Гипотеза Кнудсона , также известная как гипотеза двух ударов , — это гипотеза о том, что для большинства генов-супрессоров опухолей требуется инактивация обоих аллелей либо посредством мутаций , либо посредством эпигенетического сайленсинга , чтобы вызвать фенотипическое изменение. [1] Она была впервые сформулирована Альфредом Г. Кнудсоном в 1971 году [2] и косвенно привела к идентификации генов-супрессоров опухолей . За эту работу Кнудсон получил премию Альберта Ласкера за клинические медицинские исследования 1998 года .
Кнудсон провел статистический анализ случаев ретинобластомы , опухоли сетчатки , которая встречается как наследственное заболевание, так и спорадически. Он отметил, что наследственная ретинобластома встречается в более молодом возрасте, чем спорадическое заболевание. Кроме того, у детей с наследственной ретинобластомой опухоль часто развивалась в обоих глазах, что указывает на скрытую предрасположенность.
Кнудсон предположил, что для возникновения рака необходимы два «удара» по ДНК. У детей с наследственной ретинобластомой первая мутация в том, что позже было идентифицировано как ген RB1 , была унаследованной, вторая — приобретенной. При ненаследственной ретинобластоме вместо этого должны были произойти две мутации, или «удара», прежде чем могла развиться опухоль, что объясняет более позднее начало.
Позже было обнаружено, что канцерогенез (развитие рака) зависит как от мутации протоонкогенов ( генов, стимулирующих пролиферацию клеток ), так и от инактивации генов-супрессоров опухолей , которые являются генами, контролирующими пролиферацию. Однако гипотеза Кнудсона конкретно относится к гетерозиготности генов-супрессоров опухолей. Требуется инактивация обоих аллелей, поскольку обычно достаточно одного функционального гена-супрессора опухолей. Было обнаружено, что некоторые гены-супрессоры опухолей являются «дозозависимыми», так что ингибирование одной копии гена (либо посредством генетической, либо эпигенетической модификации) может способствовать злокачественному фенотипу, который называется гаплонедостаточностью . [3]
Канцеризация поля может быть расширенной формой гипотезы Кнудсона. Это явление различных первичных опухолей, развивающихся в одной конкретной области тела, предполагающее, что более ранний «удар» предрасполагает всю область к раку. [ необходима цитата ]
Анонсированный в 2011 году, хромотрипсис также включает множественные мутации, но утверждает, что все они могут появиться одновременно. Эта идея, затрагивающая только 2–3% случаев рака, хотя до 25% случаев рака костей, подразумевает катастрофическое разрушение хромосомы на десятки или сотни частей, а затем их неправильное сшивание. Предполагается, что это разрушение происходит, когда хромосомы уплотняются во время нормального деления клеток , но причина разрушения неизвестна. Согласно этой модели, рак возникает в результате одного изолированного события, а не медленного накопления множественных мутаций. [4]
Точная функция некоторых генов-супрессоров опухолей в настоящее время неизвестна (например, MEN1 , WT1 ) [5] , но на основании того, что эти гены следуют гипотезе «двойного удара» Кнудсона, можно с большой долей вероятности предположить, что они являются генами-супрессорами.
{{cite book}}: CS1 maint: местоположение отсутствует издатель ( ссылка ) CS1 maint: другие ( ссылка )