор-1α, а также преобразователь сигнала и активатор транскрипции. 3 (STAT3), что приводит к экспрессии белков, контролирующих воспаление; клеточная трансформация; выживаемость опухолевых клеток; пролиферация опухолевых клеток; и инвазия, ангиогенез, а также метастазирование. АФК также контролируют экспрессию различных генов-супрессоров опухолей, таких как p53, ген ретинобластомы (Rb) и гомолог фосфатазы и тензина (PTEN). [62]

Канцерогенез

Окисление ДНК, связанное с АФК, является одной из основных причин мутаций, которые могут вызывать несколько типов повреждений ДНК, включая необъемные (8-оксогуанин и формамидопиримидин) и объемные (циклопурин и этиноаддукты) модификации оснований, абазовые сайты, -обычные одноцепочечные разрывы, аддукты белок-ДНК и внутри/межцепочечные сшивки ДНК. [63] Было подсчитано, что эндогенные АФК, вырабатываемые в результате нормального клеточного метаболизма, модифицируют примерно 20 000 оснований ДНК в день в одной клетке. 8-оксогуанин является наиболее распространенным среди различных наблюдаемых окисленных азотистых оснований. Во время репликации ДНК ДНК-полимераза неправильно спаривает 8-оксогуанин с аденином, что приводит к трансверсионной мутации G → T. Возникающая в результате геномная нестабильность напрямую способствует канцерогенезу. Клеточная трансформация приводит к раку, а взаимодействие атипичной изоформы PKC-ζ с p47phox контролирует выработку и трансформацию АФК из апоптотических раковых стволовых клеток с помощью программы экстренной помощи blebbishield . [64] [65]

Пролиферация клеток

Неконтролируемая пролиферация является отличительной чертой раковых клеток. Было показано, что как экзогенные, так и эндогенные АФК усиливают пролиферацию раковых клеток. Роль АФК в стимулировании пролиферации опухоли дополнительно подтверждается наблюдением, что агенты, способные ингибировать выработку АФК, также могут ингибировать пролиферацию раковых клеток. [62] Хотя АФК могут способствовать пролиферации опухолевых клеток, значительное увеличение АФК было связано со снижением пролиферации раковых клеток за счет индукции остановки клеточного цикла G2/M; повышенное фосфорилирование мутированной атаксии-телеангиэктазии (АТМ), киназы контрольной точки 1 (Chk 1), Chk 2; и уменьшенный гомолог c 25 цикла клеточного деления (CDC25). [66]

Гибель клеток

Раковая клетка может умереть тремя способами: апоптозом , некрозом и аутофагией . Избыток АФК может индуцировать апоптоз как внешним, так и внутренним путем. [67] На внешнем пути апоптоза АФК генерируются лигандом Fas в качестве предшествующего события для активации Fas посредством фосфорилирования, которое необходимо для последующего рекрутирования Fas-ассоциированного белка с доменом смерти и каспазы 8, а также индукции апоптоза. [62] На внутреннем пути АФК способствуют высвобождению цитохрома С путем активации белков, стабилизирующих поры (Bcl-2 и Bcl-xL), а также ингибирования белков, дестабилизирующих поры (Bcl-2-ассоциированный белок X, Bcl-2). гомологичный антагонист/киллер). [68] Внутренний путь также известен как каспазный каскад и индуцируется повреждением митохондрий, которое запускает высвобождение цитохрома с. Повреждение ДНК, окислительный стресс и потеря мембранного потенциала митохондрий приводят к высвобождению упомянутых выше проапоптотических белков, стимулирующих апоптоз. [69] Повреждение митохондрий тесно связано с апоптозом, и, поскольку митохондрии легко подвергаются воздействию, существует потенциал для терапии рака. [70]

Цитотоксическая природа АФК является движущей силой апоптоза, но даже в более высоких количествах АФК могут приводить как к апоптозу, так и к некрозу (форме неконтролируемой гибели клеток) в раковых клетках. [71]

Многочисленные исследования показали пути и связи между уровнями АФК и апоптозом, но новое направление исследований связало уровни АФК и аутофагию. [72] АФК также могут вызывать гибель клеток посредством аутофагии, которая представляет собой самокатаболический процесс, включающий секвестрацию цитоплазматического содержимого (истощенных или поврежденных органелл и белковых агрегатов) для деградации в лизосомах. [73] Следовательно, аутофагия также может регулировать здоровье клеток во время окислительного стресса. Аутофагия может быть вызвана уровнями АФК через многие пути в клетке в попытке избавиться от вредных органелл и предотвратить повреждения, такие как канцерогены, не вызывая апоптоза. [74] Аутофагическая гибель клеток может быть вызвана чрезмерной экспрессией аутофагии, когда клетка переваривает слишком много себя в попытке минимизировать ущерб и больше не может выжить. Когда происходит этот тип гибели клеток, обычно одновременно наблюдается усиление или потеря контроля над генами, регулирующими аутофагию. [75] Таким образом, как только будет достигнуто более глубокое понимание аутофагической гибели клеток и ее связи с АФК, эта форма запрограммированной гибели клеток может послужить будущей терапией рака. Аутофагия и апоптоз являются разными механизмами гибели клеток, вызванной высокими уровнями АФК. Однако аутофагия и апоптоз редко действуют строго независимыми путями. Существует четкая связь между АФК и аутофагией, а также корреляция между чрезмерным количеством АФК, приводящим к апоптозу. [74] Деполяризация митохондриальной мембраны также характерна для инициации аутофагии. Когда митохондрии повреждаются и начинают выделять АФК, запускается аутофагия для уничтожения повреждающей органеллы. Если лекарство нацелено на митохондрии и создает АФК, аутофагия может уничтожить такое количество митохондрий и других поврежденных органелл, что клетка перестанет быть жизнеспособной. Обширное количество АФК и повреждение митохондрий также могут сигнализировать об апоптозе. Баланс аутофагии внутри клетки и перекрестные помехи между аутофагией и апоптозом, опосредованные АФК, имеют решающее значение для выживания клетки. Эти перекрестные помехи и связь между аутофагией и апоптозом могут быть механизмом, нацеленным на терапию рака или используемым в комбинированной терапии высокорезистентных видов рака.

Инвазия опухолевых клеток, ангиогенез и метастазирование

После стимуляции RTK факторами роста АФК могут запускать активацию сигнальных путей, участвующих в миграции и инвазии клеток, таких как члены семейства митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) - внеклеточная регулируемая киназа (ERK), терминальная киназа c-jun NH-2 ( JNK) и p38 МАПК. АФК также могут способствовать миграции, усиливая фосфорилирование киназы фокальной адгезии (FAK) p130Cas и паксилина. [76]

Было показано, что как in vitro, так и in vivo АФК индуцируют транскрипционные факторы и модулируют сигнальные молекулы, участвующие в ангиогенезе (MMP, VEGF) и метастазировании (усиление AP-1, CXCR4, AKT и подавление PTEN). [62]

Хроническое воспаление и рак

Экспериментальные и эпидемиологические исследования последних нескольких лет показали тесную связь между АФК, хроническим воспалением и раком. [62] АФК индуцируют хроническое воспаление путем индукции ЦОГ-2, воспалительных цитокинов (TNFα, интерлейкина 1 (IL-1), IL-6), хемокинов (IL-8, CXCR4) и провоспалительных факторов транскрипции (NF- κБ). [62] Эти хемокины и хемокиновые рецепторы, в свою очередь, способствуют инвазии и метастазированию различных типов опухолей.

Терапия рака

Схема процесса изготовления и терапевтический механизм термочувствительных (MSNs@CaO2-ICG)@LA НЧ для синергетического CDT/PDT с самообеспечением H2O2/O2 и истощением GSH

Были разработаны стратегии как повышения АФК, так и стратегии устранения АФК, при этом преимущественно используется первая. Раковые клетки с повышенным уровнем АФК сильно зависят от системы антиоксидантной защиты. Препараты, повышающие АФК, еще больше повышают уровень стресса АФК в клетках либо за счет прямой генерации АФК (например, мотексафин гадолиний, элескломол), либо за счет агентов, которые разрушают присущую антиоксидантную систему, таких как ингибитор СОД (например, ATN-224, 2-метоксиэстрадиол) и ингибитор GSH. (например, PEITC, бутионинсульфоксимин (BSO)). Результатом является общее увеличение эндогенных АФК, которые, когда они превышают порог клеточной переносимости, могут вызывать гибель клеток. [77] С другой стороны, нормальные клетки, по-видимому, обладают более низкой базальной нагрузкой и резервом, более высокой способностью справляться с дополнительными АФК-генерирующими воздействиями, чем раковые клетки. [78] Следовательно, повышение АФК во всех клетках можно использовать для избирательного уничтожения раковых клеток.

Лучевая терапия также основана на токсичности АФК для уничтожения опухолевых клеток. Лучевая терапия использует рентгеновские лучи, γ-лучи, а также излучение тяжелых частиц, таких как протоны и нейтроны, чтобы вызвать АФК-опосредованную гибель клеток и митотическую недостаточность. [62]

Из-за двойной роли АФК были разработаны противораковые средства как на прооксидантной, так и на антиоксидантной основе. Однако модуляция передачи сигналов АФК сама по себе, по-видимому, не является идеальным подходом из-за адаптации раковых клеток к стрессу АФК, избыточных путей поддержки роста рака и токсичности противораковых препаратов, генерирующих АФК. Комбинации препаратов, генерирующих АФК, с фармацевтическими препаратами, которые могут нарушить окислительно-восстановительную адаптацию, могут стать лучшей стратегией повышения цитотоксичности раковых клеток. [62]

Джеймс Уотсон [79] и другие [80] предположили, что недостаток внутриклеточных АФК из-за недостатка физических упражнений может способствовать злокачественному прогрессированию рака, поскольку всплески АФК необходимы для правильного сворачивания белков в эндоплазматическом ретикулуме и низкий уровень АФК. Таким образом, уровни могут неспецифически препятствовать образованию белков-супрессоров опухолей. [80] Поскольку физические упражнения вызывают временные всплески АФК, это может объяснить, почему физические упражнения полезны для прогноза онкологических больных. [81] Более того, высокие индукторы АФК, такие как 2-дезокси-D-глюкоза и индукторы клеточного стресса на основе углеводов, более эффективно вызывают гибель раковых клеток, поскольку они используют высокую авидность раковых клеток к сахарам. [82]


Положительная роль АФК в памяти

Инициация деметилирования ДНК по сайту CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайтов CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG или 5mCpG. Активные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к образованию динуклеотидного сайта 5mCp-8-OHdG. Базовый фермент эксцизионной репарации OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного иссечения. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [83]
Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейронов. Как было сказано в обзоре 2018 года [84] в нейронах головного мозга, 5mC окисляется семейством диоксигеназ десять-одиннадцать транслокаций (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных этапах ферменты ТЕТ дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и разрезает гликозидную связь , в результате чего образуется апиримидиновый сайт ( AP-сайт ). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован деаминазами, индуцируемыми активностью цитидиндезаминазы/комплекса редактирования мРНК аполипопротеина B (AID/APOBEC), с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU) или 5mC может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может расщепляться TDG, однонитевой селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 ( SMUG1 ), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 ( NEIL1 ) или метил-CpG-связывающим белком 4 ( MBD4 ). Сайты AP и несоответствия T:G затем восстанавливаются с помощью ферментов эксцизионной репарации оснований (BER) с получением цитозина (Cyt).

АФК имеют решающее значение для формирования памяти . [85] [86] АФК также играют центральную роль в эпигенетическом деметилировании ДНК , которое имеет отношение к обучению и памяти [87] [88]

В ядерной ДНК млекопитающих метильная группа может быть добавлена ​​с помощью ДНК-метилтрансферазы к 5-му углероду цитозина с образованием 5mC (см. красную метильную группу, добавленную для образования 5mC в верхней части первого рисунка). ДНК-метилтрансферазы чаще всего образуют 5mC в динуклеотидной последовательности «цитозин-фосфат-гуанин» с образованием 5mCpG. Это добавление является основным типом эпигенетических изменений и может привести к подавлению экспрессии генов . Метилированный цитозин также может быть деметилирован — эпигенетическое изменение, которое может увеличить экспрессию гена. Основным ферментом, участвующим в деметилировании 5mCpG, является TET1 . Однако TET1 способен действовать на 5mCpG только в том случае, если АФК сначала воздействовали на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG), в результате чего образуется динуклеотид 5mCp-8-OHdG. [83] Однако TET1 способен воздействовать на часть 5mC динуклеотида только тогда, когда фермент эксцизионной репарации оснований OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного удаления. Присоединение OGG1 к сайту 5mCp-8-OHdG рекрутирует TET1, а TET1 затем окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG, как показано на первом рисунке, инициируя путь деметилирования, показанный на втором рисунке.

Тысячи сайтов CpG, которые деметилируются во время формирования памяти, на начальном этапе зависят от АФК. Измененная экспрессия белка в нейронах, частично контролируемая АФК-зависимым деметилированием сайтов CpG в промоторах генов в ДНК нейронов, играет центральную роль в формировании памяти. [89]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Хайян М., Хашим М.А., АльНашеф И.М. (март 2016 г.). «Супероксид-ион: образование и химические последствия». Химические обзоры . 116 (5): 3029–3085. doi : 10.1021/acs.chemrev.5b00407 . ПМИД  26875845.
  2. ^ Холливелл Б., Адикари А., Дингфельдер М., Диздароглу М. (август 2021 г.). «Гидроксильный радикал играет важную роль в окислительном повреждении ДНК in vivo». Обзоры химического общества . 50 (15): 8355–8360. дои : 10.1039/d1cs00044f. ПМЦ 8328964 . ПМИД  34128512. 
  3. ^ Носака Ю., Носака А.Ю. (сентябрь 2017 г.). «Получение и обнаружение активных форм кислорода в фотокатализе». Химические обзоры . 117 (17): 11302–11336. doi : 10.1021/acs.chemrev.7b00161. ПМИД  28777548.
  4. ^ ab Turrens JF (октябрь 2003 г.). «Митохондриальное образование активных форм кислорода». Журнал физиологии . 552 (Часть 2): 335–44. doi : 10.1113/jphysicalol.2003.049478. ПМЦ 2343396 . ПМИД  14561818. 
  5. ^ Хайян, М.; Хашим, Массачусетс; АльНашеф, ИМ (2016). «Супероксид-ион: образование и химические последствия». хим. Преподобный . 116 (5): 3029–3085. doi : 10.1021/acs.chemrev.5b00407 . ПМИД  26875845.
  6. ^ аб Лалой С., Хаво М. (2015). «Ключевые игроки в гибели клеток растений, вызванной синглетным кислородом». Границы в науке о растениях . 6:39 . дои : 10.3389/fpls.2015.00039 . ПМЦ 4316694 . ПМИД  25699067. 
  7. ^ Апель, Клаус; Хирт, Гериберт (2004). «Анализы реактивного кислорода: метаболизм, окислительный стресс и передача сигнала». Ежегодный обзор биологии растений . 55 : 373–399. doi : 10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701. ПМИД  15377225.
  8. ^ Васчак С., Кармоди М., Кангасъярви Дж. (апрель 2018 г.). «Активные формы кислорода в передаче сигналов растениям». Ежегодный обзор биологии растений . 69 (1): 209–236. doi : 10.1146/annurev-arplant-042817-040322 . PMID  29489394. Архивировано из оригинала 15 июня 2022 г. Проверено 18 мая 2022 г.
  9. ^ аб Девасагаям Т.П., Тилак Дж.К., Болур К.К., Сане К.С., Гаскадби СС, Леле Р.Д. (октябрь 2004 г.). «Свободные радикалы и антиоксиданты в здоровье человека: современное состояние и перспективы». Журнал Ассоциации врачей Индии . 52 : 794–804. ПМИД  15909857.
  10. ^ Едрева А (2 апреля 2005 г.). «Поколение и удаление активных форм кислорода в хлоропластах: субмолекулярный подход». Сельское хозяйство, экосистемы и окружающая среда . 106 (2): 119–133. дои : 10.1016/j.agee.2004.10.022. ISSN  0167-8809 . Проверено 3 ноября 2020 г. .
  11. ^ Херб М., Глушко А., Шрамм М. (сентябрь 2021 г.). «Активные формы кислорода: не вездесущи, но важны во многих местах». Границы клеточной биологии и биологии развития . 9 (716406): 716406. doi : 10.3389/fcell.2021.716406 . ПМЦ 8452931 . ПМИД  34557488. 
  12. ^ Грант Дж.Дж., Лоак Г.Дж. (сентябрь 2000 г.). «Роль промежуточных продуктов реактивного кислорода и родственной окислительно-восстановительной передачи сигналов в устойчивости к болезням». Физиология растений . 124 (1): 21–29. дои : 10.1104/стр.124.1.21. ПМЦ 1539275 . ПМИД  10982418. 
  13. ^ Херб М., Глушко А., Шрамм М. (сентябрь 2021 г.). «Активные формы кислорода: не вездесущи, но важны во многих местах». Границы клеточной биологии и биологии развития . 9 : 716406. doi : 10.3389/fcell.2021.716406 . ПМЦ 8452931 . ПМИД  34557488. 
  14. ^ Васчак С., Кармоди М., Кангасъярви Дж. (апрель 2018 г.). «Активные формы кислорода в передаче сигналов растениям». Ежегодный обзор биологии растений . 69 (1): 209–236. doi : 10.1146/annurev-arplant-042817-040322 . PMID  29489394. Архивировано из оригинала 15 июня 2022 г. Проверено 18 мая 2022 г.
  15. ^ abc Едрева А (2 апреля 2005 г.). «Поколение и удаление активных форм кислорода в хлоропластах: субмолекулярный подход». Сельское хозяйство, экосистемы и окружающая среда . 106 (2): 119–133. дои : 10.1016/j.agee.2004.10.022. ISSN  0167-8809.
  16. ^ Муше С.Р., Кортези Ф., Бокич Б., Лазович В., Вукусич П., Маршалл Н.Дж., Коларик Б. (ноябрь 2023 г.). «Морфологическая и оптическая модификация меланосом в покровах рыб при окислении». Оптика . 4 (4): 563–562. дои : 10.3390/opt4040041 .{{cite journal}}: CS1 maint: date and year (link)
  17. ^ Соса Торрес М.Э., Сауседо-Васкес Х.П., Кронек П. (2015). «Глава 1, раздел 3 Темная сторона дикислорода ». В Kroneck PM, Torres ME (ред.). Поддержание жизни на планете Земля: металлоферменты, усваивающие дикислород и другие жевательные газы . Ионы металлов в науках о жизни. Том. 15. Спрингер. стр. 1–12. дои : 10.1007/978-3-319-12415-5_1. ПМИД  25707464.
  18. ^ Миттлер Р. (январь 2017 г.). «РОС хороши». Тенденции в науке о растениях . 22 (1): 11–19. doi : 10.1016/j.tplants.2016.08.002 . ПМИД  27666517.
  19. ^ Ново Э, Парола М (октябрь 2008 г.). «Окислительно-восстановительные механизмы заживления хронических ран печени и фиброгенеза». Фиброгенез и восстановление тканей . 1 (1): 5. дои : 10.1186/1755-1536-1-5 . ПМК 2584013 . ПМИД  19014652. 
  20. ^ abc Мутукумар К., Начиаппан V (декабрь 2010 г.). «Вызванный кадмием окислительный стресс у Saccharomyces cerevisiae». Индийский журнал биохимии и биофизики . 47 (6): 383–387. ПМИД  21355423.
  21. ^ Дитц К.Дж. (январь 2016 г.). «Тиоловые пероксидазы и аскорбатпероксидазы: почему растения полагаются на множественные пероксидазные системы в фотосинтезирующих хлоропластах?». Молекулы и клетки . 39 (1): 20–25. doi : 10.14348/molcells.2016.2324. ПМЦ 4749869 . ПМИД  26810073. 
  22. ^ Мюллер Ф (октябрь 2000 г.). «Природа и механизм производства супероксида цепью переноса электронов: его значение для старения». Журнал Американской ассоциации старения . 23 (4): 227–253. дои : 10.1007/s11357-000-0022-9. ПМЦ 3455268 . ПМИД  23604868. 
  23. ^ Хан Д., Уильямс Э., Каденас Э. (январь 2001 г.). «Зависимая от митохондриальной дыхательной цепи генерация супероксид-аниона и его выброс в межмембранное пространство». Биохимический журнал . 353 (Часть 2): 411–416. дои : 10.1042/0264-6021:3530411. ПМК 1221585 . ПМИД  11139407. 
  24. ^ Ли X, Фанг П., Май Дж., Чой Э.Т., Ван Х., Ян XF (февраль 2013 г.). «Нацеливание на митохондриальные активные формы кислорода в качестве новой терапии воспалительных заболеваний и рака». Журнал гематологии и онкологии . 6 (19): 19. дои : 10.1186/1756-8722-6-19 . ПМЦ 3599349 . ПМИД  23442817. 
  25. ^ Ханукоглу И., Рапопорт Р., Вайнер Л., Склан Д. (сентябрь 1993 г.). «Утечка электронов из митохондриальной системы НАДФН-адренодоксинредуктаза-адренодоксин-P450scc (расщепление боковой цепи холестерина)». Архив биохимии и биофизики . 305 (2): 489–498. дои : 10.1006/abbi.1993.1452. ПМИД  8396893.
  26. ^ Ханукоглу I (2006). «Антиоксидантные защитные механизмы против активных форм кислорода (АФК), генерируемых митохондриальными системами P450 в стероидогенных клетках». Обзоры метаболизма лекарств . 38 (1–2): 171–196. дои : 10.1080/03602530600570040. PMID  16684656. S2CID  10766948.
  27. ^ Кертин Дж. Ф., Донован М., Коттер Т. Г. (июль 2002 г.). «Регуляция и измерение окислительного стресса при апоптозе». Журнал иммунологических методов . 265 (1–2): 49–72. дои : 10.1016/s0022-1759(02)00070-4. ПМИД  12072178.
  28. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Морган Д., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2014). Молекулярная биология клетки (6-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. п. 1025. ИСБН 978-0-8153-4432-2.
  29. ^ аб Херб М., Шрамм М. (февраль 2021 г.). «Функции АФК в макрофагах и антимикробном иммунитете». Антиоксиданты . 10 (2): 313. doi : 10.3390/antiox10020313 . ПМЦ 7923022 . ПМИД  33669824. 
  30. ↑ Чен X, Сун М, Чжан Б, Чжан Ю (28 июля 2016 г.). «Активные формы кислорода регулируют иммунный ответ Т-клеток в микроокружении опухоли». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2016 : 1580967. дои : 10.1155/2016/1580967 . ПМЦ 4980531 . ПМИД  27547291. 
  31. ^ Хуан Х, Улла Ф, Чжоу DX, Йи М, Чжао Ю (2019). «Механизмы регуляции АФК развития растений и реакции на стресс». Границы в науке о растениях . 10 : 800. дои : 10.3389/fpls.2019.00800 . ПМК 6603150 . ПМИД  31293607. 
  32. ^ Аб Чжан С., Венг Дж., Пань Дж., Ту Т., Яо С., Сюй С. (1 января 2003 г.). «Исследование фотогенерации супероксидных радикалов в Фотосистеме II с использованием методов ЭПР-спинового захвата». Исследования фотосинтеза . 75 (1): 41–48. дои : 10.1023/А: 1022439009587. PMID  16245092. S2CID  11724647.
  33. ^ Клеланд Р.Э., Грейс СК (сентябрь 1999 г.). «Вольтамперометрическое обнаружение образования супероксида фотосистемой II». Письма ФЭБС . 457 (3): 348–352. дои : 10.1016/S0014-5793(99)01067-4 . PMID  10471806. S2CID  1122939.
  34. ^ Баниулис Д., Хасан С.С., Стофлет Дж.Т., Крамер В.А. (декабрь 2013 г.). «Механизм усиленного производства супероксида в комплексе цитохрома b (6) f оксигенного фотосинтеза». Биохимия . 52 (50): 8975–8983. дои : 10.1021/bi4013534. ПМК 4037229 . ПМИД  24298890. 
  35. ^ ab Кляйне Т., Лейстер Д. (август 2016 г.). «Ретроградная сигнализация: органеллы объединяются в сети». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1857 (8): 1313–1325. дои : 10.1016/j.bbabio.2016.03.017 . ПМИД  26997501.
  36. ^ Грант Дж.Дж., Лоак Г.Дж. (сентябрь 2000 г.). «Роль промежуточных продуктов реактивного кислорода и родственной окислительно-восстановительной передачи сигналов в устойчивости к болезням». Физиология растений . 124 (1): 21–29. дои : 10.1104/стр.124.1.21 . ПМЦ 1539275 . ПМИД  10982418. 
  37. ^ Рада Б, Лето ТЛ (2008). «Окислительная врожденная иммунная защита с помощью НАДФН-оксидаз семейства Nox/Duox». В Эгестен А., Шмидт А., Хервальд Х. (ред.). Тенденции врожденного иммунитета . Вклад в микробиологию. Том. 15. Базель: Каргер. стр. 164–87. дои : 10.1159/000136357. ISBN 978-3-8055-8548-4. ПМЦ  2776633 . ПМИД  18511861.- Обзор
  38. ^ Коннер Дж.Э., Салате М., Фортеза Р. (декабрь 2002 г.). «Метаболизм лактопероксидазы и перекиси водорода в дыхательных путях». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 166 (12, часть 2): S57–S61. doi : 10.1164/rccm.2206018. ПМИД  12471090.
  39. ^ Брукер Р.Дж. (2011). Генетика: анализ и принципы (4-е изд.). МакГроу-Хилл Наука. ISBN 978-0-07-352528-0.
  40. ^ Бюшон Н., Бродерик Н.А., Леметр Б. (сентябрь 2013 г.). «Гомеостаз кишечника в микробном мире: идеи Drosophila melanogaster». Обзоры природы. Микробиология . 11 (9): 615–626. doi : 10.1038/nrmicro3074. PMID  23893105. S2CID  8129204.
  41. ^ Ли К.А., Ким Ш., Ким ЭК, Ха Э.М., Ю Х, Ким Б. и др. (Май 2013). «Урацил бактериального происхождения как модулятор иммунитета слизистой оболочки и гомеостаза кишечных микробов у дрозофилы». Клетка . 153 (4): 797–811. дои : 10.1016/j.cell.2013.04.009 . ПМИД  23663779.
  42. ^ West AP, Шадель Г.С., Гош С. (июнь 2011 г.). «Митохондрии во врожденных иммунных реакциях». Обзоры природы. Иммунология . 11 (6): 389–402. дои : 10.1038/nri2975. ПМЦ 4281487 . ПМИД  21597473. 
  43. ^ Ким HJ, Ким CH, Рю JH, Ким MJ, Пак CY, Ли JM и др. (Ноябрь 2013). «Активные формы кислорода вызывают противовирусный врожденный иммунный ответ посредством регуляции IFN-λ в эпителиальных клетках носа человека». Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . 49 (5): 855–865. doi :10.1165/rcmb.2013-0003OC. ПМЦ 5455605 . ПМИД  23786562. 
  44. ^ Херб М., Глушко А., Вигманн К., Фарид А., Вольф А., Утермёлен О. и др. (февраль 2019 г.). «Митохондриальные активные формы кислорода обеспечивают передачу провоспалительных сигналов через дисульфидную связь NEMO». Научная сигнализация . 12 (568): eaar5926. doi : 10.1126/scisignal.aar5926 . ПМИД  30755476.
  45. ^ Дефферт С., Каша Дж., Краузе К.Х. (август 2014 г.). «НАДФН-оксидаза фагоцитов, хроническая гранулематозная болезнь и микобактериальные инфекции». Клеточная микробиология . 16 (8): 1168–1178. дои : 10.1111/cmi.12322 . PMID  24916152. S2CID  3489742.
  46. ^ Беликов А.В., Шравен Б., Симеони Л. (октябрь 2015 г.). «Т-клетки и активные формы кислорода». Журнал биомедицинской науки . 22:85 . дои : 10.1186/s12929-015-0194-3 . ПМК 4608155 . ПМИД  26471060. 
  47. ^ Патель Р.П., Т. Корнуэлл Т., Дарли-Усмар В.М. (1999). «Биохимия оксида азота и пероксинитрита: значение для функции митохондрий». В Packer L, Cadenas E (ред.). Понимание процесса старения: роль митохондрий, свободных радикалов и антиоксидантов . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Марсель Деккер. стр. 39–56. ISBN 0-8247-1723-6.
  48. ^ Лю Дж., Хед Э., Гариб AM, Юань В., Ingersoll RT, Hagen TM и др. (февраль 2002 г.). «Потеря памяти у старых крыс связана с распадом митохондрий мозга и окислением РНК/ДНК: частичное восстановление при кормлении ацетил-L-карнитином и/или R-альфа-липоевой кислотой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (4): 2356–2361. Бибкод : 2002PNAS...99.2356L. дои : 10.1073/pnas.261709299 . ПМК 122369 . ПМИД  11854529. 
  49. ^ Штадтман ER (август 1992 г.). «Окисление белков и старение». Наука . 257 (5074): 1220–1224. Бибкод : 1992Sci...257.1220S. дои : 10.1126/science.1355616. ПМИД  1355616.
  50. ^ Карни Дж.М., Старк-Рид П.Е., Оливер К.Н., Ландум Р.В., Ченг М.С., Ву Дж.Ф., Флойд Р.А. (май 1991 г.). «Обращение вспять возрастного увеличения окисления белков головного мозга, снижения активности ферментов и потери временной и пространственной памяти путем хронического введения спин-улавливающего соединения N-трет-бутил-альфа-фенилнитрона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (9): 3633–3636. Бибкод : 1991PNAS...88.3633C. дои : 10.1073/pnas.88.9.3633 . ПМК 51506 . ПМИД  1673789. 
  51. ^ Ван Раамсдонк Дж. М., Хекими С. (февраль 2009 г.). «Удаление митохондриальной супероксиддисмутазы sod-2 продлевает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans». ПЛОС Генетика . 5 (2): e1000361. дои : 10.1371/journal.pgen.1000361 . ПМЦ 2628729 . ПМИД  19197346. 
  52. ^ Мюллер Флорида, Лустгартен М.С., Чан Й, Ричардсон А., Ван Реммен Х (август 2007 г.). «Тенденции в теориях окислительного старения». Свободно-радикальная биология и медицина . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. ПМИД  17640558.
  53. ^ Синха Дж.К., Гош С., Суэйн У., Гиридхаран Н.В., Рагунатх М. (июнь 2014 г.). «Увеличенное макромолекулярное повреждение из-за окислительного стресса в неокортексе и гиппокампе WNIN/Ob, новой крысиной модели преждевременного старения». Нейронаука . 269 : 256–264. doi : 10.1016/j.neuroscience.2014.03.040. PMID  24709042. S2CID  9934178.
  54. ^ Бернштейн Х, Пейн СМ, Бернштейн С, Гаревал Х, Дворжак К (2008). «Глава 1: Рак и старение как последствия невосстановленного повреждения ДНК». Кимура Х, Сузуки А (ред.). Новое исследование повреждений ДНК . Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc., стр. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2. Архивировано из оригинала 25 октября 2014 г. Проверено 15 марта 2018 г.Значок открытого доступа, но только чтение.
  55. ^ Дикинсон, Британская Колумбия, Чанг CJ (июль 2011 г.). «Химия и биология активных форм кислорода в сигнальных или стрессовых реакциях». Химическая биология природы . 7 (8): 504–511. дои : 10.1038/nchembio.607. ПМК 3390228 . ПМИД  21769097. 
  56. ^ Ирани К., Ся Ю., Цвайер Дж.Л., Соллотт С.Дж., Дер С.Дж., Фирон Э.Р. и др. (март 1997 г.). «Митогенная передача сигналов, опосредованная оксидантами в Ras-трансформированных фибробластах». Наука . 275 (5306): 1649–1652. дои : 10.1126/science.275.5306.1649. PMID  9054359. S2CID  19733670.
  57. ^ Рэмси М.Р., Шарплесс, штат Невада (ноябрь 2006 г.). «АФК как супрессор опухоли?». Природная клеточная биология . 8 (11): 1213–1215. дои : 10.1038/ncb1106-1213. PMID  17077852. S2CID  21104991.
  58. ^ Такахаши А., Отани Н., Ямакоси К., Иида С., Тахара Х., Накаяма К. и др. (ноябрь 2006 г.). «Митогенная передача сигналов и путь p16INK4a-Rb взаимодействуют, обеспечивая необратимое клеточное старение». Природная клеточная биология . 8 (11): 1291–1297. дои : 10.1038/ncb1491. PMID  17028578. S2CID  8686894.
  59. ^ Реншлер М.Ф. (сентябрь 2004 г.). «Новая роль активных форм кислорода в терапии рака». Европейский журнал рака . 40 (13): 1934–1940. doi :10.1016/j.ejca.2004.02.031. ПМИД  15315800.
  60. ^ Толер С.М., Ноэ Д., Шарма А. (декабрь 2006 г.). «Селективное усиление клеточного окислительного стресса хлорохином: значение для лечения мультиформной глиобластомы». Нейрохирургический фокус . 21 (6): Е10. дои : 10.3171/foc.2006.21.6.1 . ПМИД  17341043.
  61. ^ Кэрнс РА, Харрис И.С., Мак Т.В. (февраль 2011 г.). «Регуляция метаболизма раковых клеток». Обзоры природы. Рак . 11 (2): 85–95. дои : 10.1038/nrc2981. PMID  21258394. S2CID  8891526.
  62. ^ abcdefgh Gupta SC, Hevia D, Patchva S, Park B, Koh W, Aggarwal BB (июнь 2012 г.). «Положительные и отрицательные стороны использования активных форм кислорода при раке: роль активных форм кислорода в онкогенезе, профилактике и терапии». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 16 (11): 1295–1322. дои : 10.1089/ars.2011.4414. ПМЦ 3324815 . ПМИД  22117137. 
  63. ^ Варис Г., Ахсан Х. (май 2006 г.). «Активные формы кислорода: роль в развитии рака и различных хронических состояний». Журнал канцерогенеза . 5:14 . дои : 10.1186/1477-3163-5-14 . ПМЦ 1479806 . ПМИД  16689993. 
  64. ^ Джинеш Г.Г., Таока Р., Чжан К., Горантла С., Камат А.М. (апрель 2016 г.). «Новое взаимодействие PKC-ζ с p47 phox необходимо для трансформации из blebbishields». Научные отчеты . 6 : 23965. Бибкод : 2016NatSR...623965J. дои : 10.1038/srep23965. ПМЦ 4819220 . ПМИД  27040869. 
  65. ^ Джинеш Г.Г., Камат AM. Чрезвычайная программа Блеббишилд: апоптотический путь к клеточной трансформации. Гибель клеток. Разница. 2016 В прессе.
  66. ^ Эймс Б.Н. (сентябрь 1983 г.). «Пищевые канцерогены и антиканцерогены. Кислородные радикалы и дегенеративные заболевания». Наука . 221 (4617): 1256–1264. Бибкод : 1983Sci...221.1256A. дои : 10.1126/science.6351251. ПМИД  6351251.
  67. ^ Озбен Т (сентябрь 2007 г.). «Окислительный стресс и апоптоз: влияние на терапию рака». Журнал фармацевтических наук . 96 (9): 2181–2196. дои : 10.1002/jps.20874. ПМИД  17593552.
  68. ^ Мартиндейл Дж. Л., Холбрук, штат Нью-Джерси (июль 2002 г.). «Клеточный ответ на окислительный стресс: сигнал о самоубийстве и выживании». Журнал клеточной физиологии . 192 (1): 1–15. дои : 10.1002/jcp.10119 . ПМИД  12115731.
  69. ^ Майури MC, Залквар Э, Кимчи А, Кремер Г (сентябрь 2007 г.). «Самопоедание и самоубийство: перекрестные помехи между аутофагией и апоптозом». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (9): 741–752. дои : 10.1038/nrm2239. PMID  17717517. S2CID  3912801.
  70. ^ Фульда С., Галлуцци Л., Кремер Г. (июнь 2010 г.). «Нацеливание на митохондрии для терапии рака». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 9 (6): 447–464. дои : 10.1038/nrd3137 . PMID  20467424. S2CID  14643750.
  71. ^ Хэмптон МБ, Оррениус С (сентябрь 1997 г.). «Двойная регуляция активности каспаз перекисью водорода: последствия апоптоза». Письма ФЭБС . 414 (3): 552–556. дои : 10.1016/s0014-5793(97)01068-5 . PMID  9323034. S2CID  41952954.
  72. ^ Гибсон С.Б. (октябрь 2010 г.). «Вопрос баланса между жизнью и смертью: нацеливание на аутофагию, индуцированную активными формами кислорода (АФК), для лечения рака». Аутофагия . 6 (7): 835–837. дои : 10.4161/auto.6.7.13335 . ПМИД  20818163.
  73. ^ Шривастава А., Кузонткоски П.М., Групман Дж.Э., Прасад А. (июль 2011 г.). «Каннабидиол индуцирует запрограммированную гибель клеток рака молочной железы, координируя взаимодействие между апоптозом и аутофагией». Молекулярная терапия рака . 10 (7): 1161–1172. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-1100 . ПМИД  21566064.
  74. ^ аб Шерц-Шуваль Р., Элазар З. (сентябрь 2007 г.). «АФК, митохондрии и регуляция аутофагии». Тенденции в клеточной биологии . 17 (9): 422–427. дои : 10.1016/j.tcb.2007.07.009. ПМИД  17804237.
  75. ^ Се Зи, Клионский диджей (октябрь 2007 г.). «Формирование аутофагосом: основной механизм и адаптации». Природная клеточная биология . 9 (10): 1102–1109. дои : 10.1038/ncb1007-1102. PMID  17909521. S2CID  26402002.
  76. ^ Точхаунг Л., Денг С., Первайз С., Яп CT (май 2013 г.). «Окислительно-восстановительная регуляция миграции и инвазии раковых клеток». Митохондрия . 13 (3): 246–253. дои : 10.1016/j.mito.2012.08.002. ПМИД  22960576.
  77. ^ Schumacker PT (сентябрь 2006 г.). «Активные формы кислорода в раковых клетках: живи мечом, умри мечом». Раковая клетка . 10 (3): 175–176. дои : 10.1016/j.ccr.2006.08.015 . ПМИД  16959608.
  78. ^ Трачутам Д., Александр Дж., Хуан П. (июль 2009 г.). «Нацеливание на раковые клетки с помощью механизмов, опосредованных АФК: радикальный терапевтический подход?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 8 (7): 579–591. дои : 10.1038/nrd2803. PMID  19478820. S2CID  20697221.
  79. ^ Watson JD (март 2014 г.). «Сахарный диабет 2 типа как окислительно-восстановительная болезнь». Ланцет . 383 (9919): 841–843. дои : 10.1016/s0140-6736(13)62365-x. PMID  24581668. S2CID  1076963.
  80. ^ ab Molenaar RJ, van Noorden CJ (сентябрь 2014 г.). «Диабет 2 типа и рак как окислительно-восстановительные заболевания?». Ланцет . 384 (9946): 853. doi : 10.1016/s0140-6736(14)61485-9 . PMID  25209484. S2CID  28902284.
  81. ^ Ирвин М.Л., Смит А.В., Мактирнан А., Баллард-Барбаш Р., Кронин К., Гиллиланд Ф.Д. и др. (август 2008 г.). «Влияние физической активности до и после диагностики на смертность выживших после рака молочной железы: исследование здоровья, питания, активности и образа жизни». Журнал клинической онкологии . 26 (24): 3958–3964. doi : 10.1200/jco.2007.15.9822. ПМК 2654316 . ПМИД  18711185. 
  82. ^ Ндомбера FT, ВанХеке GC, Наги С, Ан ЙХ (март 2016 г.). «Индукторы клеточного стресса на основе углеводов для воздействия на раковые клетки». Письма по биоорганической и медицинской химии . 26 (5): 1452–1456. doi :10.1016/j.bmcl.2016.01.063. ПМИД  26832785.
  83. ^ Аб Чжоу X, Чжуан Z, Ван В, Хэ Л, Ву Х, Цао Ю и др. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Сотовая сигнализация . 28 (9): 1163–1171. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. ПМИД  27251462.
  84. ^ Байрактар ​​Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, в мозге взрослых и при неврологических расстройствах». Границы молекулярной нейронауки . 11 : 169. дои : 10.3389/fnmol.2018.00169 . ПМЦ 5975432 . ПМИД  29875631. 
  85. ^ Массаад, Калифорния, Кланн Э (май 2011 г.). «Активные формы кислорода в регуляции синаптической пластичности и памяти». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 14 (10): 2013–2054. дои : 10.1089/ars.2010.3208. ПМК 3078504 . ПМИД  20649473. 
  86. ^ Бекхаузер Т.Ф., Фрэнсис-Оливейра Дж., Де Паскуале Р. (2016). «Активные формы кислорода: физиологическое и физиопатологическое влияние на синаптическую пластичность». Журнал экспериментальной нейронауки . 10 (Приложение 1): 23–48. дои : 10.4137/JEN.S39887. ПМК 5012454 . ПМИД  27625575. 
  87. ^ Дэй Джей-Джей, Суэтт Джей-Ди (январь 2011 г.). «Эпигенетические модификации нейронов необходимы для формирования и хранения поведенческой памяти». Нейропсихофармакология . 36 (1): 357–358. дои : 10.1038/npp.2010.125. ПМЦ 3055499 . ПМИД  21116250. 
  88. ^ Sweatt JD (октябрь 2016 г.). «Нейральная пластичность и поведение - шестьдесят лет концептуальных достижений». Журнал нейрохимии . 139 (Приложение 2): 179–199. дои : 10.1111/jnc.13580 . ПМИД  26875778.
  89. ^ Дэй Джей-Джей, Суэтт Джей-Ди (ноябрь 2010 г.). «Метилирование ДНК и формирование памяти». Природная неврология . 13 (11): 1319–1323. дои : 10.1038/nn.2666. ПМК 3130618 . ПМИД  20975755. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки