Коэффициент распределения

Соотношение концентраций в равновесной смеси

В физических науках коэффициент распределения ( P ) или коэффициент распределения ( D ) — это соотношение концентраций соединения в смеси двух несмешивающихся растворителей, находящихся в равновесии . Таким образом, это соотношение представляет собой сравнение растворимости растворенного вещества в этих двух жидкостях. Коэффициент распределения обычно относится к соотношению концентраций неионизированных видов соединения, тогда как коэффициент распределения относится к соотношению концентраций всех видов соединения (ионизированных и неионизированных). ^[1]

В химической и фармацевтической науках обе фазы обычно являются растворителями . ^[2] Чаще всего одним из растворителей является вода, а вторым — гидрофобный , например 1-октанол . ^[3] Следовательно, коэффициент распределения измеряет, насколько гидрофильным («водолюбивым») или гидрофобным («водобоязненным») является химическое вещество. Коэффициенты распределения полезны при оценке распределения лекарств в организме. Гидрофобные препараты с высокими коэффициентами распределения октанол-вода в основном распределяются в гидрофобных областях, таких как липидные бислои клеток. И наоборот, гидрофильные препараты (низкие коэффициенты распределения октанол/вода) обнаруживаются преимущественно в водных областях, таких как сыворотка крови . ^[4]

Если один из растворителей является газом, а другой жидкостью, можно определить коэффициент распределения газ/жидкость. Например, коэффициент распределения кровь/газ общего анестетика измеряет, насколько легко анестетик переходит из газа в кровь. ^[5] Коэффициенты распределения также могут быть определены, когда одна из фаз является твердой , например, когда одна фаза представляет собой расплавленный металл , а вторая — твердый металл, ^[6] или когда обе фазы являются твердыми. ^[7] Распределение вещества на твердое вещество приводит к образованию твердого раствора .

Коэффициенты распределения могут быть измерены экспериментально различными способами (с помощью встряхиваемой колбы, ВЭЖХ и т. д.) или оценены расчетным путем на основе различных методов (фрагментарных, атомных и т. д.).

Если вещество присутствует в системе разделов в виде нескольких химических видов вследствие ассоциации или диссоциации , каждому виду присваивается свое значение K _ow . Соответствующее значение D не различает разные виды, а лишь указывает на соотношение концентраций вещества между двумя фазами. ^{[ нужна цитата ]}

Номенклатура

Несмотря на официальную рекомендацию об обратном, термин « коэффициент распределения» остается преимущественно используемым термином в научной литературе. ^{[8] [ необходимы дополнительные ссылки ]}

Напротив, ИЮПАК рекомендует больше не использовать термин в заголовке, а заменить его более конкретными терминами. ^[9] Например, константа раздела , определяемая как

где K _{D —} константа равновесия процесса , [A] представляет собой концентрацию тестируемого растворенного вещества A, а «org» и «aq» относятся к органической и водной фазам соответственно. ИЮПАК далее рекомендует «коэффициент распределения» для случаев, когда можно определить коэффициенты активности переноса , и «коэффициент распределения» для соотношения общих аналитических концентраций растворенного вещества между фазами, независимо от химической формы. ^[9]

Коэффициент распределения и журнал P

Равновесие растворенного вещества, распределенного между гидрофобной и гидрофильной фазами, устанавливается в специальной стеклянной посуде, такой как делительная воронка , позволяющей встряхивать и отбирать пробы, по которым определяют log P. Здесь зеленое вещество имеет большую растворимость в нижнем слое, чем в верхнем.

Коэффициент распределения , сокращенно P , определяется как определенное соотношение концентраций растворенного вещества между двумя растворителями (бифаза жидких фаз), особенно для неионизированных растворенных веществ, и логарифм этого отношения, таким образом, равен log P. ^{[10] : 275ff.} Если одним из растворителей является вода, а другим — неполярный растворитель , то значение log P является мерой липофильности или гидрофобности . ^{[10] : 275ff  [11] : 6} Определенный прецедент состоит в том, что липофильные и гидрофильные типы фаз всегда должны находиться в числителе и знаменателе соответственно; например, в двухфазной системе н - октанол (далее просто «октанол») и воды:

${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{un-ionized}}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{un-ionized}}}}\right).}$

В первом приближении в неполярной фазе в таких экспериментах обычно преобладает неионизированная форма растворенного вещества, которая электрически нейтральна, хотя это может быть не так для водной фазы. Для измерения коэффициента распределения ионизируемых растворенных веществ pH водной фазы регулируют таким образом , чтобы преобладающей формой соединения в растворе была неионизированная, или его измерение при другом интересующем pH требует рассмотрения всех видов неионизированных веществ. и ионизированный (см. ниже).

Соответствующий коэффициент распределения для ионизируемых соединений, сокращенно log PI ^, выводится для случаев, когда существуют доминирующие ионизированные формы молекулы, так что необходимо учитывать распределение всех форм, ионизированных и неионизированных, между двумя фазами (а также как взаимодействие двух равновесий, разделения и ионизации). ^{[11] : 57ff, 69f  [12]} М используется для обозначения количества ионизированных форм; для I -й формы ( I = 1, 2, ... , M ) логарифм соответствующего коэффициента распределения определяется так же, как и для неионизированной формы. Например, для перегородки октанол-вода это ${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}^{I}}$

${\displaystyle \log \ P_{\text{oct/wat}}^{\mathrm {I} }=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{I}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{I}}}\right).}$

Чтобы отличить этот коэффициент от стандартного, неионизированного, коэффициента распределения, неионизированному часто присваивается символ log P ⁰ , так что индексированное выражение для ионизированных растворенных веществ становится просто расширением этого в диапазоне значений I > 0 . ^{[ нужна цитата ]} ${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}^{I}}$

Коэффициент распределения и log D

Коэффициент распределения log D представляет собой отношение суммы концентраций всех форм соединения (ионизированной и неионизированной) в каждой из двух фаз, одна из которых по существу всегда водная ; как таковой, он зависит от pH водной фазы, и log D = log P для неионизируемых соединений при любом pH. ^{[13] [14]} Для измерения коэффициентов распределения pH водной фазы буферизуют до определенного значения, так что pH существенно не нарушается введением соединения. Затем значение каждого log D определяют как логарифм отношения суммы экспериментально измеренных концентраций различных форм растворенного вещества в одном растворителе к сумме таких концентраций его форм в другом растворителе; его можно выразить как ^{[10] : 275–8}

${\displaystyle \log D_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{ionized}}+{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{un-ionized}}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{ionized}}+{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{un-ionized}}}}\right).}$

В приведенной выше формуле каждый верхний индекс «ионизированный» указывает сумму концентраций всех ионизированных частиц в соответствующих фазах. Кроме того, поскольку log D зависит от pH, необходимо указать pH, при котором был измерен log D. В таких областях, как открытие лекарств (области, связанные с явлениями разделения в биологических системах, таких как человеческое тело), ​​особый интерес представляет log D при физиологическом pH = 7,4. ^{[ нужна цитата ]}

Часто бывает удобно выразить log D через PI , определенный выше (который включает P ⁰ как состояние I = 0 ), таким образом охватывая как неионизированные, так и ионизированные виды ^{. [12]} Например, в октанол-вода:

${\displaystyle \log D_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left(\sum _{I=0}^{M}f^{I}P_{\text{oct/wat}}^{I}\right),}$

который суммирует отдельные коэффициенты распределения (а не их логарифмы), и где указывает зависящую от pH мольную долю I - й формы (растворенного вещества) в водной фазе, а другие переменные определяются, как ранее. ^{[12] [ необходима проверка ]} ${\displaystyle f^{I}}$

Пример данных коэффициента разделения

Значения для системы октанол-вода в следующей таблице взяты из банка данных Дортмунда . ^{[15] [ нужен лучший источник ]} Они отсортированы по коэффициенту распределения от наименьшего к наибольшему (ацетамид является гидрофильным, а 2,2',4,4',5-пентахлорбифенил-липофильным) и представлены с указанием температуры, при которой они были измерены (что влияет на значения). ^{[ нужна цитата ]}

Значения для других соединений можно найти во множестве доступных обзоров и монографий. ^{[2] : 551ff  [21] [ необходима страница ] [22] : 1121ff  [23] [ необходима страница ] [24]} Критические обсуждения проблем измерения log  P и соответствующего вычисления его расчетных значений (см. ниже) представлены в несколько обзоров. ^{[11] [24]}

Приложения

Фармакология

Коэффициент распределения лекарства сильно влияет на то, насколько легко лекарство может достичь намеченной цели в организме, насколько сильным будет эффект, когда оно достигнет цели, и как долго оно будет оставаться в организме в активной форме. ^[25] Следовательно, log P молекулы является одним из критериев, используемых химиками-медиками при принятии решений при доклиническом открытии лекарств, например, при оценке сходства лекарств-кандидатов. ^[26] Аналогичным образом, он используется для расчета липофильной эффективности при оценке качества исследовательских соединений, где эффективность соединения определяется как его эффективность , посредством измеренных значений pIC ₅₀ или pEC ₅₀ за вычетом его значения log P. ^[27]

Проницаемость лекарственного средства в капиллярах головного мозга ( ось y ) как функция коэффициента распределения ( ось x ) ^[28]

Фармакокинетика

С точки зрения фармакокинетики (то, как организм поглощает, метаболизирует и выводит лекарство), коэффициент распределения оказывает сильное влияние на свойства препарата по ADME . Следовательно, гидрофобность соединения (измеряемая его коэффициентом распределения) является основным фактором, определяющим его сходство с лекарственным средством . Точнее, для того, чтобы лекарство могло всасываться перорально, оно обычно должно сначала пройти через липидные бислои кишечного эпителия (процесс, известный как трансклеточный транспорт). Для эффективного транспорта лекарство должно быть достаточно гидрофобным, чтобы распределяться в липидный бислой, но не настолько гидрофобным, чтобы, оказавшись в бислое, оно не могло снова распределиться. ^{[29] [30]} Аналогичным образом, гидрофобность играет важную роль в определении того, где лекарства распределяются в организме после абсорбции и, как следствие, в том, насколько быстро они метаболизируются и выводятся из организма.

Фармакодинамика

В контексте фармакодинамики (как лекарство влияет на организм) гидрофобный эффект является основной движущей силой связывания лекарств с их рецепторами -мишенями. ^{[31] [32]} С другой стороны, гидрофобные препараты, как правило, более токсичны, поскольку они, как правило, сохраняются дольше, имеют более широкое распределение в организме (например, внутриклеточное ), несколько менее избирательны в связывании с белками. и, наконец, часто подвергаются интенсивному метаболизму. В некоторых случаях метаболиты могут быть химически активными. Следовательно, желательно сделать препарат как можно более гидрофильным, сохраняя при этом достаточную аффинность связывания с терапевтическим белком-мишенью. ^[33] В случаях, когда лекарство достигает целевых мест посредством пассивных механизмов (т.е. диффузии через мембраны), идеальный коэффициент распределения препарата обычно является промежуточным по значению (не слишком липофильным и не слишком гидрофильным); в случаях, когда молекулы достигают своих целей иным образом, такое обобщение не применимо. ^{[ нужна цитата ]}

Наука об окружающей среде

Гидрофобность соединения может дать ученым представление о том, насколько легко соединение может проникнуть в грунтовые воды и загрязнить водные пути, а также о его токсичности для животных и водной флоры и фауны. ^[34] Коэффициент распределения также можно использовать для прогнозирования подвижности радионуклидов в подземных водах. ^[35] В области гидрогеологии коэффициент распределения октанол-вода K ow _{используется} для прогнозирования и моделирования миграции растворенных гидрофобных органических соединений в почве и грунтовых водах.

Агрохимические исследования

Гидрофобные инсектициды и гербициды, как правило, более активны. Гидрофобные агрохимикаты, как правило, имеют более длительный период полураспада и, следовательно, демонстрируют повышенный риск неблагоприятного воздействия на окружающую среду. ^[36]

Металлургия

В металлургии коэффициент распределения является важным фактором, определяющим, как различные примеси распределяются между расплавленным и затвердевшим металлом. Это критический параметр для очистки с использованием зонной плавки , он определяет, насколько эффективно можно удалить примеси с помощью направленной затвердевания , описываемой уравнением Шейля . ^[6]

Разработка потребительских товаров

Во многих других отраслях коэффициенты распределения учитываются, например, при составлении макияжа, мазей для местного применения, красок, красок для волос и многих других потребительских товаров. ^[37]

Измерение

Был разработан ряд методов измерения коэффициентов распределения, в том числе метод встряхивания, метод делительной воронки, обращенно-фазовая ВЭЖХ и pH-метрический метод. ^{[10] : 280}

Метод делительной воронки

В этом методе твердые частицы, присутствующие в двух несмешивающихся жидкостях, можно легко разделить путем суспендирования этих твердых частиц непосредственно в этих несмешивающихся или частично смешивающихся жидкостях.

Встряхивающая колба

Классическим и наиболее надежным методом определения log P является метод встряхивания , который заключается в растворении некоторого количества рассматриваемого растворенного вещества в объеме октанола и воды с последующим измерением концентрации растворенного вещества в каждом растворителе. ^{[38] [39]} Наиболее распространенным методом измерения распределения растворенного вещества является УФ/ВИД-спектроскопия . ^[38]

на основе ВЭЖХ

Более быстрый метод определения log P использует высокоэффективную жидкостную хроматографию . Логарифм P растворенного вещества можно определить путем корреляции времени его удерживания с аналогичными соединениями с известными значениями log P. ^[40]

Преимущество этого метода в том, что он быстрый (5–20 минут на образец). Однако, поскольку значение log P определяется методом линейной регрессии , несколько соединений с похожей структурой должны иметь известные значения log P , и экстраполяция от одного химического класса к другому — применение уравнения регрессии, полученного от одного химического класса ко второму — может не может быть надежным, поскольку каждый химический класс будет иметь свои характерные параметры регрессии . ^{[ нужна цитата ]}

pH-метрический

Набор рН-метрических методов позволяет определить профили рН липофильности непосредственно путем однократного кислотно-основного титрования в двухфазной системе вода-органический растворитель. ^{[10] : 280–4} Следовательно, в одном эксперименте можно измерить логарифмы коэффициента распределения (log P ), дающие распределение молекул, преимущественно нейтральных по заряду, а также коэффициент распределения (log D ) все формы молекулы в диапазоне pH, например, от 2 до 12. Однако метод требует отдельного определения значения(й) pKa _{вещества} .

Электрохимический

Поляризованные границы раздела жидкостей использовались для изучения термодинамики и кинетики перехода заряженных частиц из одной фазы в другую. Существуют два основных метода. Первый — ITIES , «интерфейс между двумя растворами несмешивающихся электролитов». ^[41] Второй — эксперименты с каплями. ^[42] Здесь реакция на тройной границе раздела между проводящим твердым телом, каплями окислительно-восстановительной активной жидкой фазы и раствором электролита использовалась для определения энергии, необходимой для переноса заряженных частиц через границу раздела. ^[43]

Одноклеточный подход

Предпринимаются попытки определить коэффициенты распределения лекарств на уровне отдельных клеток. ^{[44] [45]} Эта стратегия требует методов определения концентрации в отдельных клетках, т.е. с помощью флуоресцентной корреляционной спектроскопии или количественного анализа изображений . Коэффициент распределения на уровне одной клетки предоставляет информацию о механизме клеточного поглощения. ^[45]

Прогноз

Существует множество ситуаций, когда полезно предсказать коэффициенты распределения до экспериментального измерения. Например, широко используются десятки тысяч химикатов промышленного производства, но лишь небольшая их часть прошла строгую токсикологическую оценку. Следовательно, необходимо расставить приоритеты для остальных тестов. Уравнения QSAR , которые, в свою очередь, основаны на расчетных коэффициентах распределения, могут использоваться для оценки токсичности. ^{[46] [47]} Рассчитанные коэффициенты распределения также широко используются при открытии лекарств для оптимизации библиотек скрининга ^{[48] [49]} и для прогнозирования лекарственного сходства разработанных кандидатов на лекарства до их синтеза. ^[50] Как более подробно обсуждается ниже, оценки коэффициентов распределения могут быть сделаны с использованием различных методов, в том числе на основе фрагментов, атомов и знаний, которые полагаются исключительно на знание структуры химического вещества. Другие методы прогнозирования основаны на других экспериментальных измерениях, таких как растворимость. Методы также различаются по точности и по тому, могут ли они быть применены ко всем молекулам или только к молекулам, подобным уже изученным.

На основе атома

Стандартные подходы этого типа, использующие атомарные вклады, были названы теми, кто их формулирует, буквой-префиксом: AlogP, ^[51] XlogP, ^[52] MlogP, ^[53] и т. д. Традиционный метод прогнозирования log P с помощью этого типа Метод заключается в параметризации вкладов коэффициентов распределения различных атомов в общий коэффициент молекулярного распределения, что создает параметрическую модель . Эту параметрическую модель можно оценить с помощью ограниченной оценки методом наименьших квадратов , используя обучающий набор соединений с экспериментально измеренными коэффициентами распределения. ^{[51] [53] [54]} Чтобы получить разумные корреляции, наиболее распространенные элементы, содержащиеся в лекарствах (водород, углерод, кислород, сера, азот и галогены), разделены на несколько различных типов атомов в зависимости от окружающей среды. атом внутри молекулы. Хотя этот метод, как правило, наименее точен, его преимущество состоит в том, что он является наиболее общим и позволяет дать хотя бы приблизительную оценку для широкого спектра молекул. ^[53]

На основе фрагментов

Самый распространенный из них использует метод группового вклада и называется cLogP. Было показано, что log P соединения можно определить по сумме его неперекрывающихся молекулярных фрагментов (определяемых как один или несколько атомов, ковалентно связанных друг с другом внутри молекулы). Фрагментарные значения log P были определены статистическим методом, аналогичным атомарным методам (подгонка наименьших квадратов к обучающему набору). Кроме того, включены поправки типа Хэммета для учета электронных и стерических эффектов . Этот метод в целом дает лучшие результаты, чем атомарные методы, но не может быть использован для прогнозирования коэффициентов разделения для молекул, содержащих необычные функциональные группы, для которых метод еще не параметризован (скорее всего, из-за отсутствия экспериментальных данных для молекул, содержащих такие функциональные группы). ^{[21] : 125 и далее  [23] : 1–193}

Основанный на знаниях

Типичное прогнозирование на основе интеллектуального анализа данных использует машины опорных векторов , ^[55] деревья решений или нейронные сети . ^[56] Этот метод обычно очень успешен для расчета значений log P при использовании с соединениями, которые имеют схожую химическую структуру и известные значения log P. В подходах к молекулярному анализу применяется предсказание на основе матрицы сходства или схема автоматической фрагментации на молекулярные субструктуры. Кроме того, существуют также подходы, использующие поиск максимального общего подграфа или ядер молекул .

Log D из log P и p K a

Для случаев, когда молекула неионизирована: ^{[13] [14]}

${\displaystyle \log D\cong \log P.}$

Для других случаев оценка log D при заданном pH по log P и известной мольной доле неионизированной формы, в случае, когда разделением ионизированных форм на неполярную фазу можно пренебречь, можно сформулировать как ^{[13] [14]} ${\displaystyle f^{0}}$

${\displaystyle \log D\cong \log P+\log \left(f^{0}\right).}$

Следующие приближенные выражения справедливы только для монопротонных кислот и оснований : ^{[13] [14]}

${\displaystyle {\begin{aligned}\log D_{\text{acids}}&\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} H-\mathrm {p} K_{a}}}}\right],\\\log D_{\text{bases}}&\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }}}\right].\end{aligned}}}$

Дальнейшие приближения для случая, когда соединение сильно ионизировано: ^{[13] [14]}

• для кислот с , , ${\displaystyle \mathrm {pH} -\mathrm {p} K_{a}>1}$ ${\displaystyle \log D_{\text{acids}}\cong \log P+\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }$
• для баз с , . ${\displaystyle \mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} >1}$ ${\displaystyle \log D_{\text{bases}}\cong \log P-\mathrm {p} K_{a}+\mathrm {pH} }$

Для прогнозирования p K _a , которое, в свою очередь, можно использовать для оценки log  D , часто применялись уравнения типа Хэммета . ^{[57] [58]}

Журнал P из журнала S

Если растворимость S органического соединения известна или прогнозируется как в воде, так и в 1-октаноле, то log  P можно оценить как ^{[46] [59]}

${\displaystyle \log P=\log S_{\text{o}}-\log S_{\text{w}}.}$

Существует множество подходов к прогнозированию растворимости , поэтому log S. ^{[60] [61]}

Коэффициент распределения октанол-вода

Коэффициент распределения между н -октанолом и водой известен как коэффициент распределения н -октанол-вода или K _ow . ^[62] Его также часто называют символом P, особенно в английской литературе. Он также известен как коэффициент распределения н- октанол-вода . ^{[63] [64] [65]}

K _ow , являющийся разновидностью коэффициента распределения, служит мерой соотношения между липофильностью (растворимостью в жирах) и гидрофильностью (растворимостью в воде) вещества. Значение больше единицы, если вещество более растворимо в жироподобных растворителях, таких как н-октанол, и меньше единицы, если оно более растворимо в воде. ^{[ нужна цитата ]}

Примеры значений

Значения log K _ow обычно находятся в диапазоне от -3 (очень гидрофильный) до +10 (чрезвычайно липофильный/гидрофобный). ^[66]

Перечисленные здесь значения ^[67] отсортированы по коэффициенту разделения. Ацетамид гидрофильен, а 2,2',4,4',5-пентахлордифенил - липофильен.

Смотрите также

• Коэффициент распределения кровь-газ  - мера растворимости общих анестетиков в крови.
• Хеминформатика  – междисциплинарная наука
  • Правило пяти Липински  - практическое правило, позволяющее предсказать, будет ли химическое соединение активным при пероральном приеме.
  • Липофильная эффективность  - параметр, используемый при разработке лекарств.
• Закон распределения  – обобщение, описывающее распределение растворенного вещества между двумя несмешивающимися растворителями.
• ITIES  - электрохимический интерфейс, который может быть поляризованным или поляризованным.
• Схема ионного распределения

Рекомендации

1. Квон Ю (2001). «4.2.4: Коэффициенты разделения и распределения». Справочник по основной фармакокинетике, фармакодинамике и метаболизму лекарств для ученых-промышленников . Нью-Йорк: Издательство Kluwer Academic/Plenum. п. 44. ИСБН 978-1-4757-8693-4.
2. Лео А., Ханш С. , Элкинс Д. (1971). «Коэффициенты распределения и их использование». хим. Преподобный . 71 (6): 525–616. дои : 10.1021/cr60274a001.
3. Сангстер Дж (1997). Коэффициенты распределения октанол–вода: основы и физическая химия . Серия Уайли по химии растворов. Том. 2. Чичестер: John Wiley & Sons Ltd., с. 178. ИСБН 978-0-471-97397-3.
4. Шаргель Л., Сюзанна В.П., Ю АБ (2012). «Глава 10: Физиологическое распределение лекарств и связывание с белками». Прикладная биофармацевтика и фармакокинетика (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 211. ИСБН 978-0-07-160393-5.
5. Голан Д.Э., Ташджян А.Х., Армстронг Э.Дж., Армстронг AP (2008). «Глава 15: Фармакология общих анестетиков». Принципы фармакологии: патофизиологические основы лекарственной терапии (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 243. ИСБН 978-0-7817-8355-2.
6. Столлман Р.Э., Нган А.Х. (2014). «Глава 3: Затвердевание». Современная физическая металлургия (8-е изд.). Амстердам: Эльзевир/Баттерворт-Хайнеманн. стр. 93–120, особенно. 106 и след. ISBN 978-0-08-098204-5.
7. Махлин Э.С. (2007). «Глава 3: Свободная энергия и фазовые диаграммы». Введение в аспекты термодинамики и кинетики, имеющие отношение к материаловедению (3-е изд.). Амстердам: Эльзевир. п. 98. ИСБН 978-0-08-054968-2. Равновесие твердое тело-твердое тело, эквивалентное случаю твердое тело-жидкость.
8. Маколи В. (2013). «Гидрофобность и разделение». В Дентоне П., Ростроне С. (ред.). Фармацевтика: наука о дизайне медицины . ОУП Оксфорд. п. 129. ИСБН 978-0-19-965531-1.
9. Уилкинсон AM, Макнот AD (1997). "Коэффициент распределения". Милослав Н., Йират Дж., Кошата Б., Дженкинс А., Макнот А. (ред.). Сборник химической терминологии: Рекомендации ИЮПАК . Оксфорд: Блэквелл Сайенс. дои : 10.1351/goldbook. ISBN 978-0-86542-684-9.
10. Комер Дж, Тэм К (2001). «Профили липофильности: теория и измерение». В Тесте Б, ван де Уотербед Х., Фолкерс Дж., Гай Р., Комер Дж., Тэм К. (ред.). Фармакокинетическая оптимизация в исследованиях лекарственных средств: биологические, физико-химические и вычислительные стратегии . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 275–304. дои : 10.1002/9783906390437.ch17. ISBN 978-3-906390-22-2.
11. Мартин YC (2010). «Глава 4: Гидрофобные свойства молекул». Количественный дизайн лекарств: критическое введение (2-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press/Тейлор и Фрэнсис. стр. 66–73. ISBN 978-1-4200-7099-6.
12. Пальяра А, Каррупт П.А., Кэрон Г., Гайяр П., Теста Б (1997). «Профили липофильности амфолитов». Химические обзоры . 97 (8): 3385–3400. дои : 10.1021/cr9601019. ПМИД  11851494.
13. Шеррер Р.А., Ховард С.М. (январь 1977 г.). «Использование коэффициентов распределения в количественных связях структура-активность». Журнал медицинской химии . 20 (1): 53–8. дои : 10.1021/jm00211a010. ПМИД  13215.
14. Manners CN, Payling DW, Smith DA (март 1988 г.). «Коэффициент распределения, удобный термин для обозначения связи предсказуемых физико-химических свойств с метаболическими процессами». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 18 (3): 331–50. дои : 10.3109/00498258809041669. ПМИД  3289270.
15. «Коэффициенты распределения октанол-вода». ddbst.com . Проверено 19 марта 2016 г.
16. Вольфенден Р. (январь 1978 г.). «Взаимодействие пептидной связи с водой-растворителем: парофазный анализ». (начальный). Биохимия . 17 (1): 201–4. дои : 10.1021/bi00594a030. ПМИД  618544.
17. Колландер Р., Линдхольм М., Хауг К.М., Стене Дж., Соренсен Н.А. (1951). «Распределение органических соединений между высшими спиртами и водой» (PDF) . Акта Хим. Скан . 5 : 774–780. doi : 10.3891/acta.chem.scand.05-0774 .
18. Уайтхед К.Э., Геанкоплис CJ (1955). «Разделение муравьиной и серной кислот экстракцией». Индийский англ. Хим . 47 (10): 2114–2122. дои : 10.1021/ie50550a029.
19. Васик С.П., Тевари Ю.Б., Миллер М.М., Мартире Д.Е. (1981). «Коэффициенты распределения октанол-вода и растворимость органических соединений в воде». НБС Техн. Представитель . 81 (2406): С1–56.
20. Бродский Дж., Боллшмитер К. (1988). «Обращенно-фазовая жидкостная хроматография ПХД как основа для расчета растворимости в воде и K _ow полихлордифенилов». Фрезениус З. Анал. Хим . 331 (3–4): 295–301. дои : 10.1007/BF00481899. S2CID  91775126.
21. Ханш С , Лео А (1979). «Глава 5: Расчет коэффициентов распределения октанол-вода по фрагментам и т. д.». Константы заместителей для корреляционного анализа в химии и биологии . Нью-Йорк: ISBN John Wiley & Sons Ltd. 978-0-471-05062-9.
22. Сангстер Дж (1989). «Коэффициенты распределения октанол-вода простых органических соединений» (PDF) . Журнал физических и химических справочных данных . 18 (3): 1111–1227. Бибкод : 1989JPCRD..18.1111S. дои : 10.1063/1.555833.
23. Лео А., Хукман Д.Х., Ханш С. (1995). «Октанол лог  П ». Исследование QSAR, гидрофобных, электронных и стерических констант . Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. ISBN 978-0-8412-3060-6.
24. Маннхольд Р., Пода Г.И., Остерманн С., Тетко IV (март 2009 г.). «Расчет молекулярной липофильности: современное состояние и сравнение методов log P для более чем 96 000 соединений». Журнал фармацевтических наук . 98 (3): 861–93. дои : 10.1002/jps.21494. PMID  18683876. S2CID  9595034.
25. Бодор Н., Бухвальд П. (2012). «Глава 2.2: Фармакокинетическая фаза: ADME». Разработка и нацеливание ретрометаболических препаратов . (вторичный). Джон Уайли и сыновья, Inc. ISBN 978-1-118-40776-9.
26. Лисон П.Д., Спрингторп Б (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–90. дои : 10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
27. Эдвардс, член парламента, Прайс DA (2010). Роль физико-химических свойств и эффективности лиганд-липофильности в устранении рисков безопасности лекарственных средств . Годовые отчеты по медицинской химии. Том. 45. стр. 381–391. doi : 10.1016/S0065-7743(10)45023-X. ISBN 978-0-12-380902-5.
28. Бодор Н., Бухвальд П. (апрель 1999 г.). «Последние достижения в нацеливании нейрофармацевтических препаратов на мозг с помощью систем химической доставки». Обзоры расширенной доставки лекарств . 36 (2–3): 229–254. дои : 10.1016/S0169-409X(98)00090-8. ПМИД  10837718.
29. Кубиный Х (март 1979 г.). «Нелинейная зависимость биологической активности от гидрофобности: билинейная модель». Иль Фармако; Научное издание . 34 (3): 248–76. ПМИД  43264.
30. Кубиный Х (1979). «Липофильность и биологическая активность. Транспорт и распределение лекарств в модельных и биологических системах». Арцнаймиттель-Форшунг . 29 (8): 1067–80. ПМИД  40579.
31. Айзенберг Д., Маклахлан А.Д. (1986). «Энергия сольватации при сворачивании и связывании белков». Природа . 319 (6050): 199–203. Бибкод : 1986Natur.319..199E. дои : 10.1038/319199a0. PMID  3945310. S2CID  21867582.
32. Миямото С., Коллман П.А. (сентябрь 1993 г.). «От чего зависит сила нековалентной ассоциации лигандов с белками в водном растворе?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (18): 8402–6. Бибкод : 1993PNAS...90.8402M. дои : 10.1073/pnas.90.18.8402 . ПМК 47364 . ПМИД  8378312. 
33. Плиска В., Теста Б., Ван Де Уотербед Х (1996). Липофильность в действии лекарств и токсикологии . Нью-Йорк: John Wiley & Sons Ltd., стр. 439 страниц. ISBN 978-3-527-29383-4.
34. Кронин Д., Марк Т. (2006). «Роль гидрофобности в прогнозировании токсичности». Современный компьютерный дизайн лекарств . 2 (4): 405–413. дои : 10.2174/157340906778992346.
35. Хеуэль-Фабианек Б (2006). «Коэффициенты распределения (Kd) для моделирования процессов переноса радионуклидов в подземных водах» (PDF) . Современный компьютерный дизайн лекарств . 2 (4): 405–413. дои : 10.2174/157340906778992346.
36. Благородный А (июль 1993 г.). «Коэффициенты распределения ( н -октанол-вода) для пестицидов». Журнал хроматографии А. 642 (1–2): 3–14. дои : 10.1016/0021-9673(93)80072-G.
37. ван Леувин CJ, Hermens JL, ред. (2012). «Процессы транспорта, накопления и трансформации (гл. 3), свойства химических веществ и методологии оценки (гл. 7), а также процедуры оценки опасностей и рисков (гл. 8)». Оценка риска химических веществ: Введение . Дордрехт: Клювер Акад. Опубл. стр. 37–102 и 239–338, особенно. 39ff, 240ff, 306 и passim . ISBN 978-0-7923-3740-9.
38. Дирден Дж. К., Бреснан Г. М. (1988). «Измерение коэффициентов распределения». Количественные связи структура-деятельность . 7 (3): 133–144. дои : 10.1002/qsar.19880070304.
39. Андрес А, Розес М, Рафолс С, Бош Э, Эспиноза С, Сегарра В, Уэрта Дж. М. (август 2015 г.). «Настройка и проверка процедур встряхивания колб для определения коэффициентов распределения (log D ) из малых количеств лекарственного средства». Европейский журнал фармацевтических наук . 76 : 181–91. дои : 10.1016/j.ejps.2015.05.008. hdl : 2445/143737 . ПМИД  25968358.
40. Валко К. (май 2004 г.). «Применение измерения липофильности на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии для моделирования биологического распределения». Журнал хроматографии А. 1037 (1–2): 299–310. дои : 10.1016/j.chroma.2003.10.084. ПМИД  15214672.
