stringtranslate.com

Внеклеточные сигнальные киназы

В молекулярной биологии внеклеточные сигнально-регулируемые киназы ( ERK ) или классические MAP-киназы являются широко экспрессируемыми внутриклеточными сигнальными молекулами протеинкиназы , которые участвуют в таких функциях, как регуляция мейоза , митоза и постмитотических функций в дифференцированных клетках. Множество различных стимулов, включая факторы роста , цитокины , вирусную инфекцию, лиганды для гетеротримерных рецепторов, сопряженных с G-белком , трансформирующие агенты и канцерогены , активируют путь ERK. [ необходима цитата ]

Термин «внеклеточные сигнально-регулируемые киназы» иногда используется как синоним митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), но в последнее время он был принят для обозначения определенного подмножества семейства МАРК млекопитающих . [ необходима ссылка ]

В пути MAPK/ERK Ras активирует c -Raf , затем митоген-активируемую протеинкиназу киназу (сокращенно MKK, MEK или MAP2K) и затем MAPK1/2 (ниже). Ras обычно активируется гормонами роста через рецепторные тирозинкиназы и GRB2 / SOS , но может также получать другие сигналы. Известно, что ERK активируют многие факторы транскрипции , такие как ELK1 , [1] и некоторые нижестоящие протеинкиназы.

Нарушение пути ERK часто встречается при раковых заболеваниях, особенно Ras, c-Raf и таких рецепторов, как HER2 .

Митоген-активируемая протеинкиназа 1

Митоген-активируемая протеинкиназа 1 (MAPK1) также известна как внеклеточная сигнально-регулируемая киназа 2 (ERK2). Две похожие протеинкиназы с 85% идентичностью последовательностей изначально назывались ERK1 и ERK2. [2] Они были обнаружены во время поиска протеинкиназ, которые быстро фосфорилируются после активации тирозинкиназ клеточной поверхности, таких как рецептор эпидермального фактора роста . Фосфорилирование ERK приводит к активации их киназной активности.

Молекулярные события, связывающие рецепторы клеточной поверхности с активацией ERK, сложны. Было обнаружено, что белки, связывающие Ras GTP, участвуют в активации ERK. [3] Было показано, что другая протеинкиназа, Raf-1 , фосфорилирует «MAP kinase-kinase», таким образом, квалифицируясь как «MAP kinase kinase kinase». [4] MAP kinase-kinase, которая активирует ERK, была названа «MAPK/ERK kinase» ( MEK ). [5]

Рецептор-связанные тирозинкиназы , Ras , Raf , MEK и MAPK , могут быть включены в сигнальный каскад, связывающий внеклеточный сигнал с активацией MAPK. [6] См.: Путь MAPK/ERK .

Трансгенные мыши с нокаутированным геном , лишенные MAPK1, имеют серьезные дефекты в раннем развитии. [7] Условное удаление Mapk1 в В-клетках показало роль MAPK1 в продукции антител, зависимой от Т-клеток. [8] Доминантный мутант Mapk1 с усилением функции у трансгенных мышей показал роль MAPK1 в развитии Т-клеток. [9] Условная инактивация Mapk1 в нейронных клетках-предшественниках развивающейся коры приводит к уменьшению толщины коры и снижению пролиферации нейронных клеток-предшественников. [10]

Митоген-активируемая протеинкиназа 3

Митоген-активируемая протеинкиназа 3 (MAPK3) также известна как внеклеточная сигнально-регулируемая киназа 1 (ERK1). Трансгенные мыши с нокаутированным геном, у которых отсутствует MAPK3, жизнеспособны, и считается, что MAPK1 может выполнять некоторые функции MAPK3 в большинстве клеток. [11] Главное исключение составляют Т-клетки . У мышей, у которых отсутствует MAPK3, наблюдается снижение развития Т-клеток после стадии CD4+ и CD8+.

Клиническое значение

Активация пути ERK1/2 аберрантным сигналом RAS/RAF, повреждением ДНК и окислительным стрессом приводит к клеточному старению . [12] Низкие дозы повреждения ДНК в результате противораковой терапии заставляют ERK1/2 индуцировать старение, тогда как более высокие дозы повреждения ДНК не активируют ERK1/2 и, таким образом, вызывают гибель клеток путем апоптоза . [12]

Ссылки

  1. ^ Rao VN, Reddy ES (июль 1994). "белки elk-1 взаимодействуют с MAP-киназами". Онкоген . 9 (7): 1855–60. PMID  8208531.
  2. ^ Boulton TG, Cobb MH (май 1991). «Идентификация множественных внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (ERK) с помощью антипептидных антител». Cell Regulation . 2 (5): 357–71. doi :10.1091/mbc.2.5.357. PMC 361802 . PMID  1654126. 
  3. ^ Leevers SJ, Marshall CJ (февраль 1992 г.). «Активация внеклеточной сигнально-регулируемой киназы ERK2 онкопротеином p21ras». The EMBO Journal . 11 (2): 569–74. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05088.x. PMC 556488. PMID  1371463 . 
  4. ^ Kyriakis JM, App H, Zhang XF, Banerjee P, Brautigan DL, Rapp UR, Avruch J (июль 1992). "Raf-1 активирует MAP kinase-kinase". Nature . 358 (6385): 417–21. Bibcode :1992Natur.358..417K. doi :10.1038/358417a0. PMID  1322500. S2CID  4335307.
  5. ^ Crews CM, Erikson RL (сентябрь 1992 г.). «Очистка мышиной протеин-тирозин/треониновой киназы, которая фосфорилирует и активирует продукт гена Erk-1: связь с продуктом гена делящихся дрожжей byr1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (17): 8205–9. Bibcode : 1992PNAS...89.8205C. doi : 10.1073/pnas.89.17.8205 . PMC 49886. PMID  1381507 . 
  6. ^ Itoh T, Kaibuchi K, Masuda T, Yamamoto T, Matsuura Y, Maeda A, Shimizu K, Takai Y (февраль 1993 г.). "Белковый фактор для ras p21-зависимой активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAP) через киназу MAP kinase". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (3): 975–9. Bibcode : 1993PNAS...90..975I. doi : 10.1073/pnas.90.3.975 . PMC 45793. PMID  8381539. 
  7. ^ Yao Y, Li W, Wu J, Germann UA, Su MS, Kuida K, Boucher DM (октябрь 2003 г.). «Внеклеточная сигнально-регулируемая киназа 2 необходима для дифференциации мезодермы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (22): 12759–64. Bibcode : 2003PNAS..10012759Y. doi : 10.1073/pnas.2134254100 . PMC 240691. PMID  14566055 . 
  8. ^ Сандзё, Хидеки; Хикида, Масаки; Айба, Юичи; Мори, Ёсико; Хатано, Наоя; Огата, Масато; Куросаки, Томохиро (2007). «Протеинкиназа 2, регулируемая внеклеточным сигналом, необходима для эффективного образования В-клеток, несущих антиген-специфический иммуноглобулин G». Молекулярная и клеточная биология . 27 (4): 1236–1246. дои : 10.1128/MCB.01530-06. ISSN  0270-7306. ПМК 1800707 . ПМИД  17145771. 
  9. ^ Sharp, LL; Schwarz, DA; Bott, CM; Marshall, CJ; Hedrick, SM (1997). «Влияние пути MAPK на приверженность линии Т-клеток». Immunity . 7 (5): 609–618. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80382-9 . ISSN  1074-7613. PMID  9390685.
  10. ^ Сэмюэлс, Айви С.; Карло, Дж. Коллин; Фаруцци, Алисия Н.; Пикеринг, Кэтрин; Херруп, Карл; Суитт, Дж. Дэвид; Саитта, Сулагна К.; Ландрет, Гэри Э. (2008-07-02). «Удаление митоген-активируемой протеинкиназы ERK2 определяет ее ключевые роли в кортикальном нейрогенезе и когнитивной функции». Журнал нейронауки . 28 (27): 6983–6995. doi :10.1523/JNEUROSCI.0679-08.2008. ISSN  1529-2401. PMC 4364995. PMID 18596172  . 
  11. ^ Pagès G, Guérin S, Grall D, Bonino F, Smith A, Anjuere F, Auberger P, Pouysségur J (ноябрь 1999 г.). "Дефектное созревание тимоцитов у мышей с нокаутом p44 MAP kinase (Erk 1)". Science . 286 (5443): 1374–7. doi :10.1126/science.286.5443.1374. PMID  10558995.
  12. ^ ab Anerillas C, Abdelmohsen K, Gorospe M (2020). «Регулирование признаков старения с помощью MAPK». GeroScience . 42 (2): 397–408. doi :10.1007/s11357-020-00183-3. PMC 7205942 . PMID  32300964. 

Внешние ссылки