stringtranslate.com

Полиморфизм генов

Гены, контролирующие цвет волос, полиморфны.

Ген считается полиморфным, если в популяции его локус занимает более одного аллеля . [1] Помимо наличия более одного аллеля в определенном локусе, каждый аллель должен также встречаться в популяции с частотой не менее 1%, чтобы его можно было считать полиморфным. [ 2]

Полиморфизмы генов могут возникать в любой области генома. Большинство полиморфизмов являются молчаливыми, то есть они не изменяют функцию или экспрессию гена. [3] Некоторые полиморфизмы видны. Например, у собак локус E может иметь любой из пяти различных аллелей, известных как E, E m , E g , E h , и e. [4] Различные комбинации этих аллелей способствуют пигментации и рисункам, наблюдаемым на шерсти собак. [5]

Полиморфный вариант гена может привести к аномальной экспрессии или к производству аномальной формы белка; эта аномалия может вызывать или быть связана с заболеванием. Например, полиморфный вариант гена, кодирующего фермент CYP4A11 , в котором тимидин заменяет цитозин в позиции нуклеотида гена 8590, кодирует белок CYP4A11, который заменяет фенилаланин на серин в позиции аминокислоты белка 434. [6] Этот вариант белка имеет сниженную активность фермента в метаболизме арахидоновой кислоты в регулирующий артериальное давление эйкозаноид , 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту . Исследование показало, что люди, несущие этот вариант в одном или обоих генах CYP4A11, имеют повышенную заболеваемость гипертонией , ишемическим инсультом и ишемической болезнью сердца . [6]

В частности, гены, кодирующие главный комплекс гистосовместимости (MHC), на самом деле являются наиболее полиморфными из известных генов. Молекулы MHC участвуют в работе иммунной системы и взаимодействуют с Т-клетками . Существует более 32 000 различных аллелей генов MHC класса I и II человека, и было подсчитано, что только в локусах HLA-B HLA-DRB1 существует 200 вариантов. [7]

Некоторый полиморфизм может поддерживаться путем балансирующего отбора .

Различия между полиморфизмом генов и мутацией

Иногда используется эмпирическое правило, согласно которому генетические варианты, встречающиеся с частотой аллеля ниже 1%, классифицируются как мутации , а не полиморфизмы. [8] Однако, поскольку полиморфизмы могут возникать при низкой частоте аллеля, это ненадежный способ отличить новые мутации от полиморфизмов. [9] Мутация — это изменение унаследованной генетической последовательности.

В случае молчащих мутаций не происходит изменения приспособленности, и давления, ответственные за равновесие Харди-Вайнберга, не оказывают влияния на накопление молчащих полиморфизмов с течением времени . Чаще всего полиморфизм представляет собой вариацию в одном нуклеотиде (SNP), но также может быть вставкой или удалением одного или нескольких нуклеотидов, изменением количества повторений короткой или длинной последовательности (оба эти явления распространены в частях ДНК, которые напрямую не кодируют белок, как SNP, но могут оказывать существенное влияние на экспрессию генов ). [11] [12] Полиморфизмы, которые приводят к изменению приспособленности, являются зерном для мельницы эволюции путем естественного отбора . Все генетические полиморфизмы начинаются как мутация, но только если они являются зародышевыми и не летальны, они могут распространяться в популяции. Полиморфизмы классифицируются на основе того, что происходит на уровне индивидуальной мутации в последовательности ДНК (или последовательности РНК в случае РНК-вирусов ), и какое влияние мутация оказывает на фенотип (т. е. молчание или приводящее к некоторому изменению функции или изменению приспособленности). Полиморфизмы также классифицируются на основе того, происходит ли изменение в последовательности полученного белка или в регуляции экспрессии гена , что может происходить в участках, которые обычно находятся выше и рядом с геном, но не всегда. [13] [11]

Идентификация

Полиморфизмы могут быть идентифицированы в лаборатории с использованием различных методов. Многие методы используют ПЦР для амплификации последовательности гена. После амплификации полиморфизмы и мутации в последовательности могут быть обнаружены с помощью секвенирования ДНК , либо напрямую, либо после скрининга на вариации с помощью такого метода, как анализ полиморфизма одноцепочечной конформации . [14]

Типы

Полиморфизм может быть любым различием в последовательности. Примеры включают:

