Гомоцистинурия ( HCU ) [2] — это наследственное нарушение метаболизма аминокислоты метионина из -за дефицита цистатионин-бета-синтазы или метионин-синтазы . [3] Это наследственный аутосомно-рецессивный признак , что означает, что ребенок должен унаследовать копию дефектного гена от обоих родителей, чтобы заболеть. Симптомы гомоцистинурии также могут быть вызваны дефицитом витаминов B6, B12 или фолиевой кислоты. [3]
Этот дефект приводит к мультисистемному расстройству соединительной ткани , мышц , центральной нервной системы (ЦНС) и сердечно-сосудистой системы . Гомоцистинурия представляет собой группу наследственных нарушений обмена веществ , характеризующихся накоплением аминокислоты гомоцистеина в сыворотке и повышенным выделением гомоцистеина с мочой . Младенцы выглядят нормальными, а ранние симптомы, если таковые имеются, неопределенны. [ необходима цитата ]
Признаки и симптомы гомоцистинурии, которые могут наблюдаться, включают следующее:
Обычно это вызвано дефицитом фермента цистатионин бета-синтазы [3] , мутациями других родственных ферментов, таких как метионинсинтаза [3] , или дефицитом фолиевой кислоты , витамина B12 и/или пиридоксина (витамина B6). [3]
Термин гомоцистинурия описывает повышенную экскрецию тиоловой аминокислоты гомоцистеина в моче (и, между прочим, также повышенную концентрацию в плазме ). Источником этого повышения может быть один из многих метаболических факторов, только один из которых — дефицит CBS. Другие включают дефекты повторного метилирования ( дефекты кобаламина , дефицит метионинсинтазы , MTHFR ) и дефицит витаминов, включая рибофлавин (витамин B2), пиридоксальфосфат (витамин B6), фолат (витамин B9) и кобаламин (витамин B12). В свете этого, для достижения дифференциального диагноза требуется комбинированный подход к лабораторной диагностике. [ необходима цитата ]
Дефицит CBS может быть диагностирован с помощью обычной метаболической биохимии. Генетическое тестирование может использоваться для скрининга известных SNP ( мутаций ). В первую очередь анализ аминокислот плазмы или мочи часто показывает повышение метионина и наличие гомоцистеина. Многие программы неонатального скрининга включают метионин в качестве метаболита. Расстройство можно отличить от дефектов повторного метилирования (например, MTHFR, дефицит метионинсинтазы или дефекты кобаламина) вместо повышенной концентрации метионина. [7] Кроме того, анализ органических кислот или количественное определение метилмалоновой кислоты должны помочь исключить дефекты кобаламина (витамина B12) и дефицит витамина B12, что дает дифференциальную диагностику. [8]
Лабораторный анализ самого гомоцистеина сложен, поскольку большая часть гомоцистеина (возможно, более 85%) связана с другими тиоловыми аминокислотами и белками в форме дисульфидов (например, цистеин в цистине-гомоцистеине, гомоцистеин в гомоцистеине-гомоцистеине) через дисульфидные связи . Поскольку в равновесном процессе доля свободного гомоцистеина является переменной, истинное значение общего гомоцистеина (свободный + связанный) полезно для подтверждения диагноза и, в частности, для мониторинга эффективности лечения. С этой целью целесообразно провести анализ общего гомоцистеина (е), в котором все дисульфидные связи подвергаются восстановлению перед анализом, традиционно с помощью ВЭЖХ после дериватизации флуоресцентным агентом, тем самым давая истинное отражение количества гомоцистеина в образце плазмы. [9]
Специфического лечения гомоцистинурии не обнаружено; однако многие люди лечатся с использованием высоких доз витамина B 6 (также известного как пиридоксин ). [10] Чуть менее 50% реагируют на это лечение и должны принимать дополнительный витамин B 6 до конца своей жизни. Те, кто не реагирует, обычно реагируют на добавки фолиевой кислоты и триметилглицина (бетаина). [10] Обычно это опосредовано активностью цистатионин бета-синтазы , т. е. те, у кого адекватная активность CBS, обычно реагируют на B 6 . Иногда может быть полезным добавление цистеина [ требуется цитата ] в рацион, поскольку глутатион синтезируется из цистеина (поэтому добавление цистеина может быть важным для снижения окислительного стресса ). Рибофлавин , кофактор для пути фермента MTHFR и нескольких путей, связанных с глутатионом, также может быть использован. [ требуется цитата ]
Бетаин (N,N,N-триметилглицин) используется для снижения концентрации гомоцистеина, способствуя превращению гомоцистеина обратно в метионин, т. е. увеличивая поток через путь повторного метилирования, независимый от производных фолиевой кислоты (который в основном активен в печени и почках). Затем повторно образованный метионин постепенно удаляется путем включения в белок организма. Метионин, который не преобразуется в белок, преобразуется в S-аденозилметионин, который затем снова образует гомоцистеин. Таким образом, бетаин эффективен только в том случае, если количество метионина, подлежащего удалению, невелико. Поэтому лечение включает как бетаин, так и диету с низким содержанием метионина. При классической гомоцистинурии (CBS, или дефиците цистатион-бета-синтазы) уровень метионина в плазме обычно повышается выше нормального диапазона 30 микромоль/л, и его концентрацию следует контролировать, поскольку могут быть достигнуты потенциально токсичные уровни (более 400 микромоль/л). [ необходима цитата ]
Для подгруппы пациентов, гомоцистинурия которых вызвана дефицитом цистатионин-бета-синтазы (т.е. тех, кто не реагирует на добавки B6), при этом расстройстве рекомендуется пища с низким содержанием белка , для которой требуются продукты с низким содержанием определенных типов аминокислот (например, метионина) в дополнение к добавкам. [11]
Продолжительность жизни больных гомоцистинурией сокращается только при отсутствии лечения. Известно, что до 30 лет почти четверть больных умирает в результате тромботических осложнений (например, инфаркта ). [ необходима цитата ]
Одна из теорий предполагает, что Эхнатон , фараон восемнадцатой династии Египта, мог страдать гомоцистинурией. [12]
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )