Гомоцистинурия или ГЦУ [2] — наследственное нарушение метаболизма аминокислоты метионина, обусловленное дефицитом цистатионин -бета-синтазы или метионинсинтазы . [3] Это наследуемый аутосомно-рецессивный признак , который означает, что ребенок должен унаследовать копию дефектного гена от обоих родителей, чтобы он был затронут. Симптомы гомоцистинурии также могут быть вызваны дефицитом витаминов В6, В12 или фолата. [3]
Этот порок приводит к мультисистемному поражению соединительной ткани , мышц , центральной нервной системы (ЦНС) и сердечно-сосудистой системы . Гомоцистинурия представляет собой группу наследственных нарушений обмена веществ, характеризующихся накоплением аминокислоты гомоцистеина в сыворотке крови и повышенным выделением гомоцистеина с мочой . Младенцы кажутся нормальными, а ранние симптомы, если таковые имеются, неопределенны. [ нужна цитата ]
Признаки и симптомы гомоцистинурии, которые могут наблюдаться, включают следующее:
Обычно это вызвано дефицитом фермента цистатионин-бета-синтазы , [3] мутациями других родственных ферментов, таких как метионинсинтаза , [3] или дефицитом фолиевой кислоты , витамина B12 и/или пиридоксина (витамина B6). [3]
Термин «гомоцистинурия» описывает повышенную экскрецию тиоловой аминокислоты гомоцистеина с мочой (и, кстати, также повышенную концентрацию в плазме ). Источником этого повышения может быть один из многих метаболических факторов, только одним из которых является дефицит CBS. Другие включают дефекты реметилирования ( дефекты кобаламина , дефицит метионинсинтазы, MTHFR ) и дефицит витаминов, включая рибофлавин (витамин B2), пиридоксальфосфат (витамин B6), фолат (витамин B9) и кобаламин (витамин B12). В связи с этим для постановки дифференциального диагноза необходим комбинированный подход к лабораторной диагностике. [ нужна цитата ]
Дефицит CBS можно диагностировать с помощью рутинной метаболической биохимии. Генетическое тестирование может использоваться для выявления известных SNP ( мутаций ). В первую очередь аминокислотный анализ плазмы или мочи часто показывает повышение уровня метионина и присутствие гомоцистеина. Многие программы неонатального скрининга включают метионин в качестве метаболита. Заболевание можно отличить от дефектов реметилирования (например, MTHFR, дефицита метионинсинтазы или дефектов кобаламина) вместо повышенной концентрации метионина. [7] Кроме того, анализ органических кислот или количественное определение метилмалоновой кислоты должны помочь исключить дефекты кобаламина (витамина B12) и дефицит витамина B12, что дает возможность дифференциального диагноза. [8]
Лабораторный анализ самого гомоцистеина сложен, поскольку большая часть гомоцистеина (возможно, более 85%) связана с другими тиоловыми аминокислотами и белками в форме дисульфидов (например, цистеин в гомоцистеине-цистеине, гомоцистеин в гомоцистеине-гомоцистеине) посредством дисульфидных связей . Поскольку в равновесном процессе доля свободного гомоцистеина варьируется, истинное значение общего гомоцистеина (свободный + связанный) полезно для подтверждения диагноза и, в частности, для мониторинга эффективности лечения. С этой целью разумно выполнить анализ общего гомоцистеина, в котором все дисульфидные связи подлежат восстановлению перед анализом, традиционно с помощью ВЭЖХ после дериватизации с помощью флуоресцентного агента, что дает истинное отражение количества гомоцистеина в образец плазмы. [9]
Специфического лечения гомоцистинурии не обнаружено; однако многие люди лечатся высокими дозами витамина B6 ( также известного как пиридоксин ). [10] Чуть менее 50% реагируют на это лечение и нуждаются в дополнительном приеме витамина B6 до конца жизни. Тем, кто не реагирует, требуется диета с низким содержанием серы (особенно мониторинг метионина ), и большинству потребуется лечение триметилглицином . Обычная доза фолиевой кислоты и иногда добавление цистеина в рацион могут быть полезны, поскольку глутатион синтезируется из цистеина (поэтому добавление цистеина может быть важно для снижения окислительного стресса ). Также можно использовать рибофлавин , кофактор ферментного пути MTHFR и множества путей, связанных с глутатионом. [ нужна цитата ]
Бетаин (N,N,N-триметилглицин) используется для снижения концентрации гомоцистеина путем стимулирования превращения гомоцистеина обратно в метионин, т.е. увеличения потока по пути реметилирования, независимого от производных фолата (который в основном активен в печени и в почках). Восстановленный метионин затем постепенно удаляется путем включения в белок организма. Метионин, который не превращается в белок, превращается в S-аденозилметионин, который снова образует гомоцистеин. Таким образом, бетаин эффективен только в том случае, если количество удаляемого метионина невелико. Следовательно, лечение включает как бетаин, так и диету с низким содержанием метионина. При классической гомоцистинурии (CBS или дефиците цистатион-бета-синтазы) уровень метионина в плазме обычно превышает нормальный диапазон 30 микромоль/л, и концентрации следует контролировать, поскольку могут быть достигнуты потенциально токсичные уровни (более 400 микромоль/л). [ нужна цитата ]
При этом заболевании рекомендуется пища с низким содержанием белка, при которой необходимы продукты с низким содержанием определенных типов аминокислот (например, метионина). [ нужна ссылка ] [11]
Продолжительность жизни больных гомоцистинурией снижается только при отсутствии лечения. Известно, что до 30 лет почти четверть больных умирает в результате тромботических осложнений (например, инфаркта ). [ нужна цитата ]
Одна теория предполагает, что Эхнатон , фараон восемнадцатой династии Египта, возможно, страдал гомоцистинурией. [12]
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ){{cite book}}: |last=имеет общее имя ( справка )