stringtranslate.com

Дексмедетомидин

Дексмедетомидин , продаваемый под торговым названием Precedex, среди прочего, является лекарственным средством , используемым для седации у людей . [4] Ветеринары используют дексмедетомидин для аналогичных целей при лечении кошек, собак и лошадей. [8] [9] Он также используется у людей для лечения острого возбуждения, связанного с шизофренией или биполярным расстройством . [5] Он вводится в виде инъекции или внутривенного раствора или в виде буккальной или сублингвальной пленки. [1]

Подобно клонидину , дексмедетомидин является симпатолитическим препаратом, который действует как агонист α2-адренорецепторов в определенных частях мозга . [ 10 ] Он был разработан компанией Orion Pharma .

Медицинское применение

Седация в отделении интенсивной терапии

Исследования показывают, что дексмедетомидин для седации у взрослых, находящихся на искусственной вентиляции легких , может сократить время до экстубации и пребывания в отделении интенсивной терапии. [11] [12]

По сравнению с другими седативными средствами , некоторые исследования предполагают, что дексмедетомидин может быть связан с меньшим количеством делирия . [13] Однако этот вывод не совпадает во многих исследованиях. [12] По крайней мере, при объединении результатов многих исследований использование дексмедетомидина, по-видимому, связано с меньшей нейрокогнитивной дисфункцией по сравнению с другими седативными средствами. [14] Неясно, имеет ли это наблюдение полезное психологическое воздействие. [13] С экономической точки зрения дексмедетомидин связан с более низкими затратами на отделение интенсивной терапии, в основном из-за более короткого времени до экстубации. [15]

Процедурная седация

Дексмедетомидин также может использоваться для седации во время процедур, например, во время колоноскопии. [16] Его можно использовать в качестве дополнения к другим седативным средствам, таким как бензодиазепины , опиоиды и пропофол, для усиления седации и поддержания гемодинамической стабильности за счет снижения потребности в других седативных средствах. [17] [18] Дексмедетомидин также используется для седации во время процедур у детей. [19]

Его можно использовать для седации, необходимой при фиброоптической назальной интубации у пациентов с затрудненным доступом к дыхательным путям. [20]

Вспомогательное средство при общей анестезии

Он также использовался в качестве вспомогательного вливания во время общей анестезии. В этом применении было показано, что он уменьшает послеоперационный делирий, боль, тошноту и использование опиоидов. [21] [22] [23] [24]

Другой

Дексмедетомидин может быть полезен для лечения негативных сердечно-сосудистых эффектов острой интоксикации амфетаминами и кокаином и передозировки . [25] [26] Дексмедетомидин также использовался в качестве дополнения к нейроаксиальной анестезии при процедурах на нижних конечностях. [27] Он успешно использовался для лечения симптомов отмены опиоидов. [28]

В 2022 году препарат был одобрен FDA для лечения ажитации при шизофрении и биполярном расстройстве. [29]

Побочные эффекты

Нет известных противопоказаний к использованию дексмедетомидина. Он оказывает двухфазное действие на артериальное давление с более низкими показаниями при более низких концентрациях препарата и более высокими показаниями при более высоких концентрациях. [30] Распространенные побочные эффекты включают: гипотонию, гипертонию с небольшим снижением частоты сердечных сокращений, аритмии и гипоксию. [31] [32] Токсичные дозы могут вызывать атриовентрикулярную блокаду первой или второй степени . Эти нежелательные явления обычно возникают на короткое время после введения ударной дозы препарата. Таким образом, нежелательные эффекты можно уменьшить, пропустив ударную дозу. [32]

Взаимодействия

Дексмедетомидин может усиливать действие других седативных и анестетиков при совместном приеме. Аналогично, препараты, снижающие артериальное давление и частоту сердечных сокращений, такие как бета-блокаторы , также могут усиливать действие при совместном приеме с дексмедетомидином. [33]

Фармакология

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом α2 - адренорецепторов . Он обладает соотношением селективности α2 : α1 , равным 1620:1, что делает его в 8 раз более селективным для α2 - адренорецепторов, чем родственный препарат клонидин . [42] [43] В отличие от опиоидов и других седативных средств , таких как пропофол , дексмедетомидин способен достигать своих эффектов, не вызывая угнетения дыхания . Дексмедетомидин вызывает седацию, снижая активность норадренергических нейронов в голубом пятне в стволе мозга , тем самым увеличивая нисходящую активность ингибирующих нейронов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в вентролатеральном преоптическом ядре . [43] [44] Напротив, другие седативные средства, такие как пропофол и бензодиазепины, напрямую увеличивают активность ГАМКергических нейронов. [45] Благодаря воздействию на этот эндогенный путь, способствующий сну, седативный эффект, вызываемый дексмедетомидином, более точно отражает естественный сон (в частности, стадию 2 небыстрого сна с движением глаз (NREM)), как показали исследования ЭЭГ . [43] [44] [46] Таким образом, дексмедетомидин вызывает меньшую амнезию, чем бензодиазепины. [45] Дексмедетомидин также оказывает анальгезирующее действие на уровне спинного мозга и других супраспинальных участков. [45] 

Фармакокинетика

Внутривенный дексмедетомидин демонстрирует линейную фармакокинетику с быстрым периодом полувыведения, составляющим приблизительно 6  минут у здоровых добровольцев, и более длительным и изменчивым периодом полувыведения у пациентов отделения интенсивной терапии. [47] Конечный период полувыведения внутривенного дексмедетомидина составлял от 2,1 до 3,1  часа у здоровых взрослых и от 2,2 до 3,7  часов у пациентов отделения интенсивной терапии. [7] Связывание дексмедетомидина с белками плазмы составляет около 94% (в основном с альбумином ). [4]

Дексмедетомидин метаболизируется в печени , в основном путем глюкуронирования (34%), а также путем окисления через CYP2A6 и другие ферменты цитохрома P450 . [7] Таким образом, его следует использовать с осторожностью у людей с заболеваниями печени или печеночной недостаточностью . [33]

Большая часть метаболизированного дексмедетомидина выводится с мочой (~95%). [ необходима медицинская цитата ]

Его также можно принимать сублингвально . [29]

История

Дексмедетомидин был разработан компанией Orion Pharma и продается под названиями dexdor® и Precedex®; в 1999 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его в качестве кратковременного седативного и анальгетического средства (<24 часов) для тяжелобольных или травмированных людей, находящихся на искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии . Обоснованием его кратковременного использования стали опасения по поводу побочных эффектов отмены, таких как повторное повышение артериального давления. Однако эти эффекты не всегда наблюдались в научных исследованиях. [48]

Ветеринарное применение

Дексмедетомидин под торговым названием Dexdomitor ( Orion Corporation ) был одобрен в Европейском Союзе для использования у кошек и собак в 2002 году для седации и индукции общей анестезии. [49] FDA одобрило дексмедетомидин для использования у собак в 2006 году и у кошек в 2007 году. [50]

В 2015 году Европейское агентство по лекарственным средствам и FDA одобрили оромукозную гелевую форму дексмедетомидина, продаваемую под торговой маркой Sileo фармацевтической компанией Zoetis, для использования у собак для облегчения неприятия шума. [51] [52]

Ссылки

  1. ^ ab Faden J, Musselman M, Citrome L (февраль 2023 г.). «Сублингвальный дексмедетомидин: повторное использование анестетика в качестве средства против возбуждения». Expert Rev Neurother . 23 (2): 97–106. doi :10.1080/14737175.2023.2174430. PMID  36707066.
  2. ^ "DEXMEDETOMIDINE FRESENIUS (Fresenius Kabi Australia Pty Ltd)". Департамент здравоохранения и ухода за престарелыми . Архивировано из оригинала 2023-03-18.
  3. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  4. ^ abcd "Precedex- dexmedetomidine hydrochloride injection, solution". DailyMed . 2 марта 2022 г. Архивировано из оригинала 8 апреля 2022 г. Получено 8 апреля 2022 г.
  5. ^ ab "Igalmid-dexmedetomidine film". DailyMed . 14 декабря 2022 г. Получено 21 января 2023 г.
  6. ^ "Sileo EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 7 июля 2015 г. Получено 21 июня 2024 г.
  7. ^ abc Weerink MA, Struys MM, Hannivoort LN, Barends CR, Absalom AR, Colin P (август 2017 г.). «Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика дексмедетомидина». Клиническая фармакокинетика . 56 (8): 893–913. doi :10.1007/s40262-017-0507-7. PMC 5511603 . PMID  28105598. 
  8. ^ Marly-Voquer C, Schwarzwald CC, Bettschart-Wolfensberger R (январь 2016 г.). «Использование непрерывной инфузии дексмедетомидина для лошадей, подвергающихся трансвенозной электрической кардиоверсии — серия случаев». The Canadian Veterinary Journal . 57 (1): 70–75. PMC 4677613 . PMID  26740702. 
  9. ^ "Dexdomitor". Архивировано из оригинала 2013-09-27 . Получено 2013-08-02 .
  10. ^ Cormack JR, Orme RM, Costello TG (май 2005 г.). «Роль альфа2-агонистов в нейрохирургии». Journal of Clinical Neuroscience . 12 (4): 375–378. doi :10.1016/j.jocn.2004.06.008. PMID  15925765. S2CID  79899746.
  11. ^ Pasin L, Greco T, Feltracco P, Vittorio A, Neto CN, Cabrini L и др. (2013-01-01). «Дексмедетомидин как седативное средство у пациентов в критическом состоянии: метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний». PLOS ONE . ​​8 (12): e82913. Bibcode :2013PLoSO...882913P. doi : 10.1371/journal.pone.0082913 . PMC 3877008 . PMID  24391726. 
  12. ^ ab Chen K, Lu Z, Xin YC, Cai Y, Chen Y, Pan SM (январь 2015 г.). «Агонисты альфа-2 для длительной седации во время искусственной вентиляции легких у пациентов в критическом состоянии». База данных систематических обзоров Cochrane . 1 (1): CD010269. doi :10.1002/14651858.CD010269.pub2. PMC 6353054. PMID 25879090  . 
  13. ^ ab MacLaren R, Preslaski CR, Mueller SW, Kiser TH, Fish DN, Lavelle JC, Malkoski SP (март 2015 г.). «Рандомизированное двойное слепое пилотное исследование дексмедетомидина в сравнении с мидазоламом для седации в отделении интенсивной терапии: воспоминания пациентов об их опыте и краткосрочные психологические результаты». Журнал интенсивной терапии . 30 (3): 167–175. doi :10.1177/0885066613510874. PMID  24227448. S2CID  25036525.
  14. ^ Ли Б., Ван Х., У Х., Гао Ч. (апрель 2015 г.). «Снижение риска нейрокогнитивной дисфункции с использованием дексмедетомидина в периоперационных условиях или в качестве седативного средства в отделении интенсивной терапии: метаанализ». Медицина . 94 (14): e597. doi :10.1097/MD.0000000000000597. PMC 4554047 . PMID  25860207. 
  15. ^ Турунен Х., Якоб С.М., Руоконен Э., Кауконен К.М., Сарапохья Т., Апаясало М., Такала Дж. (февраль 2015 г.). «Дексмедетомидин по сравнению со стандартной седацией пропофолом или мидазоламом в интенсивной терапии: экономическая оценка». Критическая помощь . 19 (1): 67. дои : 10.1186/s13054-015-0787-y . ПМК 4391080 . ПМИД  25887576. 
  16. ^ Dere K, Sucullu I, Budak ET, Yeyen S, Filiz AI, Ozkan S, Dagli G (июль 2010 г.). «Сравнение дексмедетомидина и мидазолама для седации, боли и гемодинамического контроля во время колоноскопии под сознательной седацией». European Journal of Anaesthesiology . 27 (7): 648–652. doi : 10.1097/EJA.0b013e3283347bfe . PMID  20531094. S2CID  24778669.
  17. ^ Paris A, Tonner PH (август 2005 г.). «Дексмедетомидин в анестезиологии». Current Opinion in Anesthesiology . 18 (4): 412–418. doi :10.1097/01.aco.0000174958.05383.d5. PMID  16534267. S2CID  20014479.
  18. ^ Giovannitti JA, Thoms SM, Crawford JJ (2015-01-01). «Агонисты альфа-2-адренергических рецепторов: обзор современных клинических приложений». Anesthesia Progress . 62 (1): 31–39. doi :10.2344/0003-3006-62.1.31. PMC 4389556 . PMID  25849473. 
  19. ^ Ahmed SS, Unland T, Slaven JE, Nitu ME, Rigby MR (сентябрь 2014 г.). «Успешное использование внутривенного дексмедетомидина для седации при магнитно-резонансной томографии у детей с аутизмом». Southern Medical Journal . 107 (9): 559–564. doi :10.14423/SMJ.0000000000000160. PMID  25188619. S2CID  43652106.
  20. ^ He XY, Cao JP, He Q, Shi XY (январь 2014 г.). «Дексмедетомидин для лечения фиброоптической интубации в сознании». База данных систематических обзоров Cochrane . 2020 (1): CD009798. doi :10.1002/14651858.cd009798.pub2. PMC 8095023. PMID  24442817. 
  21. ^ Blaudszun G, Lysakowski C, Elia N, Tramèr MR (июнь 2012 г.). «Влияние периоперационных системных агонистов α2 на послеоперационное потребление морфина и интенсивность боли: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Анестезиология . 116 (6): 1312–22. doi : 10.1097/ALN.0b013e31825681cb . PMID  22546966. S2CID  3117071.
  22. ^ Kim SY, Kim JM, Lee JH, Song BM, Koo BN (август 2013 г.). «Эффективность интраоперационной инфузии дексмедетомидина при ажитации и качестве восстановления после операции на носу». British Journal of Anaesthesia . 111 (2): 222–8. doi : 10.1093/bja/aet056 . PMID  23524149.
  23. ^ Patel A, Davidson M, Tran MC, Quraishi H, Schoenberg C, Sant M, Lin A, Sun X (октябрь 2010 г.). «Инфузия дексмедетомидина для анальгезии и профилактики ажитации при пробуждении у детей с синдромом обструктивного апноэ сна, перенесших тонзиллэктомию и аденоидэктомию». Анестезия и анальгезия . 111 (4): 1004–10. doi : 10.1213/ANE.0b013e3181ee82fa . PMID  20705788. S2CID  35590020.
  24. ^ Tang Y, Song Y, Tian W, Chen G, Gu Y (июль 2022 г.). «Систематический обзор и метаанализ эффективности и безопасности дексмедетомидина в сочетании с анестезией севофлураном при ажитации у детей». Translational Pediatrics . 11 (7): 1156–1170. doi : 10.21037/tp-22-172 . PMC 9360810 . PMID  35957999. 
  25. ^ Menon DV, Wang Z, Fadel PJ, Arbique D, Leonard D, Li JL и др. (август 2007 г.). «Центральный симпатолизис как новая мера противодействия симпатической активации и вазоконстрикции, вызванной кокаином, у людей». Журнал Американского колледжа кардиологии . 50 (7): 626–633. doi : 10.1016/j.jacc.2007.03.060 . PMID  17692748.
  26. ^ Richards JR, Albertson TE, Derlet RW, Lange RA, Olson KR, Horowitz BZ (май 2015 г.). «Лечение токсичности амфетаминов, родственных производных и аналогов: систематический клинический обзор». Drug and Alcohol Dependence . 150 : 1–13. doi :10.1016/j.drugalcdep.2015.01.040. PMID  25724076.
  27. ^ Mahendru V, Tewari A, Katyal S, Grewal A, Singh MR, Katyal R (октябрь 2013 г.). «Сравнение интратекального дексмедетомидина, клонидина и фентанила в качестве адъювантов с гипербарическим бупивакаином для хирургии нижних конечностей: двойное слепое контролируемое исследование». Журнал анестезиологии и клинической фармакологии . 29 (4): 496–502. doi : 10.4103/0970-9185.119151 . PMC 3819844. PMID  24249987 . 
  28. ^ Upadhyay SP, Mallick PN, Elmatite WM, Jagia M, Taqi S (сентябрь 2011 г.). «Инфузия дексмедетомидина для облегчения опиоидной детоксикации и отмены у пациента с хроническим злоупотреблением опиоидами». Indian Journal of Palliative Care . 17 (3): 251–4. doi : 10.4103/0973-1075.92353 . PMC 3276827. PMID  22346054 . 
  29. ^ ab "FDA одобряет первый сублингвальный препарат для лечения ажитации при шизофрении, BD". Medscape . Архивировано из оригинала 2022-04-11 . Получено 2022-04-11 .
  30. ^ Ebert TJ, Hall JE, Barney JA, Uhrich TD, Colinco MD (август 2000 г.). «Эффекты повышения концентрации дексмедетомидина в плазме у людей». Анестезиология . 93 (2): 382–394. doi : 10.1097/00000542-200008000-00016 . PMID  10910487. S2CID  20795504.
  31. ^ «Побочные эффекты дексмедетомидина: распространенные, серьезные, долгосрочные».
  32. ^ ab Gertler R, Brown HC, Mitchell DH, Silvius EN (январь 2001 г.). «Дексмедетомидин: новый седативно-анальгетический агент». Труды . 14 (1): 13–21. doi :10.1080/08998280.2001.11927725. PMC 1291306. PMID  16369581 . 
  33. ^ ab Keating GM (июль 2015 г.). «Дексмедетомидин: обзор его использования для седации в условиях интенсивной терапии». Drugs . 75 (10): 1119–1130. doi : 10.1007/s40265-015-0419-5 . PMID  26063213. S2CID  20447722.
  34. ^ Лю, Тицин. "BindingDB BDBM50085683 (+)-4-((S)-альфа,2,3-триметилбензил)имидазол::4-[(1S)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1H-имидазол::CHEMBL778::DEXMEDETOMIDINE::MPV 1440". BindingDB . Получено 11 сентября 2024 г. .
  35. ^ "PDSP Database". UNC (на языке зулу) . Получено 11 сентября 2024 г.
  36. ^ Ross TM, Jetter MC, McDonnell ME, Boyd RE, Connelly CD, Martinez RP и др. (март 2000 г.). «Агонисты альфа(2)-адренорецепторов как потенциальные анальгетики. 2. Открытие 4-(4-имидазо)-1,3-диметил-6,7-дигидротианафтена [исправлено] как высокоаффинного лиганда для альфа(2D)-адренергического рецептора». Журнал медицинской химии . 43 (5): 765–768. doi :10.1021/jm990569e. PMID  10715142.
  37. ^ abcdefghi Millan MJ, Dekeyne A, Newman-Tancredi A, Cussac D, Audinot V, Milligan G, Duqueyroix D, Girardon S, Mullot J, Boutin JA, Nicolas JP, Renouard-Try A, Lacoste JM, Cordi A (декабрь 2000 г.). "S18616, высокоэффективный агонист спироимидазолина альфа(2)-адренорецепторов: I. Профиль рецепторов, антиноцицептивное и гипотермическое действие в сравнении с дексмедетомидином и клонидином". J Pharmacol Exp Ther . 295 (3): 1192–1205. PMID  11082457.
  38. ^ Boyd RE, Press JB, Rasmussen CR, Raffa RB, Codd EE, Connelly CD и др. (декабрь 1999 г.). «Агонисты альфа(2) адренорецепторов как потенциальные анальгетики. 1. (Имидазолилметил)оксазолы и -тиазолы». Журнал медицинской химии . 42 (25): 5064–5071. doi :10.1021/jm990005a. PMID  10602691.
  39. ^ abc Jasper JR, Lesnick JD, Chang LK, Yamanishi SS, Chang TK, Hsu SA, Daunt DA, Bonhaus DW, Eglen RM (апрель 1998 г.). «Эффективность и сила лиганда при рекомбинантных альфа2-адренергических рецепторах: агонист-опосредованное связывание [35S]GTPgammaS». Biochem Pharmacol . 55 (7): 1035–1043. doi :10.1016/s0006-2952(97)00631-x. PMID  9605427.
  40. ^ Vucicevic J, Srdic-Rajic T, Pieroni M, Laurila JM, Perovic V, Tassini S, Azzali E, Costantino G, Glisic S, Agbaba D, Scheinin M, Nikolic K, Radi M, Veljkovic N (июль 2016 г.). «Комбинированный подход на основе лиганда и структуры для идентификации соединений, полученных из рилменидина, которые усиливают противоопухолевые эффекты доксорубицина». Bioorg Med Chem . 24 (14): 3174–3183. doi :10.1016/j.bmc.2016.05.043. PMID  27265687.
  41. ^ Crassous PA, Cardinaletti C, Carrieri A, Bruni B, Di Vaira M, Gentili F и др. (август 2007 г.). «Модуляция профиля альфа2-адренорецепторов. 3.1 (R)-(+)-м-нитробифенилин, новый эффективный и селективный агонист альфа2C-подтипа». Журнал медицинской химии . 50 (16): 3964–3968. doi :10.1021/jm061487a. PMID  17630725.
  42. ^ Скотт-Уоррен В. Л., Себастьян Дж. (2016). «Дексмедетомидин: его применение в интенсивной терапии и анестезии». BJA Education . 16 (7): 242–246. doi : 10.1093/bjaed/mkv047 .
  43. ^ abc Weerink MA, Struys MM, Hannivoort LN, Barends CR, Absalom AR, Colin P (август 2017 г.). «Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика дексмедетомидина». Clin Pharmacokinet . 56 (8): 893–913. doi :10.1007/s40262-017-0507-7. PMC 5511603 . PMID  28105598. 
  44. ^ ab Nelson LE, Lu J, Guo T, Saper CB, Franks NP, Maze M (февраль 2003 г.). «Агонист альфа2-адренорецепторов дексмедетомидин сходится на эндогенном пути, способствующем сну, чтобы оказывать свое седативное действие». Анестезиология . 98 (2): 428–436. doi : 10.1097/00000542-200302000-00024 . PMID  12552203. S2CID  5034487.
  45. ^ abc Panzer O, Moitra V, Sladen RN (июль 2009 г.). «Фармакология седативно-анальгетических агентов: дексмедетомидин, ремифентанил, кетамин, летучие анестетики и роль периферических мю-антагонистов». Critical Care Clinics . 25 (3): 451–69, vii. doi :10.1016/j.ccc.2009.04.004. PMID  19576524.
  46. ^ Хууппонен Э., Максимов А., Лапинлампи П., Сяркеля М., Саастамойнен А., Снапир А. и др. (февраль 2008 г.). «Активность веретена электроэнцефалограммы во время седации дексмедетомидином и физиологического сна». Acta Anaesthesiologica Scandinavica . 52 (2): 289–294. дои : 10.1111/j.1399-6576.2007.01537.x. PMID  18005372. S2CID  34923432.
  47. ^ Venn RM, Karol MD, Grounds RM (май 2002). «Фармакокинетика инфузий дексмедетомидина для седации послеоперационных пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии». British Journal of Anaesthesia . 88 (5): 669–675. doi : 10.1093/bja/88.5.669 . PMID  12067004.
  48. ^ Шехаби Y, Рюттиманн U, Адамсон H, Иннес R, Икерингилл M (декабрь 2004 г.). «Инфузия дексмедетомидина более 24 часов у пациентов в критическом состоянии: седативные и сердечно-сосудистые эффекты». Intensive Care Medicine . 30 (12): 2188–2196. doi : 10.1007/s00134-004-2417-z . PMID  15338124. S2CID  26258023.
  49. ^ Gozalo-Marcilla M, Gasthuys F, Luna SP, Schauvliege S (апрель 2018 г.). «Есть ли место для дексмедетомидина в анестезии и анальгезии у лошадей? Систематический обзор (2005–2017 гг.)». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 41 (2): 205–217. doi :10.1111/jvp.12474. PMID  29226340. S2CID  3691570.
  50. ^ "Сводка о свободе информации | Дополнительная заявка на новый препарат для животных | NADA 141-267 | Dexdomitor". Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами. 16 августа 2010 г. Архивировано из оригинала 28.08.2021 . Получено 01.07.2018 .
  51. ^ "Recent Animal Drug Approvals". Министерство здравоохранения и социальных служб США. 2 июня 2016 г. Архивировано из оригинала 12 июля 2016 г. Получено 3 июля 2016 г. Для лечения неприятия шума у ​​собак
  52. ^ "Ветеринарные препараты: обновление продукта". The Veterinary Record . 177 (5): 116–117. Август 2015. doi :10.1136/vr.h4051. PMID  26231872. S2CID  42312260.