Клиническое значение

Многие различные заболевания человека являются результатом полиморфизмов. Полиморфизмы также играют важную роль в качестве факторов риска развития заболеваний. [19] Наконец, полиморфизмы в метаболизме лекарств , особенно изоферментов цитохрома p450 , белков, участвующих в транспорте лекарств (будь то в организм, в защищенные области тела, такие как мозг, или секретируемых наружу), а также в специфических белках рецепторов клеточной поверхности изменяют действие различных лекарств. [13] Это быстро развивающаяся область исследований безопасности лекарств. [20] [21] Такие ресурсы, как HapMap , DbSNP , Ensembl , DNA Data Bank of Japan , DrugBank , Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) , GenBank и другие части Международного сотрудничества в области баз данных нуклеотидных последовательностей стали решающими в персонализированной медицине , биоинформатике и фармакогеномике . [22]

Рак легких

Полиморфизмы были обнаружены в нескольких экзонах XPD. XPD относится к « xeroderma pigmentosum group D» и участвует в механизме восстановления ДНК , используемом во время репликации ДНК . XPD работает путем разрезания и удаления сегментов ДНК, которые были повреждены из-за таких вещей, как курение сигарет и вдыхание других канцерогенов окружающей среды . [23] Asp312Asn и Lys751Gln — два распространенных полиморфизма XPD, которые приводят к изменению одной аминокислоты. [24] Эта вариация в аллелях Asn и Gln была связана с людьми, имеющими сниженную эффективность восстановления ДНК. [25] Было проведено несколько исследований, чтобы выяснить, связана ли эта сниженная способность к восстановлению ДНК с повышенным риском рака легких. В этих исследованиях изучался ген XPD у пациентов с раком легких разного возраста, пола, расы и стадного возраста . Исследования дали неоднозначные результаты: от вывода о том, что у гомозиготных по аллелю Asn или гомозиготных по аллелю Gln лиц повышен риск развития рака легких [26], до того, что не было обнаружено статистической значимости между курильщиками, имеющими полиморфизм любого из аллелей, и их восприимчивостью к раку легких . [27] Продолжаются исследования для определения связи между полиморфизмами XPD и риском рака легких.

Будучи краеугольным камнем персонализированной медицины рака , анализ последовательностей становится все более важным для понимания конкретных мутаций, вовлеченных в рак человека, например, для выбора определенных молекулярных мишеней, таких как мутации в различных рецепторах, а также для понимания полиморфизмов, которые они унаследовали и которые играют важную роль в диагностике, прогнозировании и лечении, например, лечении лейкемии 6-меркаптопурином , где токсичность в значительной степени зависит от полиморфизмов в нескольких различных генах, участвующих в его метаболизме. [28]

Астма

Астма — это воспалительное заболевание легких, и было выявлено более 100 локусов, способствующих развитию и тяжести этого состояния. [29] Используя традиционный анализ сцепления, эти коррелирующие с астмой гены удалось идентифицировать в небольших количествах с помощью исследований ассоциаций по всему геному (GWAS). Было проведено несколько исследований, изучающих различные полиморфизмы генов, связанных с астмой, и то, как эти полиморфизмы взаимодействуют с окружающей средой носителя. Одним из примеров является ген CD14, который, как известно, имеет полиморфизм, связанный с повышенным количеством белка CD14, а также сниженным уровнем сывороточного IgE. [30] Было проведено исследование 624 детей, изучающих их сывороточные уровни IgE, поскольку они связаны с полиморфизмом в CD14. Исследование показало, что сывороточные уровни IgE различались у детей с аллелем C в гене CD14/-260 в зависимости от типа аллергенов, которым они регулярно подвергались. [31] У детей, которые регулярно контактировали с домашними животными, наблюдался более высокий уровень сывороточного IgE, в то время как у детей, которые регулярно контактировали с животными в стойлах, наблюдался более низкий уровень сывороточного IgE. [31] Дальнейшие исследования взаимодействия генов и окружающей среды могут привести к разработке более специализированных планов лечения, основанных на окружении человека.

Ссылки

  1. ^ "Генетический полиморфизм - Биологический онлайн-словарь | Биологический онлайн-словарь". Сентябрь 2020 г.
  2. ^ "Отчет о генетическом тестировании-Глоссарий". Национальный институт исследований генома человека (NHGRI) . Получено 2017-11-08 .
  3. ^ Чанок, Стивен (2017-05-22). "Технологические проблемы в GWAS и последующих исследованиях" (PDF) . Genome.gov . Архивировано из оригинала (PDF) 2018-08-22 . Получено 2017-11-30 .
  4. ^ «Генетика окраса шерсти собак».
  5. ^ "E-Locus (Recessive Yellow, Melanistic Mask Allele)". www.animalgenetics.us . Архивировано из оригинала 2017-10-30 . Получено 2017-11-08 .
  6. ^ ab Wu CC, Gupta T, Garcia V, Ding Y, Schwartzman ML (2014). «20-HETE и регуляция артериального давления: клинические последствия». Cardiology in Review . 22 (1): 1–12. doi :10.1097/CRD.0b013e3182961659. PMC 4292790. PMID  23584425 . 
  7. ^ Бодмер, Дж. Г.; Марш, С. Г. Э.; Альберт, Э. Д.; Бодмер, В. Ф.; Бонтроп, Р. Э.; Дюпон, Б.; Эрлих, Х. А.; Хансен, Дж. А.; Мах, Б. (1999-04-01). «Номенклатура факторов системы HLA, 1998». Европейский журнал иммуногенетики . 26 (2–3): 81–116. doi :10.1046/j.1365-2370.1999.00159.x. ISSN  1365-2370. PMID  10331156.
  8. ^ «Генетический полиморфизм и как он сохраняется на протяжении поколений».
  9. ^ Карки, Рошан; Пандья, Дип; Элстон, Роберт С.; Ферлини, Кристиано (2015-07-15). «Определение «мутации» и «полиморфизма» в эпоху персональной геномики». BMC Medical Genomics . 8 : 37. doi : 10.1186/s12920-015-0115-z . ISSN  1755-8794. PMC 4502642. PMID  26173390 . 
  10. ^ Карки, Рошан; Пандья, Дип; Элстон, Роберт С.; Ферлини, Кристиано (2015-07-15). «Определение «мутации» и «полиморфизма» в эпоху персональной геномики». BMC Medical Genomics . 8 : 37. doi : 10.1186/s12920-015-0115-z . ISSN  1755-8794. PMC 4502642. PMID  26173390 . 
  11. ^ ab Chorley, Brian N.; Wang, Xuting; Campbell, Michelle R.; Pittman, Gary S.; Noureddine, Maher A.; Bell, Douglas A. (2008). «Обнаружение и проверка функциональных однонуклеотидных полиморфизмов в регуляторных геномных регионах: текущие и развивающиеся технологии». Mutation Research . 659 (1–2): 147–157. doi :10.1016/j.mrrev.2008.05.001. ISSN  0027-5107. PMC 2676583 . PMID  18565787. 
  12. ^ Альберт, Пол Р. (ноябрь 2011 г.). «Что такое функциональный генетический полиморфизм? Определение классов функциональности». Журнал психиатрии и нейробиологии . 36 (6): 363–365. doi :10.1503/jpn.110137. ISSN  1180-4882. PMC 3201989. PMID  22011561 . 
  13. ^ ab Sadee, W; Wang, D; Papp, AC; Pinsonneault, JK; Smith, RM; Moyer, RA; Johnson, AD (март 2011 г.). «Фармакогеномика мира РНК: структурные полиморфизмы РНК в лекарственной терапии». Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 355–365. doi :10.1038/clpt.2010.314. ISSN  0009-9236. PMC 3251919. PMID 21289622  . 
  14. ^ Булл, Лора (2013). Генетика, мутации и полиморфизмы. Landes Bioscience.
  15. ^ «Что такое однонуклеотидные полиморфизмы (SNP)?».
  16. ^ Mills RE, Pittard WS, Mullaney JM, Farooq U, Creasy TH, Mahurkar AA, Kemeza DM, Strassler DS, Ponting CP, Webber C, Devine SE (2011). «Естественная генетическая изменчивость, вызванная небольшими вставками и делециями в геноме человека». Genome Research . 21 (6): 830–9. doi :10.1101/gr.115907.110. PMC 3106316. PMID 21460062  . 
  17. ^ Маллани Дж. М., Миллс Р. Э., Питтард В. С., Девайн С. Э. (2010). «Небольшие вставки и делеции (INDEL) в геномах человека». Молекулярная генетика человека . 19 (R2): R131–6. doi :10.1093/hmg/ddq400. PMC 2953750. PMID  20858594 . 
  18. ^ «Разница между миниспутником и микроспутником».
  19. ^ "Оценки полигенного риска". www.genome.gov . Получено 2024-02-17 .
  20. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (2024-02-02). "Таблица фармакогеномных биомаркеров в маркировке лекарственных средств". FDA .
  21. ^ "Геномика и медицина". www.genome.gov . Получено 2024-02-17 .
  22. ^ Мизрахи, Илен (2007-08-22), "GenBank: The Nucleotide Sequence Database", The NCBI Handbook [Интернет] , Национальный центр биотехнологической информации (США) , получено 2024-02-17
  23. ^ Хоу, С.-М. (2002-04-01). «Аллели варианта XPD связаны с повышенным уровнем ароматического ДНК-аддукта и риском рака легких». Канцерогенез . 23 (4): 599–603. doi : 10.1093/carcin/23.4.599 . ISSN  0143-3334. PMID  11960912.
  24. ^ Цинь, Цинь; Чжан, Чи; Ян, Си; Чжу, Хунчэн; Ян, Байся; Цай, Цзин; Чэн, Хунъянь; Ма, Цзяньсинь; Лу, Цзин (2013-11-15). "Полиморфизмы в гене XPD могут предсказать клинический исход платиновой химиотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легких: метаанализ 24 исследований". PLOS ONE . ​​8 (11): e79864. Bibcode :2013PLoSO...879864Q. doi : 10.1371/journal.pone.0079864 . ISSN  1932-6203. PMC 3829883 . PMID  24260311. 
  25. ^ Benhamou S, Sarasin A (2005). «Полиморфизмы генов ERCC2 / XPD и рак легких: огромный обзор». American Journal of Epidemiology . 161 (1): 1–14. doi : 10.1093/aje/kwi018 . PMID  15615908.
  26. ^ Лян, Ган; Син, Дэйин; Мяо, Сяопин; Тан, Вэнь; Ю, Чуньюань; Лу, Вэньфу; Линь, Дунсинь (2003-07-10). «Изменения последовательности гена репарации ДНК XPD и риск рака легких у китайской популяции». Международный журнал рака . 105 (5): 669–673. doi : 10.1002/ijc.11136 . ISSN  1097-0215. PMID  12740916.
  27. ^ Мисра, Р. Рита; Ратнасингхе, Думинда; Тангреа, Джозеф А.; Виртамо, Ярмо; Андерсен, Марк Р.; Барретт, Майкл; Тейлор, Филип Р.; Албанес, Деметриус (2003). «Полиморфизмы генов репарации ДНК XPD, XRCC1, XRCC3 и APE/ref-1 и риск рака легких среди курящих мужчин в Финляндии». Cancer Letters . 191 (2): 171–178. doi :10.1016/s0304-3835(02)00638-9. PMID  12618330.
  28. ^ Морадвейси, Борхан; Муваккит, Самар; Замани, Фатемех; Гадери, Эбрахим; Мохаммади, Эбрахим; Згхейб, Натали К. (2019-08-27). «Генетические полиморфизмы ITPA, TPMT и NUDT15 предсказывают токсичность 6-меркаптопурина у детей Ближнего Востока с острым лимфобластным лейкозом». Frontiers in Pharmacology . 10 : 916. doi : 10.3389/fphar.2019.00916 . ISSN  1663-9812. PMC 6718715. PMID 31507415  . 
  29. ^ March ME, Sleiman PM, Hakonarson H (2013). «Генетические полиморфизмы и связанная с ними восприимчивость к астме». International Journal of General Medicine . 6 : 253–65. doi : 10.2147/IJGM.S28156 . PMC 3636804. PMID  23637549 . 
  30. ^ Baldini, M.; Lohman, IC; Halonen, M.; Erickson, RP; Holt, PG; Martinez, FD (май 1999). «Полиморфизм* в 5'-фланкирующей области гена CD14 связан с уровнями циркулирующего растворимого CD14 и общим сывороточным иммуноглобулином E». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 20 (5): 976–983. doi :10.1165/ajrcmb.20.5.3494. ISSN  1044-1549. PMID  10226067.
  31. ^ ab Eder, Waltraud; Klimecki, Walt; Yu, Lizhi; von Mutius, Erika; Riedler, Josef; Braun-Fahrländer, Charlotte; Nowak, Dennis; Martinez, Fernando D.; Allergy And Endotoxin Alex Study Team (сентябрь 2005 г.). «Противоположные эффекты CD 14/-260 на уровни сывороточного IgE у детей, выросших в разных условиях». The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 116 (3): 601–607. doi : 10.1016/j.jaci.2005.05.003 . ISSN  0091-6749. PMID  16159630.