stringtranslate.com

Глицидамид

Глицидамид — органическое соединение с формулой H 2 NC(O)C 2 H 3 O. Это бесцветное масло. Структурно оно содержит смежные амиды и эпоксидные функциональные группы . Это биоактивный, потенциально токсичный или даже канцерогенный метаболит акрилонитрила и акриламида . [ 2] [3] Это хиральная молекула.

Структура и реакционная способность

Глицидамид является реактивным эпоксидным метаболитом акриламида [4] [5] и может реагировать с нуклеофилами . Это приводит к ковалентному связыванию электрофила . [ 6]

Глицидамид дает положительный ответ в тесте Эймса /Salmonella на мутагенность, что указывает на то, что он может вызывать мутации в ДНК . [4] Однако «эпидемиологические исследования рабочих на предмет возможных последствий для здоровья от воздействия акриламида не показали последовательного увеличения риска рака». [7]

Формирование

Ранние исследования показали, что глицидамиды можно синтезировать путем воздействия перекиси водорода на производные акрилонитрила. [8]

Что более важно для здоровья, глицидамид образуется из акриламида . Акриламид образуется в результате пиролиза белков, богатых аспарагином . Окисление акриламида, катализируемое ферментом цитохромом P450 2E1 (CYP2E1), дает глицидамид. [9] Насыщенные жирные кислоты защищают акриламид от образования глицидамида. Когда во время обработки пищевых продуктов используется масло, содержащее ненасыщенные жирные кислоты, количество образующегося глицидамида намного выше. [10]

Патология

Реакции

Глицидамид реагирует с ДНК, образуя аддукты. Он более реактивен по отношению к ДНК, чем акриламид. Было охарактеризовано несколько аддуктов глицидамида-ДНК. Основными аддуктами ДНК являются N7-(2-карбамоил-2-гидроксиэтил)-гуанин (или N7-GA-Gua) и N3-(2-карбамоил-2-гидроксиэтил)аденин (или N3-GA-Ade). [7] Глицидамид также реагирует с гемоглобином (Hb), образуя аддукт цистеина , S-(20гидрокси-2карбоксиэтил)цистеин. [6] При этой реакции также образуются аддукты N-конца валина. [11]

Механизм действия

Согласно крупному обзору, акриламид «интенсивно метаболизируется, в основном путем конъюгации с глутатионом , а также путем эпоксидации до глицидамида (ГА). Считается, что образование ГА представляет собой путь, лежащий в основе генотоксичности и канцерогенности акриламида. Реакция глицидамида и глутатиона представляет собой путь детоксикации». [12] [5] [13]

Глицидамид ингибирует белок АТФазы натрия/калия, присутствующий в плазматической мембране нервных клеток. [14] Внутриклеточный натрий увеличивается, а внутриклеточный калий уменьшается из-за этого ингибирования. Это вызывает деполяризацию нервной мембраны. Деполяризация запускает обратный обмен натрия/кальция, который вызовет опосредованную кальцием дегенерацию аксонов. [15]

Метаболизм

Печень является очень активным органом в метаболизме ксенобиотиков . Вещества в печени модифицируют соединения, делая их более растворимыми в воде, чтобы выводить их через желчь и мочу . В случае акриламида эта метаболическая стратегия приводит к большей токсичности соединения. [16] Так ли это в случае глицидамида, остается неясным.

Глицидамид может быть детоксифицирован различными путями, такими как образование конъюгатов глицидамида и глутатиона. Существуют как ферментативный путь через глутатион-S-трансферазу, так и неферментативный путь. Эти конъюгаты глицидамида и глутатиона далее метаболизируются в меркаптуровые кислоты различными пептидазами и трансферазами , такими как гамма-глутамил-транспептидаза, дипептидаза и N-ацетилтрансфераза. Меркаптуровые кислоты, которые могут быть образованы, это N-ацетил-S-(2-карбамоилэтил)-цистеин (AAMA), N-ацетил-S-(1-карбамоил-2-гидроксиэтил)-цистеин (GAMA2) и N-ацетил-S-(2-карбамоил-2-гидроксиэтил)-цистеин (GAMA3) (Huang et al., 2011). Эти меркаптуровые кислоты выводятся из организма через мочу. [13]

Глицидамид также может гидролизоваться до глицерамида как спонтанно, так и ферментативно микросомальной эпоксидгидролазой. [13] Он также может выводиться с мочой. [6]

Исследования на животных

У мышей и крыс наблюдаются мутации и аддукты ДНК, соответствующие тем, которые возникают из-за глицидамида. [9] [17] [18] Другое исследование обнаружило опухоли в телах мышей после лечения глицидамидом [19] Исследование Национальной токсикологической программы (2014) [20] предоставило доказательства канцерогенной активности глицидамида у нескольких видов крыс и мышей. В течение двух лет крысы и мыши подвергались воздействию различных доз глицидамида с питьевой водой. У крыс и мышей было обнаружено несколько канцерогенных эффектов, таких как карциномы , фиброаденомы и злокачественные мезотелиомы.

Ссылки

  1. ^ Хемгесберг, Мелани Н.; Бонк, Торстен; Мерц, Карл-Хайнц; Сан, Ю; Шренк, Дитер (2016). «Кристаллическая структура глицидамида: мутагенный и генотоксичный метаболит акриламида». Acta Crystallographica Section E. 72 ( 8): 1179–1182. doi :10.1107/S2056989016010859. PMC  4971867. PMID  27536408 .
  2. ^ Фридман, Мендель (2003). «Химия, биохимия и безопасность акриламида. Обзор». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 51 (16): 4504–4526. doi :10.1021/jf030204+. PMID  14705871.
  3. ^ Мендель Фридман, Дон Моттрам, ред. (2005). Химия и безопасность акриламида в пищевых продуктах . ISBN 978-1-4419-3672-1.
  4. ^ ab Бергмарк, Э., Каллеман, К.Дж. и Коста, Л.Г. (1991). Образование аддуктов гемоглобина акриламида и его эпоксидного метаболита глицидамида у крыс. Токсикология и прикладная фармакология, 111(2), 352-363.
  5. ^ ab Beland, FA, Olson, GR, Mendoza, MC, Marques, MM, & Doerge, DR (2015). Канцерогенность глицидамида у мышей B6C3F 1 и крыс F344/N при двухлетнем воздействии питьевой воды. Пищевая и химическая токсикология, 86, 104-115.
  6. ^ abc IARC Working Group on the Evaluation of Cancerogenic Risks to Humans. «Акриламид» в монографиях IARC по оценке канцерогенного риска для человека , Международное агентство по изучению рака, Лион, Франция, 1994, 60:389–433.
  7. ^ ab Klaunig, James E. (2008). «Канцерогенность акриламида». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 56 (15): 5984–5988. doi :10.1021/jf8004492. PMID  18624430.
  8. ^ Мюррей, Дж. В.; Клок, Дж. Б. (1934). «Образование глицидамидов под действием перекиси водорода на α, β-этиленовые нитрилы». Журнал Американского химического общества . 56 (12): 2749-2751. doi :10.1021/ja01327a070.
  9. ^ ab Besaratinia, A., & Pfeifer, GP (2004). Генотоксичность акриламида и глицидамида. Журнал Национального института рака, 96(13), 1023-1029.
  10. ^ Granvogl, M., Koehler, P., Latzer, L., & Schieberle, P. (2008). Разработка анализа разбавления стабильных изотопов для количественного определения глицидамида и его применение к продуктам питания и модельным системам. Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии, 56(15), 6087-6092.
  11. ^ Шеттген, Т., Мюллер, Дж., Фромме, Х. и Ангерер, Дж. (2010). Одновременная количественная оценка аддуктов гемоглобина оксида этилена, оксида пропилена, акрилонитрила, акриламида и глицидамида в крови человека методом изотопного разбавления ГХ/NCI-МС/МС. Журнал хроматографии B 878(27), 2467-2473.
  12. ^ "Научное мнение об акриламиде в пищевых продуктах". Журнал EFSA . 13 (6). 2015. doi : 10.2903/j.efsa.2015.4104 .
  13. ^ abc Luo, YS, Long, TY, Shen, LC, Huang, SL, Chiang, SY, & Wu, KY (2015). Синтез, характеристика и анализ конъюгатов акриламида и глицидамида с глутатионом. Химико-биологические взаимодействия, 237, 38-46.
  14. ^ Lehning, EJ, Persaud, A., Dyer, KR, Jortner, BS, & LoPachin, RM (1998). Биохимическая и морфологическая характеристика периферической нейропатии, вызванной акриламидом. Токсикология и прикладная фармакология, 151(2), 211-221.
  15. ^ LoPachin, RM, & Lehning, EJ (1997). Механизм входа кальция при повреждении и дегенерации аксона. Токсикология и прикладная фармакология, 143(2), 233-244.
  16. ^ Куребаяши, Х. и Оно, И. (2006). Метаболизм акриламида в глицидамид и их цитотоксичность в изолированных гепатоцитах крысы: защитные эффекты предшественников GSH. Архивы токсикологии, 80(12), 820-828.
  17. ^ Manjanatha, MG, Aidoo, A., Shelton, SD, Bishop, ME, McDaniel, LP, Lyn-Cook, LE и Doerge DR (2006). Генотоксичность акриламида и его метаболита глицидамида, вводимых в питьевую воду самцам и самкам мышей Big Blue. Environ Mol Mutagen;47:6–17
  18. ^ Mei, N., McDaniel, LP, Dobrovolsky, VN, Guo, X., Shaddock, JG, Mittelstaedt, RA, Azuma, M., Shelton, SD, McGarrity, LJ, Doerge, DR & Heflich, RH (2010). Генотоксичность акриламида и глицидамида у крыс Big Blue. Toxicol Sci; 115:412–21
  19. ^ Фон Тунгельн, Л.С., Дёрге, Д.Р., Гамбоа да Коста, Г., Матильда Маркес, М., Витт, В.М., Котурбаш, И., Погрибный, И.П. и Беланд, ФА (2012). Туморогенность акриламида и его метаболита глицидамида в биоанализе новорожденных мышей. Международный журнал рака, 131(9), 2008-2015.
  20. ^ Национальная токсикологическая программа. (2014). Технический отчет NTP по токсикологии и канцерогенезу: исследования глицидамида. Получено 11 марта 2016 г. с сайта http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/htdocs/lt_rpts/tr588_508.pdf