Гепаторенальный синдром (часто сокращенно ГРС ) представляет собой опасное для жизни заболевание, которое заключается в быстром ухудшении функции почек у лиц с циррозом печени или фульминантной печеночной недостаточностью . ГРС обычно приводит к летальному исходу, если не проводится трансплантация печени , хотя различные методы лечения, такие как диализ , могут предотвратить прогрессирование заболевания.
ГРС может поражать людей с циррозом печени, тяжелым алкогольным гепатитом или печеночной недостаточностью и обычно возникает, когда функция печени быстро ухудшается из-за внезапного повреждения, такого как инфекция, кровотечение в желудочно-кишечном тракте или чрезмерное употребление диуретиков . ГРС является относительно частым осложнением цирроза печени, возникающим у 18% людей в течение одного года после постановки диагноза и у 39% в течение пяти лет после постановки диагноза. Считается, что ухудшение функции печени вызывает изменения в кровообращении, снабжающем кишечник , изменяя кровоток и тонус кровеносных сосудов в почках . Почечная недостаточность при ГРС является следствием этих изменений кровотока, а не прямым повреждением почки. Диагноз гепаторенального синдрома основывается на лабораторных исследованиях лиц, восприимчивых к этому состоянию. Выделены две формы гепаторенального синдрома: ГРС 1-го типа влечет за собой быстро прогрессирующее снижение функции почек, тогда как ГРС 2-го типа связан с асцитом (накоплением жидкости в брюшной полости), который не улучшается при применении стандартных диуретиков .
Риск смерти при гепаторенальном синдроме очень высок; Смертность людей с HRS типа 1 составляет более 50% в краткосрочной перспективе, что определяется историческими сериями случаев . Единственным долгосрочным вариантом лечения этого заболевания является трансплантация печени. В ожидании трансплантации люди с HRS часто получают другие методы лечения, которые улучшают нарушения тонуса кровеносных сосудов, включая поддерживающую терапию с помощью лекарств или установку трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (TIPS), который представляет собой небольшой шунт, устанавливаемый для снижения артериального давления в воротная вена . Некоторым пациентам может потребоваться гемодиализ для поддержки функции почек или более новый метод, называемый диализом печени , в котором используется диализный контур с мембранами, связанными с альбумином , для связывания и удаления токсинов, обычно выводимых печенью, что обеспечивает средства экстракорпоральной поддержки печени до тех пор, пока не будет выполнена трансплантация. .
Гепаторенальный синдром — это особый и распространенный тип почечной недостаточности , который поражает людей с циррозом печени или, реже, с молниеносной печеночной недостаточностью . [1] Синдром включает сужение кровеносных сосудов почек и расширение кровеносных сосудов внутреннего кровообращения, снабжающего кишечник. [2] Классификация гепаторенального синдрома выделяет две категории почечной недостаточности , называемые HRS типа 1 и типа 2 , которые встречаются у людей либо с циррозом печени , либо с фульминантной печеночной недостаточностью . В обеих категориях ухудшение функции почек количественно оценивается либо по повышению уровня креатинина в крови, либо по снижению клиренса креатинина с мочой . [3]
ГРС 1 типа характеризуется быстро прогрессирующей почечной недостаточностью с удвоением сывороточного креатинина до уровня более 221 мкмоль /л (2,5 мг / дл ) или уменьшением клиренса креатинина вдвое до менее 20 мл/мин в течение периода менее двух недель. Прогноз для людей с ГРС 1 типа особенно мрачный: уровень смертности превышает 50% через месяц. [4] Пациенты с ГРС 1 типа обычно болеют, могут иметь низкое кровяное давление и могут нуждаться в терапии препаратами для улучшения силы сокращения сердечной мышцы ( инотропы ) или другими препаратами для поддержания кровяного давления ( вазопрессоры ). [5] В отличие от типа II, при гепаторенальном синдроме I типа почечная недостаточность улучшается на фоне лечения и стабилизируется. Вазоконстрикторы и расширители объема являются основой лечения. [6]
В 2015 году Международный клуб асцитов обновил свое определение ГРС 1-го типа в свете недавних исследований. Для обозначения HRS-ОПП не требуется минимальное значение креатинина, то есть HRS-ОПП можно диагностировать, даже если уровень креатинина в сыворотке крови ниже 2,5 мг/дл (221 мкмоль/л).
Требования к HRS-AKI:
Напротив, ГРС 2-го типа возникает и прогрессирует медленнее и не связан с провоцирующим событием. Это определяется повышением уровня креатинина в сыворотке крови до >133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) или клиренсом креатинина менее 40 мл/мин, а также содержанием натрия в моче <10 мкмоль/л. [7] Прогноз также неблагоприятный: медиана выживаемости составляет около шести месяцев, если пострадавшему не будет проведена трансплантация печени. Считается, что ГРС 2 типа является частью спектра заболеваний, связанных с повышенным давлением в воротной вене , которое начинается с появления жидкости в брюшной полости ( асцита ). Спектр продолжается асцитом, устойчивым к диуретикам , при котором почки не могут выделять достаточное количество натрия для очистки жидкости даже при использовании диуретиков. У большинства людей с ГРС 2 типа возникает асцит, устойчивый к диуретикам, до того, как у них развивается ухудшение функции почек. [8]
Подобно обновленному HRS-ОПП, функциональное повреждение почек у пациентов с циррозом печени, не отвечающее критериям HRS-ОПП, называется HRS-NAKI. Его можно разделить на две группы: HRS-AKD, определяемая рСКФ <60 мл/мин/1,72 в течение менее 3 месяцев, и HRS-CKD, определяемая рСКФ <60 мл/мин/1,72 в течение более 3 месяцев.
Оба типа гепаторенального синдрома имеют три основных компонента: изменение функции печени, нарушения кровообращения и смерть. Поскольку эти явления не обязательно вызывают симптомы на поздней стадии своего развития, у людей с гепаторенальным синдромом это состояние обычно диагностируется на основании измененных лабораторных тестов. У большинства людей, у которых развивается ГРС, имеется цирроз печени, и они могут иметь его признаки и симптомы, которые могут включать желтуху , изменение психического статуса , признаки снижения питания и наличие асцита . [2] В частности, для ГРС 2 типа характерно образование асцита, устойчивого к использованию диуретиков . Олигурия , то есть уменьшение объема мочи, может возникнуть вследствие почечной недостаточности; однако некоторые люди с ГРС продолжают выделять нормальное количество мочи. [3] Поскольку эти признаки и симптомы не обязательно могут возникать при ГРС, они не включены в основные и второстепенные критерии диагностики этого состояния; вместо этого ГРС диагностируется у человека, находящегося в группе риска, на основании результатов лабораторных исследований и исключения других причин. [3]
Гепаторенальный синдром обычно поражает людей с циррозом печени и повышенным давлением в системе воротной вены (так называемая портальная гипертензия ). Хотя ГРС может развиваться при любом типе цирроза печени , он чаще всего встречается у лиц с алкогольным циррозом печени , особенно если при биопсии печени выявляется сопутствующий алкогольный гепатит . [9] ГРС также может возникать у лиц без цирроза печени, но с острым началом печеночной недостаточности, называемой фульминантной печеночной недостаточностью . [3] [9]
Определенные факторы, способствующие развитию ГРС, были выявлены у уязвимых лиц с циррозом печени или фульминантной печеночной недостаточностью. К ним относятся бактериальная инфекция, острый алкогольный гепатит или кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта . Спонтанный бактериальный перитонит , представляющий собой инфицирование асцитической жидкости, является наиболее частым провоцирующим фактором ГРС у лиц с циррозом печени. ГРС иногда может быть спровоцирован лечением осложнений заболевания печени: ятрогенные провоцирующие факторы ГРС включают агрессивное применение диуретиков или удаление больших объемов асцитической жидкости путем парацентеза из брюшной полости без компенсации потерь жидкости путем внутривенного замещения. [9]
Причин почечной недостаточности у людей с циррозом печени или молниеносной печеночной недостаточностью может быть множество. Следовательно, отличить гепаторенальный синдром от других состояний, вызывающих почечную недостаточность, на фоне запущенного заболевания печени сложно. В результате были разработаны дополнительные большие и малые критерии, помогающие диагностировать гепаторенальный синдром. [3]
Основные критерии включают заболевание печени с портальной гипертензией ; почечная недостаточность ; отсутствие шока , инфекции , недавнего лечения препаратами, влияющими на функцию почек ( нефротоксины ), и потерь жидкости; отсутствие устойчивого улучшения функции почек, несмотря на внутривенное введение 1,5 л физиологического раствора ; отсутствие протеинурии ( белка в моче ); и отсутствие заболевания почек или обструкции почечного оттока, как видно на УЗИ . [3]
