stringtranslate.com

Дезоксиэпинефрин

Дезоксиэпинефрин , также известный под общими названиями N -метилдофамин и эпинин , является органическим соединением и натуральным продуктом , который структурно связан с важными нейротрансмиттерами дофамином и адреналином . Все три этих соединения также принадлежат к семейству катехоламинов . Фармакология эпинина во многом напоминает фармакологию его «родителя», дофамина. Эпинин был обнаружен в растениях, насекомых и животных. Он также имеет значение как активный продукт метаболического распада пролекарства ибопамина , который использовался для лечения застойной сердечной недостаточности . [2] [3]

Происшествие

Эпинин, по-видимому, не встречается широко, но он присутствует как второстепенный алкалоид в некоторых растениях, таких как кактус пейот , Lophophora williamsii , [4] и вид акации , [5], а также в ракитнике , Cytisus scoparius . [6] Это соединение также было выделено из мозгового вещества надпочечников свиней и коров, [7] и из жабы , Rhinella marina . [8] Он также был обнаружен в саранче , Locusta migratoria . [9]

Химия

Подготовка

Первый полный синтез эпинина был описан Баком, который приготовил его из 3,4-диметоксифенэтиламина («гомовератриламина»), сначала превратив последний в его основание Шиффа с помощью бензальдегида , а затем N -метилировав его метилиодидом ; за гидролизом полученного продукта следовало расщепление метиловых эфиров с использованием иодистоводородной кислоты для получения эпинина. [10] Очень похожий синтез, отличающийся только использованием диметилсульфата для N - метилирования и HBr для O -деметилирования, но предоставляющий более подробные экспериментальные данные, был опубликован Боргманом в 1973 году. [11]

Более ранний полусинтез (названный так потому, что он начался с природного продукта лауданозина ), принадлежащий Пайману [1] , неверно процитирован Баком [10] , и ошибка перенесена на запись об эпинине (под названием дезоксиэпинефрин) в индексе Merck. [12]

Обычные соли эпинина: гидрохлорид, C 9 H 13 NO 2 .HCl, т.пл. 179-180 °C; сульфат, (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .H 2 SO 4 , т.пл. 289-290 °C; [1] гидробромид, C 9 H 13 NO 2 .HBr, т.пл. 165-166 °C. [11]

Структура

Сообщалось о рентгеновской структуре гидробромида эпинина. [13]

Фармакология

Одной из наиболее выдающихся фармакологических характеристик эпинина является его способность повышать артериальное давление. Это было отмечено еще в 1910 году Баргером и Дейлом, которые сообщили, что «метиламино-этил-катехин», как они его назвали, обладает примерно в 1/7 раза большей прессорной силой, чем адреналин, но примерно в 5 раз большей силой, чем дофамин («амино-этил-катехин») в препаратах для кошек. [14] Компания Buroughs Wellcome Co., на которую работали Баргер, Дейл и Пайман (см. раздел «Химия»), впоследствии выпустила на рынок гидрохлоридную соль «метиламино-этил-катехина» под названием «эпинин» в качестве заменителя адреналина. [15] Тейнтер далее количественно оценил прессорную активность эпинина у обработанных атропином и анестезированных интактных кошек, показав, что дозы 0,02–0,2 мг, введенные внутривенно, были примерно в 1/12 раза активнее, чем l-эпинефрин, но эффект длился примерно в два раза дольше (~ 3 минуты) и сопровождался увеличением частоты пульса. [15]

В конце концов, эпинин был определен как неселективный стимулятор дофаминовых (DA) рецепторов, α- и β- адренорецепторов , при этом стимуляция D2 рецепторов приводит к ингибированию норадренергической и ганглиозной нейротрансмиссии. Эти исследования, проведенные с использованием анестезированных животных, были расширены ван Вуркенсом и его коллегами, которые сравнили эффекты эпинина и дофамина у не анестезированных свиней, чтобы избежать любого возможного влияния анестетика. Дозы препарата находились в диапазоне 1-10 мкг/кг/мин, вводимые путем внутривенной инфузии в течение 10 минут. Результаты этих экспериментов показали, что у свиней в диапазоне использованных доз эпинин был более мощным, чем дофамин, как агонист на D 2 , α- и β 2 -рецепторах, но был слабее, чем дофамин, как агонист D 1 . Эффект β 1 -агониста обоих соединений был слабым или отсутствовал. [16]

Сравнительные исследования, в которых артериальное давление, частота сердечных сокращений и уровни пролактина в сыворотке измерялись после введения 0,5-4 мкг/кг/мин эпинина путем внутривенной инфузии в течение 15-минутного периода здоровым людям, были впоследствии опубликованы Доулом и его коллегами. [17] Эти исследователи обнаружили, что при более низких дозах (0,5 или 1,0 мкг/кг/мин), которые создавали концентрацию в плазме 20-80 нМ/л, эпинин, как и дофамин, вызывал падение уровня пролактина, но не влиял на артериальное давление или частоту сердечных сокращений. При более высоких дозах (2,0 или 4,0 мкг/кг/мин) эпинин значительно увеличивал как систолическое, так и диастолическое артериальное давление, а также частоту сердечных сокращений. Напротив, дофамин вызывал увеличение только систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений. Оба препарата увеличили диурез и натрийурез — эффекты, которые, как полагают, связаны с активацией почечных рецепторов D 1 . Был сделан вывод, что в более низких дозах эпинин и дофамин оказывали свое действие только на рецепторы DA (D 2 ), но не активировали α- или β-адренорецепторы. В более высоких дозах эпинин активировал α-, β 1 - и β 2 -рецепторы примерно в одинаковой степени, тогда как дофамин показал лишь легкую стимуляцию β 1 -рецепторов, без какого-либо воздействия на α- или β 2 -рецепторы. Кроме того, было отмечено, что эффекты эпинина были в значительной степени обусловлены его прямым действием на рецепторы, в то время как дофамин также оказывал некоторые из своих эффектов косвенно, стимулируя высвобождение норадреналина .

Токсичность

LD 50 для соли HCl: 212 мг/кг (мышь; ip). Для сравнения можно отметить, что дофамин имеет LD 50 1978 мг/кг при тех же условиях. [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc FL Pyman (1910). "XXVIII. Производные изохинолина. Часть III. o-Дигидрокси-основания. Превращение 1-кето-6,7-диметокси-2-метилтетрагидроизохинолинов в 3:4-дигидроксифенилэтилалкиламины". J. Chem. Soc., Trans. 97 264-280.
  2. ^ PA Zwieten (1994). «Фармакотерапия застойной сердечной недостаточности». Pharmacy World & Science 16 334 - 342.
  3. ^ R. Gifford, WC Randolph, FC Heineman и JA Ziemniak (1986). "Анализ эпинина и его метаболитов у человека после перорального приема его пролекарства ибопамина с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим обнаружением". Журнал хроматографии B 381 83-93. doi 10.1016/S0378-4347(00)83567-7
  4. ^ J. Lundstrom (1971). "Биосинтез мескалиновых и тетрагидроизохинолиновых алкалоидов в Lophophora williamsii (Lem.) Coult. Возникновение и биосинтез катехоламина и других промежуточных продуктов". Acta Chem. Scand. 25 3489-3499. http://actachemscand.dk/pdf/acta_vol_25_p3489-3499.pdf
  5. ^ BA Clement, CM Goff и TDA Forbes (1998). «Токсичные амины и алкалоиды из Acacia rigidula ». Фитохимия 49 1377-1380.
  6. ^ TA Smith (1977). «Фенэтиламин и родственные соединения в растениях». Фитохимия 16 9-18.
  7. ^ П. Ладюрон, П. ван Гомпель, Дж. Лейсен и М. Клейс (1974). « Образование эпинина in vivo в мозговом веществе надпочечников. Возможный этап биосинтеза адреналина». Арка Наунин-Шмидебергс. Фармакол. 286 227-238.
  8. ^ Ф. Мэрки, Дж. Аксельрод и Б. Виткоп (1962). «Катехоламины и N-метилтрансфераза у южноамериканской жабы ( Bufo marinus )». Biochim. Biophys. Acta 58 367-369.
  9. ^ S. Tanaka и N. Takeda (1997). "Биогенные моноамины в мозге и сердечном теле между альбиносами и нормальными штаммами перелетной саранчи, Locusta migratoria ". Comp. Biochem. Physiol. Pt. C: Comp. Pharmacol. Toxicol. 117 221-227.
  10. ^ ab JS Buck (1930). «Синтез йодаля и эпинина». J. Am. Chem. Soc. 52 4119-4122.
  11. ^ ab R. Borgman et al. (1973). «Синтез и фармакология центрально действующих производных и аналогов дофамина в связи с болезнью Паркинсона». J. Med. Chem. 16 630-633.
  12. ^ The Merck Index, 15-е изд. (2013), стр. 524 Монография 2904, O'Neil: Королевское химическое общество. Доступно онлайн по адресу: http://www.rsc.org/Merck-Index/monograph/mono1500002904
  13. ^ Дж. Гизеке (1976). «Структура катехоламинов. V. Кристаллическая и молекулярная структура эпинин гидробромида». Acta Crystallographica Section B 32 2337-2340.
  14. ^ G. Barger и HH Dale (1910). «Химическая структура и симпатомиметическое действие аминов». J. Physiol. 41 19-59.
  15. ^ ab ML Tainter (1930). "Сравнительное действие симпатомиметических соединений: производные катехола". J. Pharmacol. Exp. Ther. 40 43-64.
  16. ^ LJ ван Веркенс, Ф. Бумсма, AJ Man in 't Veld, MM Bevers, PD Verdouw (1992). «Дифференциальные сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты эпинина и дофамина у свиней в сознании до и после блокады адренорецепторов». Бр. Дж. Фармакол. 107 303–310.
  17. ^ А. Даул и др. (1995). «Зависимое от дозы разделение дофаминергических и адренергических эффектов эпинина у здоровых добровольцев». Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 352 429-437
  18. ^ JZ Ginos и др. (1975). «Холинергические эффекты молекулярных сегментов апоморфина и дофаминергические эффекты N,N-диалкилированных дофаминов». 18 1194-1200.