Гризеофульвин — противогрибковый препарат, используемый для лечения ряда типов дерматофитий (стригущего лишая). [1] Сюда входят грибковые инфекции ногтей и кожи головы, а также кожи, когда противогрибковые кремы не помогли. [2] Принимается внутрь. [1]
Распространенные побочные эффекты включают аллергические реакции , тошноту , диарею , головную боль, проблемы со сном и чувство усталости. [1] Не рекомендуется людям с печеночной недостаточностью или порфирией . [1] Использование во время или в течение нескольких месяцев до беременности может нанести вред ребенку. [1] [2] Гризеофульвин действует, вмешиваясь в митоз грибков . [1]
Гризеофульвин был открыт в 1939 году из почвенного грибка Penicillium griseofulvum . [3] [4] [5] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]
Гризеофульвин используется только перорально при дерматофитозах . Он неэффективен при местном применении. Он предназначен для случаев, когда местное лечение кремами неэффективно. [7]
Тербинафин, принимаемый в течение 2–4 недель, по крайней мере так же эффективен, как гризеофульвин, принимаемый в течение 6–8 недель для лечения инфекций кожи головы Trichophyton. Однако гризеофульвин более эффективен, чем тербинафин, для лечения инфекций кожи головы Microsporum. [8] [9]
Препарат связывается с тубулином , вмешиваясь в функцию микротрубочек , тем самым подавляя митоз . Он связывается с кератином в клетках-предшественниках кератина и делает их устойчивыми к грибковым инфекциям. Препарат достигает места своего действия только тогда, когда волосы или кожа заменяются комплексом кератин-гризеофульвин. Затем гризеофульвин проникает в дерматофит через энергозависимые транспортные процессы и связывается с грибковыми микротрубочками. Это изменяет процессинг для митоза, а также основную информацию для отложения клеточных стенок грибков. [ необходима цитата ]
Его производят промышленным способом путем ферментации грибка Penicillium griseofulvum . [10] [11] [12]
Первым шагом в биосинтезе гризеофульвина P. griseofulvin является синтез 14-углеродной поли-β-кето цепи итеративной поликетидсинтазой (PKS) типа I путем итеративного добавления 6 малонил-КоА к стартовой единице ацил-КоА. 14-углеродная поли-β-кето цепь подвергается циклизации/ароматизации с использованием циклазы/ароматазы соответственно через конденсацию Кляйзена и альдольную конденсацию с образованием промежуточного бензофенона . Затем промежуточный бензофенон дважды метилируется через S -аденозилметионин (SAM) с образованием гризеофенона C. Затем гризеофенон C галогенируется на активированном участке в орто-положении к фенольной группе на левом ароматическом кольце с образованием гризеофенона B. Затем галогенированные виды подвергаются одному фенольному окислению в обоих кольцах, образуя два вида кислородных бирадикалов. Правый кислородный радикал смещается в альфа-положение к карбонилу посредством резонанса, что позволяет осуществить стереоспецифическое радикальное связывание кислородным радикалом на левом кольце, образуя виды тетрагидрофуранона. [13] Затем вновь образованный скелет гризана со спироцентром O -метилируется SAM с образованием дегидрогризеофульвина. В конечном итоге стереоселективное восстановление олефина на дегидрогризеофульвине с помощью НАДФН дает гризеофульвин. [14] [15]
Йоку и др. (1979) обнаружили, что гризеофульвин изменяет метаболизм желчи у мышей . Та же группа ученых продолжила работу и обнаружила аналогичное воздействие на мышей химически неродственного вещества, 3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроколлидина, в работах Йоку и др. (1982) и Цуну и др. (1987). [16]