Второстепенными критериями являются следующие: низкий объем мочи (менее 500 мл (18 имп жидких унций; 17 жидких унций США) в день), низкая концентрация натрия в моче, осмоляльность мочи выше, чем в крови , отсутствие эритроцитов в моче и концентрация натрия в сыворотке менее 130 ммоль/л. [3]
Многие другие заболевания почек связаны с поражением печени и должны быть исключены перед постановкой диагноза гепаторенального синдрома. У лиц с преренальной почечной недостаточностью почки не повреждаются, но, как и у лиц с ГРС, наблюдается дисфункция почек из-за снижения притока крови к почкам. Также, как и при ГРС, преренальная почечная недостаточность приводит к образованию мочи с очень низкой концентрацией натрия. Однако, в отличие от ГРС, преренальная почечная недостаточность обычно поддается лечению внутривенным введением жидкости, что приводит к снижению уровня креатинина в сыворотке и увеличению экскреции натрия. [3] Острый тубулярный некроз (ОТН) включает повреждение канальцев почек и может быть осложнением у людей с циррозом печени из-за воздействия токсичных лекарств или развития снижения артериального давления. Из-за повреждения канальцев почки, пораженные АТН, обычно не способны максимально резорбировать натрий из мочи. В результате ОТН можно отличить от ГРС на основании лабораторных исследований, поскольку у людей с АТН показатели натрия в моче будут намного выше, чем при ГРС; однако это не всегда может иметь место при циррозе печени. [5] У людей с АТН также могут быть признаки гиалиновых или грязно-коричневых цилиндров в моче при микроскопии, тогда как моча людей с ГРС обычно лишена клеточного материала, поскольку почки не были напрямую повреждены. [3] Некоторые вирусные инфекции печени, включая гепатит В и гепатит С , также могут привести к воспалению клубочков почек . [10] [11] Другие причины почечной недостаточности у людей с заболеваниями печени включают токсичность лекарств (в частности, антибиотика гентамицина ) или контрастную нефропатию , вызванную внутривенным введением контрастных веществ, используемых для медицинских визуализирующих исследований. [3]
Считается, что почечная недостаточность при гепаторенальном синдроме возникает из-за нарушений тонуса кровеносных сосудов в почках. [2] Преобладающая теория (так называемая теория недостаточного заполнения ) заключается в том, что кровеносные сосуды почечного кровообращения сужаются из-за расширения кровеносных сосудов внутреннего кровообращения ( снабжающего кишечник ), что опосредовано факторами, выделяемыми при заболевании печени. [4] [12] Оксид азота , [13] простагландины , [2] [14] и другие вазоактивные вещества [2] были выдвинуты гипотезы как мощные медиаторы висцеральной вазодилатации при циррозе печени. [2] Следствием этого явления является уменьшение «эффективного» объема крови, воспринимаемого юкстагломерулярным аппаратом , что приводит к секреции ренина и активации ренин -ангиотензиновой системы , что приводит к системному сужению сосудов и конкретно в почках. [2] Однако эффект от этого недостаточен для противодействия медиаторам вазодилатации висцерального кровообращения, что приводит к стойкому «недополнению» почечного кровообращения и усугублению почечной вазоконстрикции, приводящей к почечной недостаточности. [12]
Исследования для количественной оценки этой теории показали, что при гепаторенальном синдроме наблюдается общее снижение системного сосудистого сопротивления , но измеренные бедренные и почечные фракции сердечного выброса соответственно увеличиваются и уменьшаются, что позволяет предположить, что висцеральная вазодилатация причастна к почечной недостаточности. [15] Предполагается, что многие вазоактивные химические вещества участвуют в опосредовании системных гемодинамических изменений, включая предсердный натрийуретический фактор , [16] простациклин , тромбоксан А2, [17] и эндотоксин . [4] В дополнение к этому было замечено, что введение препаратов для противодействия висцеральной вазодилатации (таких как орнипрессин , [16] терлипрессин , [18] и октреотид ) [19] приводит к улучшению скорости клубочковой фильтрации (которая количественный показатель функции почек) у пациентов с гепаторенальным синдромом, что дает дополнительные доказательства того, что висцеральная вазодилатация является ключевой особенностью его патогенеза.
Теория недостаточного наполнения предполагает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что приводит к увеличению всасывания натрия из почечных канальцев (так называемая почечная авидность натрия ), опосредованному альдостероном , который действует на минералокортикоидные рецепторы в дистальных извитых канальцах . [8] [12] Считается, что это ключевой этап патогенеза асцита при циррозе печени. Было высказано предположение, что прогрессирование от асцита до гепаторенального синдрома представляет собой спектр, в котором висцеральная вазодилатация определяет как резистентность к диуретическим препаратам при асците (который обычно наблюдается при ГРС 2 типа), так и начало вазоконстрикции почек (как описано выше), приводящее к гепаторенальному синдрому. синдром. [8]
Риск смерти при гепаторенальном синдроме очень высок; следовательно, большое внимание уделяется выявлению пациентов, подверженных риску развития ГРС, и предотвращению провоцирующих факторов возникновения ГРС. Поскольку инфекция (в частности , спонтанный бактериальный перитонит ) и желудочно-кишечное кровотечение являются осложнениями у лиц с циррозом печени и являются частыми триггерами ГРС, особое внимание уделяется раннему выявлению и лечению цирроза печени с этими осложнениями для предотвращения ГРС. [5] Некоторые триггеры ГРС вызваны лечением асцита , и их можно предотвратить. Следует избегать агрессивного применения диуретиков . Кроме того, многие лекарства, которые используются для лечения цирротических осложнений (например, некоторые антибиотики) или других состояний, могут вызвать значительное ухудшение функции почек у больных циррозом, что приведет к ГРС. [4] [5] Кроме того, парацентез большого объема — то есть удаление асцитической жидкости из брюшной полости с помощью иглы или катетера с целью облегчения дискомфорта — может вызвать достаточное изменение гемодинамики, чтобы спровоцировать ГРС, и его следует избегать у лиц с риск. Сопутствующее введение альбумина может предотвратить дисфункцию кровообращения, возникающую после парацентеза большого объема, и предотвратить ГРС. [20] И наоборот, у людей с очень напряженным асцитом было высказано предположение, что удаление асцитической жидкости может улучшить функцию почек, если это уменьшит давление на почечные вены . [21]
Лица с асцитом, заразившимся спонтанно (так называемый спонтанный бактериальный перитонит или СБП), подвергаются особенно высокому риску развития ГРС. [2] Одно рандомизированное контролируемое исследование показало , что у лиц с СБП внутривенное введение альбумина в день госпитализации и на третий день госпитализации снижает как частоту почечной недостаточности, так и уровень смертности. [22]
Окончательным лечением гепаторенального синдрома является трансплантация печени , а все остальные методы лечения лучше всего можно охарактеризовать как мосты к трансплантации. [1] [23] Хотя трансплантация печени на сегодняшний день является лучшим доступным вариантом лечения ГРС, было показано, что смертность людей с ГРС достигает 25% в течение первого месяца после трансплантации. [24] Было обнаружено , что лица с HRS и признаками более серьезной печеночной дисфункции (количественно оцениваемой как баллы MELD выше 36) подвергаются наибольшему риску ранней смертности после трансплантации печени. [24] Дальнейшее ухудшение функции почек даже после трансплантации печени у лиц с ГРС было продемонстрировано в нескольких исследованиях; однако это временное явление, и считается, что оно связано с применением препаратов, токсичных для почек , в частности с применением иммунодепрессантов , таких как такролимус и циклоспорин , которые, как известно, ухудшают функцию почек. [2] Однако в долгосрочной перспективе люди с ГРС, получившие трансплантацию печени, почти всегда восстанавливают функцию почек, и исследования показывают, что их показатели выживаемости через три года аналогичны тем, которые получили трансплантацию печени по другим причинам, кроме ЧРС. [1] [2]
В ожидании трансплантации печени (которая может быть связана со значительной задержкой внутрибольничного лечения) было обнаружено, что несколько других стратегий полезны для сохранения функции почек. К ним относятся использование внутривенной инфузии альбумина , лекарства (лучшие доказательства которых получены в отношении аналогов вазопрессина , вызывающего висцеральную вазоконстрикцию), радиологические шунты для снижения давления в воротной вене , диализ и специализированная система мембранного диализа, связанная с альбумином, называемая система рециркуляции молекулярных адсорбентов (МАРС) или диализ печени . [2]
Многие крупные исследования, показавшие улучшение функции почек у пациентов с гепаторенальным синдромом, включали увеличение объема плазмы при внутривенном введении альбумина . [2] [25] [26] Количество альбумина, вводимого внутривенно, варьируется: один из приведенных режимов составляет 1 грамм альбумина на килограмм массы тела внутривенно в первый день, затем от 20 до 40 граммов в день. [27] Примечательно, что исследования показали, что лечение только альбумином уступает лечению другими лекарствами в сочетании с альбумином; большинство исследований, оценивающих предтрансплантационную терапию ГРС, включают использование альбумина в сочетании с другим медицинским или процедурным лечением. [2] [28]
Мидодрин является альфа-агонистом , а октреотид — аналогом соматостатина , гормона, участвующего в регуляции тонуса кровеносных сосудов в желудочно-кишечном тракте . Эти препараты являются системными вазоконстрикторами и ингибиторами висцеральной вазодилатации соответственно и не оказались полезными при индивидуальном использовании при лечении гепаторенального синдрома. [1] [2] [29] Однако одно исследование с участием 13 пациентов с гепаторенальным синдромом показало значительное улучшение функции почек при совместном применении этих двух препаратов (мидодрин перорально, октреотид подкожно и оба препарата в дозе в зависимости от артериального давления). трое пациентов дожили до выписки. [30] Другое нерандомизированное обсервационное исследование лиц с ГРС, получавших подкожное введение октреотида и пероральный мидодрин, показало увеличение выживаемости через 30 дней. [1] [31]
В ряде исследований было обнаружено, что аналог вазопрессина орнипрессин полезен для улучшения функции почек у пациентов с гепаторенальным синдромом [1] [25] [32] , но его применение ограничено, поскольку он может вызвать тяжелую ишемию или серьезную ишемию . органы. [1] [25] Терлипрессин представляет собой аналог вазопрессина, который, как было обнаружено в одном крупном исследовании, полезен для улучшения функции почек у пациентов с гепаторенальным синдромом с меньшей частотой ишемии. [1] [26] Рандомизированное контрольное исследование под руководством Флоренс Вонг продемонстрировало улучшение функции почек у лиц с ГРС 1 типа, получавших терлипрессин и альбумин, по сравнению с плацебо. [33] Ключевой критикой всех этих медицинских методов лечения была гетерогенность исследуемых популяций и использование функции почек вместо смертности в качестве показателя исхода. [34]
Другие агенты, которые исследовались на предмет использования при лечении ГРС, включают пентоксифиллин , [35], ацетилцистеин , [36] и мизопростол . [1] [37] Доказательства в пользу всех этих методов лечения основаны либо на серии случаев , либо, в случае пентоксифиллина, экстраполированы на подгруппу пациентов, получавших лечение от алкогольного гепатита . [1]
Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS) включает декомпрессию высокого давления в портальном кровообращении путем размещения небольшого стента между воротной и печеночной веной . Это делается через катетеры под рентгенологическим контролем, которые вводятся в печеночную вену либо через внутреннюю яремную вену , либо через бедренную вену . Теоретически считается, что снижение портального давления обращает вспять гемодинамические явления, которые в конечном итоге приводят к развитию гепаторенального синдрома. Было показано, что TIPS улучшает функцию почек у пациентов с гепаторенальным синдромом. [8] [38] [39] Осложнения TIPS для лечения HRS включают ухудшение печеночной энцефалопатии (поскольку процедура предполагает принудительное создание портосистемного шунта, эффективно обходя способность печени выводить токсины), неспособность для достижения адекватного снижения портального давления и кровотечения. [8] [38]
Диализ печени включает экстракорпоральный диализ для удаления токсинов из кровообращения, обычно путем добавления второго контура диализа, содержащего мембрану, связанную с альбумином. Система рециркуляции молекулярных адсорбентов (МАРС) показала некоторую полезность в качестве моста к трансплантации пациентам с гепаторенальным синдромом, однако этот метод все еще находится в зачаточном состоянии. [8] [40]
Заместительная почечная терапия может потребоваться для перехода пациентов с гепаторенальным синдромом к трансплантации печени, хотя состояние пациента может диктовать используемый метод. [41] Однако использование диализа не приводит к выздоровлению или сохранению функции почек у пациентов с ГРС и, по существу, используется только во избежание осложнений почечной недостаточности до тех пор, пока не будет проведена трансплантация. У пациентов, находящихся на гемодиализе , может даже наблюдаться повышенный риск смертности из-за низкого артериального давления у пациентов с ГРС, хотя соответствующие исследования еще не проводились. В результате роль заместительной почечной терапии у пациентов с ГРС остается неясной. [2]
Поскольку у большинства людей с гепаторенальным синдромом имеется цирроз печени , большая часть эпидемиологических данных о ГРС поступает от населения с циррозом печени. Состояние довольно распространено: примерно у 10% лиц, поступивших в больницу с асцитом, имеется ГРС. [9] Ретроспективная серия случаев пациентов с циррозом печени, получавших терлипрессин, показала, что 20,0% случаев острой почечной недостаточности при циррозе печени были обусловлены HRS 1-го типа, а 6,6% - HRS 2-го типа. [18] Подсчитано, что у 18% людей с циррозом печени и асцитом ГРС разовьется в течение одного года после постановки диагноза цирроза, а у 39% этих людей разовьется ГРС в течение пяти лет после постановки диагноза. [9] Были идентифицированы три независимых фактора риска развития ГРС при циррозе печени: размер печени, активность ренина плазмы и концентрация натрия в сыворотке. [9]
Прогноз для этих пациентов мрачный, поскольку у нелеченых пациентов продолжительность жизни чрезвычайно коротка. [4] [9] [23] Было показано , что тяжесть заболевания печени (о чем свидетельствует показатель MELD ) является определяющим фактором исхода. [24] [42] У некоторых пациентов без цирроза печени развивается ГРС, частота которого составляет около 20%, что наблюдалось в одном исследовании больных алкогольным гепатитом . [35]
Первые сообщения о почечной недостаточности, возникающей у людей с хроническими заболеваниями печени, были сделаны в конце 19 века Фрерихсом и Флинтом. [9] Однако гепаторенальный синдром был впервые определен как острая почечная недостаточность, возникшая в условиях билиарной хирургии . [1] [43] Вскоре этот синдром был снова связан с прогрессирующим заболеванием печени, [23] и в 1950-х годах Шерлок , Хеккер, Паппер и Вессин клинически определили его как связанный с системными гемодинамическими нарушениями и высокой смертностью. [9] [44] Хекер и Шерлок конкретно установили, что у людей с ГРС наблюдался низкий диурез, очень низкий уровень натрия в моче и отсутствие белка в моче. [1] Мюррей Эпштейн был первым, кто охарактеризовал висцеральную вазодилатацию и почечную вазоконстрикцию как ключевые изменения гемодинамики у пациентов с синдромом. [45] Функциональная природа нарушения функции почек при ГРС была четко определена в исследованиях, показавших, что почки, трансплантированные от пациентов с гепаторенальным синдромом, возвращались к функционированию у нового хозяина, [46] что привело к гипотезе о том, что гепаторенальный синдром является системным состоянием, а не болезнь почек. Первая систематическая попытка дать определение гепаторенальному синдрому была предпринята в 1994 году Международным клубом асцитов, группой специалистов по печени . Более поздняя история ГРС включала в себя выяснение различных вазоактивных медиаторов, которые вызывают нарушения висцерального и почечного кровотока. [9]
47. Учебник по анестезии Смита и Эйткенхеда, 7-е издание.