Гранулематоз с полиангиитом ( ГПА ), ранее известный как гранулематоз Вегенера ( ГВ ), [1] [2] [3] [4] [5] в честь немецкого врача Фридриха Вегенера , является редким долгосрочным системным заболеванием, которое включает в себя образование гранулем и воспаление кровеносных сосудов (васкулит). Это аутоиммунное заболевание и форма васкулита, которая поражает мелкие и средние сосуды во многих органах, но чаще всего поражает верхние дыхательные пути, легкие и почки. [6] Признаки и симптомы ГПА весьма разнообразны и отражают, какие органы снабжаются пораженными кровеносными сосудами. Типичные признаки и симптомы включают носовые кровотечения , заложенность носа и корки носовых выделений, а также воспаление увеального слоя глаза . [3] Повреждение сердца , легких и почек может быть фатальным.
Причина GPA неизвестна. Генетика играет роль в GPA, хотя риск наследования, по-видимому, низок. [7]
Лечение GPA зависит от тяжести заболевания. [8] Тяжелое заболевание обычно лечится комбинацией иммунодепрессантов, таких как ритуксимаб или циклофосфамид , и высоких доз кортикостероидов для контроля симптомов заболевания и азатиоприна , метотрексата или ритуксимаба для контроля заболевания. [1] [7] [8] Плазмаферез также используется в тяжелых случаях с поражением легких, почек или кишечника. [9]
Число новых случаев GPA каждый год оценивается в 2,1–14,4 новых случаев на миллион человек в Европе. [3] GPA редко встречается среди японцев и афроамериканцев , но чаще встречается у людей североевропейского происхождения. [7] GPA, по оценкам, поражает 3 случая на 100 000 человек в Соединенных Штатах и в равной степени поражает мужчин и женщин. [10] GPA редко регистрируется у несовершеннолетних. [11]
Начальные признаки сильно варьируются, и диагностика может быть сильно отсрочена из-за неспецифической природы симптомов . Как правило, раздражение и воспаление носа являются первым признаком у большинства людей. [12] [13] Поражение верхних дыхательных путей , таких как нос и придаточные пазухи , наблюдается почти у всех людей с ГПА. [14] Типичные признаки и симптомы поражения носа или придаточных пазух включают образование корок вокруг носа, заложенность, носовые кровотечения , насморк и седловидную деформацию носа из-за отверстия в перегородке носа . [7] [14] Воспаление внешних слоев глаза ( склерит и эписклерит [15] [16] ) и конъюнктивит являются наиболее распространенными признаками ГПА в глазах; поражение глаз является распространенным и встречается чуть более чем у половины людей с этим заболеванием. [6]
Причина ГПА неизвестна, хотя в его патогенезе участвуют микробы, такие как бактерии и вирусы , а также генетика . [13] [18]
Классические микроскопические признаки ГПА включают воспаление кровеносных сосудов, связанное с плохо сформированными гранулемами , некрозом и множеством гигантских клеток . [19] Бактериальная колонизация Staphylococcus aureus была выдвинута в качестве инициирующего фактора аутоиммунитета, наблюдаемого у людей с ГПА. [8] Несколько генов, вовлеченных в иммунную систему , включая PTPN22 , CTLA4 и гены человеческого лейкоцитарного антигена , могут влиять на риск развития ГПА. [7]
В настоящее время широко распространено мнение, что антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) ответственны за воспаление при GPA. [12] Типичные ANCA при GPA — это те, которые реагируют с протеиназой 3 , ферментом, распространенным в нейтрофильных гранулоцитах . [7] Исследования in vitro показали, что ANCA могут активировать нейтрофилы , увеличивать их адгезию к эндотелию и вызывать их дегрануляцию , которая может повредить эндотелиальные клетки . Теоретически это явление может вызвать обширное повреждение стенки сосудов, в частности артериол . [12]
Гранулематоз с полиангиитом обычно подозревают только тогда, когда у человека в течение длительного периода времени наблюдаются необъяснимые симптомы. Определение антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) может помочь в диагностике, но положительный результат не является окончательным, а отрицательные ANCA недостаточны для отклонения диагноза. Более 90% людей с GPA дают положительный результат на ANCA. [19] Цитоплазматически окрашивающие ANCA, которые реагируют с ферментом протеиназой 3 (cANCA) в нейтрофилах (тип лейкоцитов ), связаны с GPA. [12] Поражение ушей, носа и горла чаще встречается при гранулематозе с полиангиитом, чем при похожем состоянии микроскопического полиангиита. [7]
Если у человека есть признаки поражения почек или кожного васкулита , биопсия берется из почек. В редких случаях требуется торакоскопическая биопсия легких. При гистопатологическом исследовании биопсия покажет лейкоцитокластический васкулит с некротическими изменениями и гранулематозное воспаление (скопления типично расположенных белых кровяных клеток) при микроскопии . Эти гранулемы являются основной причиной названия гранулематоз с полиангиитом, хотя это не является существенным признаком. Тем не менее, некротизирующие гранулемы являются отличительной чертой этого заболевания. Однако многие биопсии могут быть неспецифичными, и 50% дают слишком мало информации для диагностики ГПА. [12]
Гранулематоз с полиангиитом является частью более крупной группы васкулитических синдромов, называемых системными васкулитами или некротизирующими васкулопатиями, все из которых характеризуются аутоиммунной атакой аномального типа циркулирующих антител , называемых ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) против мелких и средних кровеносных сосудов . Помимо GPA, эта категория включает эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA) и микроскопический полиангиит . [1] Хотя GPA поражает мелкие и средние сосуды, [20] он формально классифицируется как один из васкулитов мелких сосудов в системе Чапел-Хилл. [2]
В 1990 году Американский колледж ревматологии принял критерии классификации для GPA. Эти критерии не были предназначены для диагностики, а для включения в рандомизированные контролируемые исследования . Два или более положительных критерия имеют чувствительность 88,2% и специфичность 92,0% описания GPA. [14] [21]
Согласно Консенсуальной конференции Чапел-Хилл (CHCC) по номенклатуре системного васкулита (1992), для установления диагноза ГПА требуется: [22]
Несколько исследователей сравнили критерии ACR и Chapel Hill. [23]
В 2022 году Американский колледж ревматологии и Европейский альянс ассоциаций ревматологии обновили критерии классификации для GPA. [24]
Лечение ГПА зависит от его тяжести и от того, вызвал ли он повреждение органов. [8]
Стандартное лечение тяжелого ГПА заключается в индукции ремиссии с помощью иммунодепрессантов, таких как ритуксимаб или циклофосфамид, в сочетании с высокими дозами кортикостероидов . [8] [25] Плазмаферез иногда рекомендуется при очень тяжелых проявлениях ГПА, таких как диффузное альвеолярное кровотечение и быстро прогрессирующий гломерулонефрит (как при легочно-почечном синдроме ). [5] [9] Использование плазмафереза у пациентов с ГПА и острой почечной недостаточностью (почечный васкулит) может замедлить прогрессирование до терминальной стадии заболевания почек в течение трех месяцев. [9]
Пероральный и внутривенный циклофосфамид эффективны для индукции ремиссии ГПА. Пероральный циклофосфамид в дозе 2 мг/кг/день был стандартным лечением в течение многих лет; этот режим привел к полной ремиссии у более чем 75% людей с ГПА, но связан со значительной токсичностью, включая бесплодие , воспаление и кровотечение из мочевого пузыря , а также рак мочевого пузыря . [8] Напротив, введение импульсных доз внутривенного циклофосфамида одинаково эффективно для индукции ремиссии, приводит к более низкой кумулятивной дозе и снижает частоту аномально низкого количества лейкоцитов на одну треть. [8] Однако импульсный внутривенный циклофосфамид может быть связан с более высоким риском рецидива ГПА по сравнению с пероральным циклофосфамидом. [8] Из-за высокой частоты аномально низкого количества лейкоцитов, наблюдаемого при лечении циклофосфамидом, пневмония Pneumocystis jirovecii является распространенным осложнением, и рекомендуется профилактика против этого патогена. [8]
Ритуксимаб может быть заменен циклофосфамидом для индукции ремиссии, поскольку он так же эффективен и имеет сопоставимый профиль побочных эффектов. [25] [26] Доза кортикостероидов, как правило, снижается (уменьшается) очень медленно в течение нескольких месяцев, чтобы снизить риск повторного обострения ГПА. После того, как человек с ГПА успешно прошел индукцию и вошел в ремиссию, цель лечения смещается на поддержание ремиссии и предотвращение последующих обострений ГПА. Используются менее токсичные иммунодепрессанты, такие как ритуксимаб , метотрексат , азатиоприн , лефлуномид или микофенолата мофетил . [27] Ингибиторы ФНО , такие как этанерцепт , по-видимому, неэффективны и не рекомендуются для рутинного использования. [8]
При генерализованном заболевании, не угрожающем органам, ремиссию можно достичь с помощью комбинации метотрексата и кортикостероидов, при этом доза стероидов снижается после достижения ремиссии, а метотрексат используется в качестве поддерживающей терапии. Меры лечения локализованного ГПА носа и придаточных пазух носа включают промывание носа, назальные кортикостероиды и антибиотики при возникновении инфекции. [14] Если происходит перфорация носовой перегородки (или седловидная деформация носа), то рекомендуется хирургическое вмешательство. [14]
Триметоприм/сульфаметоксазол был предложен для профилактики рецидивов, хотя обзор Кокрейна 2015 года не подтвердил уменьшения количества рецидивов при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом. [8] [9]
До появления современных методов лечения двухлетняя выживаемость составляла менее 10%, а средняя выживаемость — пять месяцев. [13] [28] Смерть обычно наступала в результате уремии или дыхательной недостаточности . [13] Пересмотренная пятифакторная оценка связана с 5-летней смертностью от ГПА и основана на следующих критериях: возраст старше 65 лет, сердечные симптомы, желудочно-кишечные нарушения, хроническое заболевание почек и отсутствие симптомов со стороны ушей, носа и горла. [7]
При использовании кортикостероидов и циклофосфамида 5-летняя выживаемость составляет более 80%. [13] Долгосрочные осложнения встречаются часто (86%), в основном хроническая почечная недостаточность , потеря слуха и глухота . [12] Риск рецидива повышен у людей с ГПА, у которых тест на антитела анти-PR3 ANCA положительный, и он выше, чем риск рецидива при микроскопическом полиангиите. [7]
Сегодня токсичность лекарств контролируется более тщательно, и возможны долгосрочные ремиссии. Некоторые пострадавшие люди способны вести относительно нормальную жизнь и оставаться в ремиссии в течение 20+ лет после лечения. [29]
Заболеваемость составляет 10–20 случаев на миллион в год. [30] [31] Это чрезвычайно редкое заболевание в Японии и среди афроамериканцев . [ 31]
Шотландский отоларинголог Питер Макбрайд (1854–1946) впервые описал это состояние в 1897 году в статье BMJ под названием «Фотографии случая быстрого разрушения носа и лица». [32] Хайнц Карл Эрнст Клингер (родился в 1907 году) добавил информацию об анатомической патологии . Раннее название заболевания было патергический гранулематоз . [33] Заболевание до сих пор иногда путают с летальной срединной гранулемой и лимфоматоидным гранулематозом , обе из которых являются злокачественными лимфомами . [34]
Полная клиническая картина была впервые представлена Фридрихом Вегенером (1907–1990), немецким патологом , в двух докладах в 1936 и 1939 годах, что привело к одноименному названию гранулематоз Вегенера или гранулематоз Вегенера ( англ.: / ˈ v ɛ ɡ ə n ər / ). [10] В 2011 году Американский колледж ревматологии (ACR), Американское общество нефрологии (ASN) и Европейская лига против ревматизма (EULAR) приняли решение изменить название на гранулематоз с полиангиитом, учитывая связь Вегенера с нацистской партией . [35]
