stringtranslate.com

Дезоксихолевая кислота

Дезоксихолевая кислота — это желчная кислота . Дезоксихолевая кислота — одна из вторичных желчных кислот, которые являются побочными продуктами метаболизма кишечных бактерий. Две основные желчные кислоты, секретируемые печенью, — это холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота . Бактерии метаболизируют хенодезоксихолевую кислоту во вторичную желчную кислоту литохолевую кислоту , а холевую кислоту — в дезоксихолевую кислоту. Существуют дополнительные вторичные желчные кислоты, такие как урсодезоксихолевая кислота . Дезоксихолевая кислота растворима в спирте и уксусной кислоте . В чистом виде она существует в виде белого или почти белого кристаллического порошка.

Дезоксихолевая кислота доступна в качестве дженерика в Соединенных Штатах с апреля 2021 года и продается под торговой маркой Kybella, в том числе и под другими названиями. [8]

Приложения

Дезоксихолевая кислота использовалась с момента ее открытия в различных областях медицины. В организме человека дезоксихолевая кислота используется для эмульгирования жиров для всасывания в кишечнике . В некоторых странах (включая Швейцарию) она была лицензирована как эмульгатор в пищевой промышленности, [9], но больше не распространена. Вне организма она используется в экспериментальных целях в качестве желчегонных средств , а также для предотвращения и растворения желчных камней . [ требуется ссылка ]

В исследованиях дезоксихолевая кислота используется как мягкий детергент для изоляции мембранных белков. Критическая концентрация мицелл для дезоксихолевой кислоты составляет приблизительно 2,4–4 мМ. [10]

Дезоксихолат натрия, натриевая соль дезоксихолевой кислоты, часто используется в качестве биологического детергента для лизиса клеток и растворения клеточных и мембранных компонентов. [11] Дезоксихолат натрия, смешанный с фосфатидилхолином , используется в инъекциях мезотерапии для обеспечения липолиза и использовался в качестве альтернативы хирургическому удалению при лечении липом. [12]

Дезоксихолаты и производные желчных кислот в целом активно изучаются в качестве структур для включения в нанотехнологии. [13] Они также нашли применение в микролитографии в качестве фотостойких компонентов. [14]

В Соединенных Штатах дезоксихолевая кислота под торговой маркой Kybella одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для уменьшения умеренного и сильного жира под подбородком . [6] [15] При инъекции в подбородочный жир дезоксихолевая кислота помогает разрушать жировые клетки (адипоциты), которые метаболизируются организмом в течение нескольких месяцев. [15] Kybella производится компанией Kythera Biopharmaceuticals. [16] [17]

Исследования в области иммунологии

Его функция в качестве детергента и изолирующего агента для мембранных белков также подходит для производства вакцин на основе наружных мембранных белков (OMP), таких как MenB, норвежская вакцина, разработанная в начале 1990-х годов. [18] Вакцина MeNZB была произведена с использованием того же метода. [19]

Дезоксихолевая кислота связывает и активирует мембранный фермент NAPE-PLD , который катализирует высвобождение эндогенного каннабиноида анандамида и других N-ацилэтаноламинов . Эти биоактивные сигнальные молекулы играют важную роль в нескольких физиологических путях, включая реакцию на стресс и боль , аппетит и продолжительность жизни . [20]

Некоторые публикации указывают на эффект дезоксихолевой кислоты как иммуностимулятора [21] [22] врожденной иммунной системы , активирующего ее основных участников, макрофаги . Согласно этим публикациям, достаточное количество дезоксихолевой кислоты в организме человека будет соответствовать хорошей иммунной реакции неспецифической иммунной системы. Клинические исследования, проведенные в 1970-х и 1980-х годах, подтверждают ожидание того, что дезоксихолевая кислота участвует в естественных процессах заживления местных воспалений , [23] [24] различных типов герпеса , [25] [26] и, возможно, рака . [27] [28]

Исследования в области рака

Дезоксихолат и другие вторичные желчные кислоты вызывают повреждение ДНК. [29] Вторичные желчные кислоты увеличивают внутриклеточную продукцию реактивного кислорода и реактивных форм азота, что приводит к увеличению окислительного стресса и повреждению ДНК. [30] [31] Как показано на рисунке ниже, дезоксихолат, добавленный в рацион мышей, увеличил уровень 8-оксо-dG , окислительного повреждения ДНК, в эпителии толстой кишки мышей. Когда уровень повреждения ДНК, вызванного дезоксихолатом, высок, ферменты репарации ДНК, которые обычно устраняют повреждение ДНК, могут не справиться с этим. [ необходима цитата ]

Повреждение ДНК часто предлагалось в качестве основной причины рака. [32] [33] Повреждение ДНК может привести к возникновению рака, вызывая мутации. [ необходима цитата ]

Когда дезоксихолат добавляли в пищу мышей так, чтобы их фекалии содержали дезоксихолат примерно на том же уровне, что и фекалии человека на диете с высоким содержанием жиров, у 45–56 % мышей в течение следующих 10 месяцев развился рак толстой кишки, в то время как ни у одной из мышей на диете без дезоксихолата рак не развился. [34] [35] Таким образом, воздействие дезоксихолата на толстую кишку может вызвать рак у мышей. Однако в этом же исследовании сообщалось, что когда хлорогеновая кислота была добавлена ​​в рацион вместе с дезоксихолатом, только у 18 % мышей развился рак толстой кишки. Хлорогеновая кислота является компонентом обычных продуктов питания и напитков; кофе содержит в среднем 53,8 мг хлорогеновой кислоты на 100 мл. [36] Таким образом, чтобы потреблять уровень хлорогеновой кислоты, используемый в исследовании, человеку, находящемуся на «стандартной» диете в 2000 калорий в день (416 г/день; 250 г углеводов, 100 г белка, 66 г жира), необходимо потреблять примерно 55 мл кофе каждый день или чуть менее 2 унций жидкости.

У людей более высокие уровни дезоксихолата толстой кишки связаны с более высокой частотой рака толстой кишки. Например, концентрация дезоксихолата в кале у афроамериканцев (которые едят относительно много жиров) более чем в пять раз выше, чем у коренных африканцев в Южной Африке (которые едят мало жиров). [37] У мужчин-афроамериканцев высокая заболеваемость раком толстой кишки — 72 на 100 000, [38] в то время как у коренных африканцев в Южной Африке низкая заболеваемость раком толстой кишки — менее 1 на 100 000, [39] разница в показателях рака толстой кишки более чем в 72 раза.

Перспективное исследование на людях, изучающее связь между микробными метаболитами и раком, обнаружило сильную корреляцию между циркулирующей дезоксихолевой кислотой и риском колоректального рака у женщин. [40]

Факторы, влияющие на уровень дезоксихолата

Ряд факторов, включая диету, ожирение и физические упражнения, влияют на уровень дезоксихолата в толстой кишке человека. Когда люди были переведены с обычного рациона на рацион, основанный на мясе, яйцах и сыре, на пять дней, уровень дезоксихолата в их кале увеличился в 2–10 раз. [41] У крыс, получавших диету с 30% говяжьего жира (с высоким содержанием жира), было почти в 2 раза больше дезоксихолата в их кале, чем у крыс, получавших 5% говяжьего жира (с низким содержанием жира). [42] В том же исследовании добавление дополнительных диетических элементов куркумина или кофейной кислоты к диете крыс с высоким содержанием жира (30% говяжьего жира) снизило уровень дезоксихолата в их кале до уровней, сопоставимых с уровнями, наблюдаемыми у крыс на диете с низким содержанием жира. Куркумин является компонентом специи куркума, а кофейная кислота является компонентом, высоким содержанием которого являются некоторые фрукты и специи. [43] Кофейная кислота также является продуктом пищеварительного расщепления хлорогеновой кислоты, содержащейся в большом количестве в кофе, некоторых фруктах и ​​овощах. [44]

Эпителий толстой кишки мыши, не подвергавшейся опухолеобразованию толстой кишки (A), и мыши, подвергающейся опухолеобразованию толстой кишки (B). Ядра клеток окрашены темно-синим гематоксилином (для нуклеиновой кислоты) и иммуноокрашены коричневым на 8-oxo-dG. Уровень 8-oxo-dG был оценен в ядрах клеток крипт толстой кишки по шкале от 0 до 4. У мышей, не подвергавшихся опухолеобразованию, уровень 8-oxo-dG в криптах толстой кишки был от 0 до 2 (панель A показывает уровень 1), в то время как у мышей, прогрессирующих до опухолей толстой кишки, уровень 8-oxo-dG в криптах толстой кишки был от 3 до 4 (панель B показывает уровень 4). Опухолеобразование было вызвано добавлением дезоксихолата в рацион мышей, чтобы получить уровень дезоксихолата в толстой кишке мыши, аналогичный уровню в толстой кишке людей, находящихся на диете с высоким содержанием жиров. [34] Изображения были сделаны с оригинальных микрофотографий.

Помимо жиров, тип или количество белка в рационе также может влиять на уровень желчных кислот. Переход с диеты с белком, предоставленным казеином, на диету с белком, предоставленным гидролизатом белка лосося, привел к 6-кратному увеличению уровня желчных кислот в плазме крови крыс. [45] У людей добавление высокого содержания белка к диете с высоким содержанием жиров повысило уровень дезоксихолата в плазме почти на 50%. [46]

Ожирение связывают с раком [47] , и эта связь частично осуществляется через дезоксихолат. [48] [49] [50] У людей с ожирением относительная доля Firmicutes (грамположительных бактерий) в микробиоте кишечника увеличивается, что приводит к большему преобразованию негенотоксичной первичной желчной кислоты, холевой кислоты, в канцерогенный дезоксихолат. [48]

Упражнения снижают уровень дезоксихолата в толстой кишке. У людей, уровень физической активности которых помещал их в верхнюю треть, концентрация желчных кислот в фекалиях снижалась на 17 % по сравнению с теми, уровень физической активности которых помещал их в нижнюю треть. [51] У крыс, которым предоставляли колесо для упражнений, соотношение вторичных желчных кислот к первичным желчным кислотам в фекалиях было ниже, чем у малоподвижных крыс. [52] Существует положительная связь между упражнениями и физической активностью и профилактикой рака, переносимостью противораковой терапии (лучевой и химиотерапии), снижением рецидивов и улучшением выживаемости. [53]

Ссылки

  1. ^ "Дезоксихолевая кислота" (PDF) . Sigma Aldrich . Архивировано из оригинала (PDF) 2020-06-06 . Получено 2013-10-10 .
  2. ^ Lide DR (1998). Справочник по химии и физике (87-е изд.). Boca Raton, FL: CRC Press. стр. 1287. ISBN 978-0-8493-0594-8.
  3. ^ ab "Belkyra (раствор дезоксихолевой кислоты для инъекций) Информация о продукте" (PDF) . TGA . Архивировано из оригинала 25 июня 2021 г. . Получено 23 июня 2021 г. .
  4. ^ https://www.ebs.tga.gov.au/servlet/xmlmillr6?dbid=ebs/PublicHTML/pdfStore.nsf&docid=6CC2E7A2D27AA7C5CA2585D80042A1CC&agid=(PrintDetailsPublic)&actionid=1 [ постоянная неработающая ссылка ]
  5. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  6. ^ ab "Kybella- дезоксихолевая кислота инъекция, раствор". DailyMed . Архивировано из оригинала 24 июня 2021 г. Получено 20 июня 2021 г.
  7. ^ "Активное вещество: дезоксихолевая кислота" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). 10 декабря 2020 г. Архивировано (PDF) из оригинала 28 августа 2021 г. . Получено 23 января 2021 г. .
  8. ^ "Дезоксихолевая кислота: одобренные FDA препараты". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Архивировано из оригинала 24 июня 2021 г. Получено 19 июня 2021 г.
  9. ^ Стреули Х. и др. (1992). «Глава 58». SLMB – Швейцер Лебенсмиттельбух . 4 (3).
  10. ^ Neugebauer JM (1990). "Детергенты: обзор". Руководство по очистке белков . Методы в энзимологии. Т. 182. Academic Press. С. 239–53. doi :10.1016/0076-6879(90)82020-3. ISBN 9780121820831. PMID  2314239.
  11. ^ "Дезоксихолат натрия". nzp.co.nz. Архивировано из оригинала 7 февраля 2012 года.
  12. ^ Дункан Д., Ротунда АМ (июль 2011 г.). «Инъекционные методы лечения локальной потери жира: современное состояние». Клиники пластической хирургии . 38 (3): 489–501, vii. doi :10.1016/j.cps.2011.02.005. PMID  21824545.
  13. ^ Christensen JB (2001). "Простой метод синтеза активных эфиров изоникотиновой и пиколиновой кислот". Molecules . 6 (12): 47–51. CiteSeerX 10.1.1.362.1034 . doi : 10.3390/60100047 . PMC 6236364 .  
  14. ^ Kim JB, Lee BW, Yun HJ, Kwon YG (2000). «193-нм фоторезисты на основе сополимеров норборнена с производными желчной кислоты». Chemistry Letters . 29 (4): 414–15. doi :10.1246/cl.2000.414.
  15. ^ ab "FDA одобряет лечение жира под подбородком". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 29 апреля 2015 г. Архивировано из оригинала 1 мая 2015 г. Получено 16 декабря 2019 г.
  16. ^ "ATX-101 – Kythera Biopharmaceuticals". Kythera.com. 2014-06-20. Архивировано из оригинала 2016-10-31 . Получено 2016-11-02 .
  17. ^ Christensen J (2015-05-01). «Двойной подбородок ушел: FDA дало добро на средство для сжигания жира». CNN. Архивировано из оригинала 2016-10-31 . Получено 2016-11-02 .
  18. ^ Фредриксен Дж. Х., Розенквист Э., Ведеге Э., Брин К., Бьюн Г., Фрёхольм Л. О. и др. (декабрь 1991 г.). «Производство, характеристика и контроль MenB-вакцины «Фолькехельса»: наружномембранной везикулярной вакцины против менингококковой инфекции группы В». Анналы НИПХ . 14 (2): 67–79, обсуждение 79–80. ПМИД  1812438.
  19. ^ "MeNZB – Use science not opinion!". scoop.co.nz . 10 июня 2005 г. Архивировано из оригинала 27 апреля 2021 г. Получено 12 апреля 2011 г.
  20. ^ Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D, Garau G (март 2015 г.). «Структура человеческой N-ацилфосфатидилэтаноламин-гидролизующей фосфолипазы D: регуляция биосинтеза этаноламида жирных кислот желчными кислотами». Structure . 23 (3): 598–604. doi :10.1016/j.str.2014.12.018. PMC 4351732 . PMID  25684574. 
  21. ^ Влчек Б (1972). «Потенцирование иммунного ответа с помощью DCA». Prakt. Lekar (на чешском языке). 52 : 326–30.
  22. ^ Chyle M., Chyle P.: Регулирование иммунного ответа с помощью DCA (чешский, англ. резюме), Sbornik lek. 84, 212–18 (1982)
  23. ^ Влчек Б (1972). «Дезоксихолевая кислота как потенциальный канцеростатический и противовирусный фактор». Достижения в области антимикробной и противоопухолевой химиотерапии . II (1). Мюнхен: Urban & Schwarzenberg: 145–47.
  24. ^ Chyle M, Chyle P, Dolezal V (1988). Дезоксихолевая кислота – терапия вирусных инфекций и токсикологическое исследование . 2-й симпозиум по профилактике и лечению вирусных инфекций. Замок Бехине: Институт гигиены и эпидемиологии, Прага. стр. 56.
  25. ^ Chýle M, Chýle P (октябрь 1975 г.). "[Дезоксихолевая кислота в терапии герпеса на губах (перевод автора)]". Casopis Lekaru Ceskych (на чешском языке). 114 (40): 1226–9. PMID  1182754.
  26. ^ Брадна Дж, Поликлиника, Кутна Гора (1983). «Лечение опоясывающего герпеса дезоксихолевой кислотой». Реабилитация (на чешском языке). 16 . Братислава: 77–86.
  27. ^ Vlcek B, Reif A, Budský F (1970). «Токсичность дезоксихолата при pH ниже 7,3 как потенциальное канцеростатическое свойство». Experientia . 26 (7): 776–8. doi :10.1007/BF02232545. PMID  5431154. S2CID  26829935.
  28. ^ Влчек Б, Рейф А, Сеидлова Б (май 1971 г.). «Доказательства участия дезоксихолата в иммунитете к раку». Zeitschrift für Naturforschung B . 26 (5): 419–24. дои : 10.1515/znb-1971-0509 . ПМИД  4398280.
  29. ^ Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorakova K, Garewal H (январь 2005 г.). «Желчные кислоты как канцерогены при раке желудочно-кишечного тракта человека». Mutation Research . 589 (1): 47–65. Bibcode : 2005MRRMR.589...47B. doi : 10.1016/j.mrrev.2004.08.001. PMID  15652226.
  30. ^ Tsuei J, Chau T, Mills D, Wan YJ (ноябрь 2014 г.). «Нарушение регуляции желчных кислот, дисбактериоз кишечника и рак желудочно-кишечного тракта». Experimental Biology and Medicine . 239 (11): 1489–504. doi :10.1177/1535370214538743. PMC 4357421. PMID  24951470 . 
  31. ^ Ajouz H, Mukherji D, Shamseddine A (май 2014 г.). «Вторичные желчные кислоты: недооцененная причина рака толстой кишки». World Journal of Surgical Oncology . 12 (1): 164. doi : 10.1186/1477-7819-12-164 . PMC 4041630. PMID  24884764 . 
  32. ^ Ames BN (май 1979). «Определение химических веществ окружающей среды, вызывающих мутации и рак». Science . 204 (4393): 587–93. Bibcode :1979Sci...204..587A. doi :10.1126/science.373122. PMID  373122.
  33. ^ Tudek B, Winczura A, Janik J, Siomek A, Foksinski M, Oliński R (май 2010 г.). «Участие окислительно поврежденной ДНК и ее восстановление в развитии рака и старении». American Journal of Translational Research . 2 (3): 254–84. PMC 2892402. PMID  20589166 . 
  34. ^ ab Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, et al. (Июль 2014 г.). «Новая связанная с диетой модель рака толстой кишки у мышей параллельна раку толстой кишки у человека». World Journal of Gastrointestinal Oncology . 6 (7): 225–43. doi : 10.4251/wjgo.v6.i7.225 . PMC 4092339 . PMID  25024814. 
  35. ^ Bernstein C, Holubec H, Bhattacharyya AK, Nguyen H, Payne CM, Zaitlin B, Bernstein H (август 2011 г.). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты». Архивы токсикологии . 85 (8): 863–71. doi :10.1007/s00204-011-0648-7. PMC 3149672. PMID  21267546 . 
  36. ^ Jeon JS, Kim HT, Jeong IH, Hong SR, Oh MS, Yoon MH, Shim JH, Jeong JH, Abd El-Aty AM (май 2019 г.). «Содержание хлорогеновых кислот и кофеина в различных продуктах, связанных с кофе». Journal of Advanced Research . 17 : 85–94. doi :10.1016/j.jare.2019.01.002. PMC 6526205. PMID  31193351 . 
  37. ^ Ou J, DeLany JP, Zhang M, Sharma S, O'Keefe SJ (2012). «Связь между низким содержанием короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке и высоким содержанием желчных кислот в группах населения с высоким риском рака толстой кишки». Nutrition and Cancer . 64 (1): 34–40. doi :10.1080/01635581.2012.630164. PMC 6844083 . PMID  22136517. 
  38. ^ "Факты и цифры о раке". Американское онкологическое общество. 2009. Архивировано из оригинала 2012-09-13 . Получено 2015-04-07 .
  39. ^ O'Keefe SJ, Kidd M, Espitalier-Noel G, Owira P (май 1999). «Редкость рака толстой кишки у африканцев связана с низким потреблением продуктов животного происхождения, а не клетчатки». Американский журнал гастроэнтерологии . 94 (5): 1373–80. doi :10.1111/j.1572-0241.1999.01089.x. PMID  10235221. S2CID  6402410.
  40. ^ Эрикка Лофтфилд, доктор философии, магистр общественного здравоохранения, Рони Т. Фальк, магистр наук, Джошуа Н. Сэмпсон, доктор философии, Вэнь-И Хуан, доктор философии, Отем Халлингс, магистр общественного здравоохранения, Гвен Мерфи, доктор философии, магистр общественного здравоохранения, Стефани Дж. Вайнштейн, доктор философии, Деметриус Олбанес, доктор медицины, Нил Д. Фридман, доктор философии, магистр общественного здравоохранения, Рашми Синха, доктор философии, Перспективные ассоциации циркулирующих желчных кислот и короткоцепочечных жирных кислот с ранним колоректальным раком, JNCI Cancer Spectrum, 2022;, pkac027, https://doi.org/10.1093/jncics/pkac027 Архивировано 02.07.2022 в Wayback Machine
  41. ^ David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE и др. (январь 2014 г.). «Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека». Nature . 505 (7484): 559–63. Bibcode :2014Natur.505..559D. doi :10.1038/nature12820. PMC 3957428 . PMID  24336217. 
  42. ^ Han Y, Haraguchi T, Iwanaga S, Tomotake H, Okazaki Y, Mineo S и др. (сентябрь 2009 г.). «Потребление некоторых полифенолов снижает уровень фекальной дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты, вторичных желчных кислот факторов риска рака толстой кишки». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 57 (18): 8587–90. doi :10.1021/jf900393k. PMID  19711910.
  43. ^ "Phenol-Explorer: Показаны все продукты, в которых содержится полифенол кофейная кислота". Phenol-explorer.eu. Архивировано из оригинала 2017-10-19 . Получено 2016-11-02 .
  44. ^ Клиффорд М. (1999). «Хлорогеновые кислоты и другие циннаматы – природа, распространение и диетическая нагрузка». J. Sci. Food Agric . 79 (3): 362–72. Bibcode :1999JSFA...79..362C. doi :10.1002/(sici)1097-0010(19990301)79:3<362::aid-jsfa256>3.0.co;2-d.
  45. ^ Liaset B, Hao Q, Jørgensen H, Hallenborg P, Du ZY, Ma T и др. (август 2011 г.). «Пищевая регуляция метаболизма желчных кислот связана с улучшением патологических характеристик метаболического синдрома». Журнал биологической химии . 286 (32): 28382–95. doi : 10.1074/jbc.M111.234732 . PMC 3151081. PMID  21680746 . 
  46. ^ Bortolotti M, Kreis R, Debard C, Cariou B, Faeh D, Chetiveaux M и др. (октябрь 2009 г.). «Высокое потребление белка снижает внутригепатоцеллюлярное отложение липидов у людей». Американский журнал клинического питания . 90 (4): 1002–10. doi : 10.3945/ajcn.2008.27296 . PMID  19710199.
  47. ^ Ungefroren H, Gieseler F, Fliedner S, Lehnert H (январь 2015 г.). «Ожирение и рак». Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation . 21 (1): 5–15. doi :10.1515/hmbci-2014-0046. PMID  25719336. S2CID  207452705.
  48. ^ ab Bradlow HL (январь 2014 г.). «Ожирение и микробиом кишечника: патофизиологические аспекты». Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation . 17 (1): 53–61. doi :10.1515/hmbci-2013-0063. PMID  25372730. S2CID  22924768.
  49. ^ Devkota S, Turnbaugh PJ (июль 2013 г.). «Рак: кислотная связь». Nature . 499 (7456): 37–8. Bibcode :2013Natur.499...37D. doi :10.1038/nature12404. PMID  23803768. S2CID  12714870.
  50. ^ Ohtani N, Yoshimoto S, Hara E (апрель 2014 г.). «Ожирение и рак: связь кишечных микробов». Cancer Research . 74 (7): 1885–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-3501 . PMID  24638983.
  51. ^ Wertheim BC, Martínez ME, Ashbeck EL, Roe DJ, Jacobs ET, Alberts DS, Thompson PA (май 2009 г.). «Физическая активность как детерминанта уровня фекальной желчной кислоты». Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention . 18 (5): 1591–8. doi :10.1158/ 1055-9965.EPI -08-1187. PMC 2743306. PMID  19383885. 
  52. ^ Хагио М., Мацумото М., Ядзима Т., Хара Х., Исидзука С. (сентябрь 2010 г.). «Добровольные упражнения на колесе и диетическая лактоза одновременно снижают долю вторичных желчных кислот в фекалиях крыс». Журнал прикладной физиологии . 109 (3): 663–8. doi :10.1152/japplphysol.00777.2009. PMID  20616226. S2CID  7982611.
  53. ^ Jeon JY, Meyerhardt JA (июнь 2013 г.). «Упражнения после постановки диагноза рака: пора двигаться». Oncology . 27 (6): 585–6, 588. PMID  23909074.