stringtranslate.com

Олигомер GPCR

Кристаллографическая структура гомодимера человеческого κ-опиоидного рецептора ( 4djh ) , встроенного в мультяшное изображение липидного бислоя . Каждый протомер индивидуально окрашен в цвета радуги ( N-конец = синий, C-конец = красный). Рецептор образует комплекс с лигандом JDTic , который изображен в виде заполняющей пространство модели (углерод = белый, кислород = красный, азот = синий). [1]

Олигомер GPCR — это белковый комплекс , состоящий из небольшого числа ( ὀλίγοι oligoi «несколько», μέρος méros «часть, кусок, компонент») рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Он удерживается вместе ковалентными связями или межмолекулярными силами . Субъединицы внутри этого комплекса называются протомерами , в то время как не связанные рецепторы называются мономерами. Гомомеры рецепторов состоят из идентичных протомеров, в то время как гетеромеры состоят из разных протомеров.

Рецепторные гомодимеры , состоящие из двух идентичных GPCR, являются простейшими гомомерными олигомерами GPCR. Рецепторные гетеродимеры , состоящие из двух разных GPCR, являются простейшими гетеромерными олигомерами GPCR.

Существование олигомеров рецепторов — это общее явление, открытие которого вытеснило преобладающую парадигматическую концепцию функции рецепторов как простых мономеров и имеет далеко идущие последствия для понимания нейробиологических заболеваний, а также для разработки лекарств. [2] [3]

Открытие

Долгое время предполагалось, что рецепторы передают свои эффекты исключительно из своих основных функциональных форм – как мономеры. Первый ключ к существованию олигомеров GPCR восходит к 1975 году, когда Роберт Лефковиц заметил, что β-адренорецепторы проявляют отрицательную кооперативность связывания . [4] В начале 1980-х годов была выдвинута гипотеза, что рецепторы могут образовывать более крупные комплексы , так называемую мозаичную форму, [5] где два рецептора могут напрямую взаимодействовать друг с другом. [6] Массовое определение β-адренорецепторов (1982) [7] и мускариновых рецепторов (1983) [8] подтвердило существование гомодимерных или тетрамерных комплексов. В 1991 году было обнаружено явление перекрестных помех рецепторов между аденозиновым A 2A (A2A) и дофаминовым D 2 рецептором (DRD2), что предполагает образование гетеромеров. [9] Первоначально считалось, что это гетеродимер рецептора , но обзор 2015 года определил, что гетеромер A2A-DRD2 представляет собой гетеротетрамер , состоящий из гомодимеров A2A и DRD2 (т. е. двух аденозиновых рецепторов A2A и двух дофаминовых рецепторов D2). [10] В 1993 году Маджио и его коллеги продемонстрировали способность мускаринового рецептора M3 и α2C - адренорецептора к гетеродимеризации. [11] Первое прямое доказательство того, что GPCR функционируют как олигомеры in vivo, было получено Овертоном и Блюмером в 2000 году с помощью анализа флуоресцентного резонансного переноса энергии ( FRET ) рецептора α-фактора в дрожжах Saccharomyces cerevisiae . [12] В 2005 году были представлены дополнительные доказательства того, что олигомеризация рецептора играет функциональную роль в живом организме с регуляторным значением. [13] Кристаллическая структура димера CXCR4 была опубликована в 2010 году. [14]

Последствия олигомеризации

Олигомеры GPCR состоят из димеров рецепторов , тримеров , тетрамеров и комплексов более высокого порядка. Эти олигомеры представляют собой образования со свойствами, которые могут отличаться от свойств мономеров несколькими способами. [15] Функциональный характер рецептора зависит от его третичной или четвертичной структуры. В пределах комплекса протомеры действуют как аллостерические модуляторы друг друга. Это имеет последствия для:

Обнаружение

Существуют различные методы обнаружения и наблюдения олигомеров GPCR. [16] [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 4DJH ; Wu H, Wacker D, Mileni M, Katritch V, Han GW, Vardy E, Liu W, Thompson AA, Huang XP, Carroll FI, Mascarella SW, Westkaemper RB, Mosier PD, Roth BL , Cherezov V, Stevens RC (март 2012 г.). «Структура человеческого κ-опиоидного рецептора в комплексе с JDTic». Nature . 485 (7398): 327–32. Bibcode : 2012Natur.485..327W. doi : 10.1038/nature10939. PMC  3356457. PMID  22437504 .
  2. ^ Albizu L, Moreno JL, González-Maeso J, Sealfon SC (ноябрь 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов, сопряженных с G-белком: отношение к неврологическим расстройствам и нейротерапии». CNS Neurol Disord Drug Targets . 9 (5): 636–50. doi :10.2174/187152710793361586. PMC 3066024. PMID  20632964 . 
  3. ^ Rozenfeld R, Devi LA (март 2010). «Гетеромеризация рецепторов и открытие лекарств». Trends Pharmacol. Sci . 31 (3): 124–30. doi :10.1016/j.tips.2009.11.008. PMC 2834828. PMID 20060175  . 
  4. ^ Limbird LE, Meyts PD, Lefkowitz RJ (июнь 1975). «Бета-адренергические рецепторы: доказательства отрицательной кооперативности». Biochem. Biophys. Res. Commun . 64 (4): 1160–8. doi :10.1016/0006-291x(75)90815-3. PMID  1137592.
  5. ^ Фуксе К., Боррото-Эскуэла Д.О., Марчеллино Д., Ромеро-Фернандес В., Франковска М., Гуидолин Д., Филип М., Ферраро Л., Вудс А.С., Тараканов А., Сируэла Ф., Агнати Л.Ф., Танганелли С. (2012). «Гетемеры GPCR и их аллостерические взаимодействия рецептор-рецептор». Курс. Мед. Хим . 19 (3): 356–63. дои : 10.2174/092986712803414259. ПМИД  22335512.
  6. ^ Birdsall NJM (1982). «Могут ли различные рецепторы напрямую взаимодействовать друг с другом?». Trends in Neurosciences . 5 : 137–138. doi :10.1016/0166-2236(82)90081-9. S2CID  54314270.
  7. ^ Fraser CM, Venter JC (ноябрь 1982 г.). «Размер бета-2-адренергического рецептора млекопитающих, определенный с помощью анализа размера мишени и иммуноаффинной хроматографии». Biochem. Biophys. Res. Commun . 109 (1): 21–9. doi :10.1016/0006-291x(82)91560-1. PMID  6297476.
  8. ^ Avissar S, Amitai G, Sokolovsky M (январь 1983). «Олигомерная структура мускариновых рецепторов показана с помощью фотоаффинной маркировки: сборка субъединиц может объяснить состояния агонистов с высоким и низким сродством». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 80 (1): 156–9. Bibcode :1983PNAS...80..156A. doi : 10.1073/pnas.80.1.156 . PMC 393329 . PMID  6571990. 
  9. ^ Ferre S, von Euler G, Johansson B, Fredholm BB, Fuxe K (август 1991). «Стимуляция высокоаффинных аденозиновых рецепторов A2 снижает сродство дофаминовых рецепторов D2 в мембранах полосатого тела крыс» (PDF) . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 88 (16): 7238–41. Bibcode :1991PNAS...88.7238F. doi : 10.1073/pnas.88.16.7238 . PMC 52269 . PMID  1678519. 
  10. ^ Ферре С., Бонавентура Дж., Томази Д., Наварро Г., Морено Э., Кортес А., Луис С., Касадо В., Волков Н.Д. (июнь 2015 г.). «Аллостерические механизмы в гетеротетрамере рецептора аденозин A2A-дофамина D2». Нейрофармакология . 104 : 154–60. doi :10.1016/j.neuropharm.2015.05.028. ПМК 5754196 . ПМИД  26051403. 
  11. ^ Maggio R, Vogel Z, Wess J (апрель 1993 г.). «Исследования коэкспрессии с мутантными мускариновыми/адренергическими рецепторами предоставляют доказательства межмолекулярного «перекрестного взаимодействия» между рецепторами, связанными с G-белком». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 90 (7): 3103–7. Bibcode :1993PNAS...90.3103M. doi : 10.1073/pnas.90.7.3103 . PMC 46245 . PMID  8385357. 
  12. ^ Overton MC, Blumer KJ (2000). «G-белок-связанные рецепторы функционируют как олигомеры in vivo». Curr. Biol . 10 (6): 341–4. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00386-9 . PMID  10744981.
  13. ^ Waldhoer M, Fong J, Jones RM, Lunzer MM, Sharma SK, Kostenis E, Portoghese PS, Whistler JL (июнь 2005 г.). «Селективный к гетеродимерам агонист демонстрирует in vivo значимость димеров рецепторов, связанных с G-белком». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (25): 9050–5. Bibcode :2005PNAS..102.9050W. doi : 10.1073/pnas.0501112102 . PMC 1157030 . PMID  15932946. 
  14. ^ Wu B, Chien EY, Mol CD, Fenalti G, Liu W, Katritch V, Abagyan R, Brooun A, Wells P, Bi FC, Hamel DJ, Kuhn P, Handel TM, Cherezov V, Stevens RC (ноябрь 2010 г.). «Структуры CXCR4 хемокина GPCR с антагонистами малых молекул и циклических пептидов». Science . 330 (6007): 1066–71. Bibcode :2010Sci...330.1066W. doi :10.1126/science.1194396. PMC 3074590 . PMID  20929726. 
  15. ^ Вноровски, А; Йозвяк, К (2014). «Гомо- и гетероолигомеризация β2-адренергического рецептора в транспортировке рецепторов, сигнальных путях и фармакологии рецепторов». Cellular Signalling . 26 (10): 2259–65. doi :10.1016/j.cellsig.2014.06.016. PMID  25049076.
  16. ^ Guo H, An S, Ward R, Yang Y, Liu Y, Guo XX, Hao Q, Xu TR (2017). «Методы, используемые для изучения олигомерной структуры рецепторов, связанных с G-белком». Biosci. Rep . 37 (2). doi :10.1042/BSR20160547. PMC 5398257. PMID  28062602 . 
  17. ^ Cottet M, Faklaris O, Maurel D, Scholler P, Doumazane E, Trinquet E, Pin JP, Durroux T (2012). "BRET и стратегия FRET с временным разрешением для изучения олигомеризации GPCR: от клеточных линий к нативным тканям". Front Endocrinol (Лозанна) . 3 : 92. doi : 10.3389/fendo.2012.00092 . PMC 3401989. PMID  22837753 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки