Буккальное введение — это местный способ введения, при котором лекарственные средства , удерживаемые или наносимые на буккальную ( / ˈbʌkəl / ) область (на щеке ) , диффундируют через слизистую оболочку полости рта ( ткани , выстилающие полость рта ) и попадают непосредственно в кровоток . Буккальное введение может обеспечить лучшую биодоступность некоторых лекарственных средств и более быстрое начало действия по сравнению с пероральным введением, поскольку лекарство не проходит через пищеварительную систему и, таким образом, избегает метаболизма первого прохода . [1] Лекарственные формы для буккального введения включают таблетки и тонкие пленки .
По состоянию на май 2014 года психиатрический препарат азенапин ; опиоидные препараты бупренорфин , налоксон и фентанил ; сердечно-сосудистый препарат нитроглицерин ; лекарство от тошноты прохлорперазин ; гормонозаместительная терапия тестостерон ; и никотин в качестве средства для прекращения курения были коммерчески доступны в буккальной форме [1] , как и мидазолам , противосудорожное средство , используемое для лечения острых эпилептических припадков . [2]
Было изучено введение вакцин через рот, однако этот подход сопряжен с трудностями из-за механизмов иммунной толерантности , которые не позволяют организму чрезмерно реагировать на иммуногены, встречающиеся в повседневной жизни. [3]
Буккальные таблетки — это тип твердой лекарственной формы, вводимой перорально между деснами и внутренней оболочкой щеки. [4] Эти таблетки , удерживаемые в буккальном мешочке, либо действуют на слизистую оболочку полости рта , либо быстро всасываются через слизистую оболочку щеки. [5] Поскольку лекарственные средства «всасываются через буккальную слизистую оболочку, минуя желудочно-кишечную ферментативную деградацию и эффект первого прохождения через печень », [6] назначение буккальных таблеток становится все более распространенным среди медицинских работников.
Буккальные таблетки служат альтернативным средством доставки лекарств у пациентов, у которых есть известная проблема с соблюдением режима приема лекарств, включая тех, кто находится без сознания , испытывает тошноту или испытывает трудности с глотанием (например, дисфагию ). [7] На рынке представлен широкий спектр таких препаратов, которые можно назначать в больницах и других медицинских учреждениях, включая такие распространенные примеры, как Corlan, Fentora и Buccastem.
Наиболее распространенным путем транспортировки лекарств через слизистую оболочку щеки является парацеллюлярный путь. Большинство гидрофильных лекарств проникают в слизистую оболочку щек через парацеллюлярный путь посредством механизма пассивной диффузии , а гидрофобные лекарства транспортируются через трансцеллюлярный путь. [7] Этот путь введения полезен для мукозального введения и трансмукозального введения. [8] Буккальные таблетки обычно изготавливаются путем прямого прессования лекарства, порошковой смеси, набухшего полимера и других агентов, которые способствуют обработке. [8]
Буккальные таблетки обладают множеством преимуществ с точки зрения доступности, простоты приема и отмены, и, следовательно, могут улучшить соблюдение пациентом режима лечения . [9] К существенным недостаткам буккальных таблеток относятся опасность удушья при непроизвольном проглатывании таблетки и раздражение десен. [7] Перед использованием этих таблеток следует проявлять осторожность и консультироваться с врачом.
Учитывая последние достижения в области буккальных таблеток и условия, когда традиционный пероральный путь введения (т. е. проглатывание таблетки) не может быть эффективным, ниже в качестве примеров приведены некоторые часто назначаемые буккальные таблетки, доступные в медицинских учреждениях.
Гидрокортизон — это кортикостероид , который клинически используется для облегчения боли и дискомфорта от язв во рту и ускоряет заживление язв во рту. [ требуется ссылка ] К распространенным побочным эффектам относятся: молочница во рту , нарушения зрения (например, нечеткое зрение ), ухудшение диабета , ухудшение инфекций во рту и аллергические реакции (например, сыпь на коже). Гидрокортизон противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к гидрокортизону и пациентам с язвами во рту, вызванными зубными протезами или инфекцией, поскольку он может ухудшить тяжесть язв во рту.
Некоторые предостережения и замечания включают необходимость полоскания горла и сплевывания воды после полного растворения таблетки, чтобы свести к минимуму риск возникновения молочницы полости рта, длительное применение может привести к симптомам отмены, разжевывание и проглатывание таблетки может ограничить ее эффективность и вызвать дополнительные побочные эффекты, а также осторожность при использовании ингибиторов CYP3A4 .
Фентанил — опиоидный анальгетик, используемый для лечения прорывной боли у онкологических больных, которые уже получают и/или переносят поддерживающую опиоидную терапию при хронической раковой боли [10] [11] [12] К распространенным побочным эффектам относятся: тошнота , рвота , головная боль , запор и сонливость . Фентанил противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к фентанилу, пациентам с непереносимостью опиоидов, для лечения острой или послеоперационной боли, а также пациентам с тяжелой гипотонией или тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (например, ХОБЛ ).
Некоторые предостережения включают необходимость хранить таблетки в недоступном для детей месте, их нельзя сосать, жевать или глотать. Другие замечания включают осторожность при назначении пациентам с печеночной или почечной недостаточностью , лекарственное взаимодействие с индукторами и ингибиторами CYP3A4 и совместное назначение с седативными средствами ЦНС (например, антигистаминными ) увеличит побочные эффекты ЦНС.
Прохлорперазин малеат относится к классу противорвотных и антипсихотических средств . Эти буккальные таблетки назначаются для лечения сильной тошноты и рвоты, связанных с мигренью , [13] [14] , а также для лечения симптомов шизофрении . Побочные эффекты, обычно наблюдаемые у пациентов, принимающих таблетки прохлорперазина малеата, включают сонливость, нечеткость зрения, сухость во рту и головную боль. В редких случаях эти таблетки могут вызывать серьезные аллергические реакции (например, анафилаксию ). Прохлорперазин малеат противопоказан некоторым группам пациентов, включая гиперчувствительность к прохлорперазину малеату, некоторые заболевания, такие как глаукома , эпилепсия и болезнь Паркинсона . Их также избегают у пациентов с проблемами печени и предстательной железы .
Особую осторожность следует проявлять у пациентов с высоким риском образования тромбов и инсульта , а также сопутствующими факторами риска (например, высокое кровяное давление и высокий уровень холестерина). Те, кто принимает прохлорперазин малеат, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей из-за светочувствительности и принимать определенные препараты, которые являются седативными и вызывают сухость во рту (например, антихолинергические средства ) или нацелены на сердце (например, антигипертензивные средства и антикоагулянты ). Другие замечания включают наибольшую эффективность при приеме после еды и возможные симптомы отмены при резком прекращении приема.
Слизистая оболочка щеки, наряду со слизистой оболочкой десен и подъязычной оболочкой, является частью слизистой оболочки полости рта . [15] Она состоит из некератинизированной ткани. В отличие от слизистой оболочки кишечника и носа, она не имеет плотных соединений и вместо этого снабжена свободными межклеточными связями десмосом , щелевыми соединениями и гемидесмосомами . [7] Хотя она имеет менее проницаемый эффект, чем сублингвальное введение , буккальное введение все же способно создавать местные или системные эффекты после введения препарата. [7] В полости рта буккальные таблетки усиливают свое действие, попадая в кровоток через внутреннюю яремную вену в верхнюю полую вену , [8] избегая кислотного гидролиза, который должен иметь место в желудочно-кишечном тракте . [16]
Существует два основных пути транспортировки лекарственных средств через слизистую оболочку щеки: трансцеллюлярный и парацеллюлярный. [8]
Малые гидрофобные молекулы и другие липофильные соединения в основном перемещаются через слизистую оболочку щеки через трансцеллюлярный путь. Лекарства переносятся через трансцеллюлярный путь либо посредством облегченной диффузии для полярных или ионных соединений , диффузии для низкомолекулярных молекул или трансцитоза и эндоцитоза для макромолекул. [8] Физико-химические свойства лекарства, например, его коэффициент распределения масло/вода , молекулярный вес , структурная конформация, определяют, транспортируются ли молекулы через трансцеллюлярный путь. [8]
Поскольку клеточная мембрана липофильна , гидрофильным препаратам труднее проникать через мембрану. Следовательно, вспомогательные вещества формулы и фосфолипидный бислой способствуют усилению диффузии гидрофильных соединений (т. е. пептидов, белков, макромолекул). [ 8]
Обычно небольшие низкомолекулярные гидрофильные соединения диффундируют через буккальный эпителий через парацеллюлярный путь посредством пассивной диффузии. Внеклеточная амфифильная липидная матрица оказывается основным барьером для макромолекулярных гидрофильных соединений. [8] После введения буккальной таблетки она должна либо транспортироваться через эпителиальные слои, чтобы достичь своего эффекта на системный кровоток (системный эффект), либо оставаться в целевом месте, чтобы вызвать локальный эффект. [8]
Буккальные таблетки обладают множеством преимуществ по сравнению с другими твердыми лекарственными формами, также предназначенными для перорального приема (например, таблетками, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой , жевательными таблетками и капсулами).
Буккальные таблетки можно рассматривать для пациентов, испытывающих трудности с глотанием, поскольку эти таблетки всасываются в кровоток между десной и щекой. [17] [4] Трудности с глотанием могут возникнуть у всех возрастных групп, особенно у младенцев и пожилых людей. [18] Буккальные таблетки также используются у пациентов, находящихся без сознания. [ необходима цитата ] Кроме того, в случае случайного проглатывания буккальной таблетки побочные эффекты минимальны, поскольку большинство буккальных препаратов не выдерживают метаболизма первого прохождения через печень.
По сравнению с капсулами и таблетками, принимаемыми внутрь, буккальные таблетки обеспечивают более быстрое начало действия , поскольку слизистая оболочка полости рта сильно васкуляризирована. [17] [9] Буккальные таблетки также используются в экстренных ситуациях, поскольку они могут быстро оказывать свое действие.
Буккальные таблетки напрямую попадают в системный кровоток, минуя желудочно-кишечный тракт и метаболизм первого прохода в печени. [6] Таким образом, пациенты могут принимать уменьшенную общую дозу, чтобы минимизировать симптомы. Кроме того, буккальные таблетки можно отменить, если появятся побочные реакции.
В целом, многие препараты не подходят для доставки через слизистую оболочку щеки из-за критериев малой дозы. Буккальные таблетки редко используются в медицинских учреждениях из-за нежелательных свойств, которые могут ограничить соблюдение пациентом режима лечения, например, неприятный вкус и раздражение слизистой оболочки полости рта. [19] Эти нежелательные характеристики могут привести к случайному проглатыванию или непроизвольному выталкиванию буккальной таблетки. Буккальные таблетки также не являются предпочтительными для препаратов, требующих пролонгированного высвобождения . [17]
Всасывание лекарств через буккальную мембрану может не подходить всем пациентам. Из-за возможных нежелательных побочных эффектов и потери эффективности препарата буккальные таблетки ни при каких обстоятельствах нельзя измельчать, жевать или глотать. Таким образом, буккальные таблетки не всегда подходят пациентам (например, лицам, получающим энтеральное зондовое питание ). Также следует отметить, что следует избегать приема пищи, питья или курения до тех пор, пока буккальная таблетка полностью не растворится, чтобы предотвратить изменение эффективности препарата и опасения удушья. [20]
Буккальные таблетки представляют собой сухие составы, которые достигают биоадгезии посредством дегидратации местных слизистых поверхностей. [7] Многие биоадгезивные составы буккальных таблеток создаются методом прямого прессования с использованием замедлителя высвобождения и набухшего полимера , [8] и предназначены для высвобождения лекарственного средства либо в однонаправленном, либо в многонаправленном направлении в слюну. [7]
Традиционные лекарственные формы не способны обеспечить терапевтические уровни препарата в кровотоке и слизистой оболочке при мукозальном и трансмукозальном введении из-за моющего эффекта слюны и механического стресса полости рта. [7] Эти два механизма действуют как физиологическая система удаления, которая удаляет препарат со слизистой оболочки, что приводит к сокращению времени воздействия и непредсказуемому фармакологическому профилю распределения препарата. [7]
Этот эффект можно устранить, продлив контакт активного вещества буккальной таблетки со слизистой оболочкой, для этого таблетка должна содержать: мукоадгезивные агенты, усилители проникновения, ингибиторы ферментов и модификаторы растворимости. [7]
Мукоадгезивные агенты помогают поддерживать длительный контакт между лекарством и местом всасывания. [7] Усилители проникновения улучшают способность лекарства проникать через слизистую оболочку для трансмукозальной доставки или проникать в слои эпителия для мукозальной доставки. Ингибиторы ферментов принимают участие в защите лекарства от деградации мукозальных ферментов, а модификаторы растворимости повышают растворимость лекарств, которые плохо всасываются. [7]