41. Улмеану С.М., Дженсен Х., Бушар Дж., Каррупт П.А., Жиро Х.Х. (август 2003 г.). «Профилирование водомасляного распределения ионизированных молекул лекарства с использованием циклической вольтамперометрии и 96-луночной системы микрофильтрационных планшетов» (PDF) . Фармацевтические исследования . 20 (8): 1317–22. дои : 10.1023/А: 1025025804196. PMID  12948031. S2CID  9917932.
42. Шольц Ф, Коморский-Ловрич Ш, Ловрич М (февраль 2000 г.). «Новый доступ к энергиям Гиббса переноса ионов через границу раздела жидкость | жидкость и новый метод изучения электрохимических процессов на четко определенных трехфазных переходах». Электрохимические коммуникации . 2 (2): 112–118. дои : 10.1016/S1388-2481(99)00156-3.
43. Бонд AM, Маркен Ф (1994). «Механистические аспекты процессов переноса электронов и ионов через электрод». Журнал электроаналитической химии . 372 (1–2): 125–135. дои : 10.1016/0022-0728(93)03257-П.
44. Карпиньска, Анета; Пильц, Марта; Бучковска, Джоанна; Жук, Павел Ю.; Кучарска, Каролина; Магьера, Гавел; Квапишевская, Карина; Холист, Роберт (2021). «Количественный анализ биохимических процессов в живых клетках на уровне одиночных молекул: случай взаимодействия олапариба и PARP1 (белка репарации ДНК)» (PDF) . Аналитик . 146 (23): 7131–7143. дои : 10.1039/D1AN01769A. PMID  34726203. S2CID  240110114.
45. Карпинска, Анета; Магьера, Гавел; Квапишевская, Карина; Холист, Роберт (2023). «Клеточное поглощение бевацизумаба клетками рака шейки матки и молочной железы, выявленное с помощью спектроскопии одиночных молекул». Дж. Физ. хим. Летт . 14 (5): 1272–1278. doi : 10.1021/acs.jpclett.2c03590. ПМЦ 9923738 . PMID  36719904. S2CID  256415374. 
46. Ньето-Драги С., Файе Г., Кретон Б., Розанска Х, Ротуро П., де Хемптинн Дж.К., Унгерер П., Руссо Б., Адамо С. (декабрь 2015 г.). «Общее руководство по теоретическому прогнозированию физико-химических свойств химических веществ для целей регулирования». Химические обзоры . 115 (24): 13093–164. doi : 10.1021/acs.chemrev.5b00215. ПМИД  26624238.
47. Джадсон Р., Ричард А., Дикс DJ, Хоук К., Мартин М., Кавлок Р., Делларко В., Генри Т., Холдерман Т., Сэйр П., Тан С., Карпентер Т., Смит Э. (май 2009 г.). «Данные о токсичности химических веществ в окружающей среде». Перспективы гигиены окружающей среды . 117 (5): 685–95. дои : 10.1289/ehp.0800168. ПМЦ 2685828 . ПМИД  19479008. 
48. Matter H, Baringhaus KH, Naumann T, Klabunde T, Pirard B (сентябрь 2001 г.). «Вычислительные подходы к рациональному проектированию библиотек лекарствоподобных соединений». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг . 4 (6): 453–75. дои : 10.2174/1386207013330896. ПМИД  11562252.
49. Шуффенхауэр А., Рюдиссер С., Марзинзик А.Л., Янке В., Бломмерс М., Зельцер П., Джейкоби Э. (2005). «Проектирование библиотеки для скрининга на основе фрагментов». Актуальные темы медицинской химии . 5 (8): 751–62. дои : 10.2174/1568026054637700. ПМИД  16101415.
50. Рутковска Э, Паяк К, Йозвяк К (2013). «Липофильность — методы определения и ее роль в медицинской химии» (PDF) . Акта Полония Фармацевтика . 70 (1): 3–18. ПМИД  23610954.
51. Ghose AK, Crippen GM (1986). «Атомные физико-химические параметры для трехмерных структурно-ориентированных количественных связей структура-активность I. Коэффициенты распределения как мера гидрофобности» (PDF) . Журнал вычислительной химии . 7 (4): 565–577. дои : 10.1002/jcc.540070419. hdl : 2027.42/38274 . S2CID  4272062.
52. Ченг Т, Чжао Ю, Ли Икс, Линь Ф, Сюй Ю, Чжан Икс, Ли Ю, Ван Р, Лай Л (2007). «Расчет коэффициентов распределения октанол-вода на основе знаний аддитивной модели». Журнал химической информации и моделирования . 47 (6): 2140–8. дои : 10.1021/ci700257y. ПМИД  17985865.
53. Моригучи I, Хироно С, Лю Q, Накагоме I, Мацусита Y (1992). «Простой метод расчета коэффициента разделения октанол/вода». хим. Фарм. Бык . 40 (1): 127–130. дои : 10.1248/cpb.40.127 .
54. Гхош А.К., Вишванадхан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (1998). «Прогнозирование гидрофобных (липофильных) свойств малых органических молекул с использованием фрагментарных методов: анализ методов AlogP и ClogP». Журнал физической химии А. 102 (21): 3762–3772. Бибкод : 1998JPCA..102.3762G. дои : 10.1021/jp980230o.
55. Ляо К., Яо Дж., Юань С. (август 2006 г.). «Подход SVM для прогнозирования LogP». Молекулярное разнообразие . 10 (3): 301–9. дои : 10.1007/s11030-006-9036-2. PMID  17031534. S2CID  1196330.
56. Молнар Л., Кесеру ГМ, Папп А, Гульяс З, Дарвас Ф (февраль 2004 г.). «Прогнозирование коэффициентов разделения октанол-вода на основе нейронной сети с использованием фрагментных дескрипторов атома 5». Письма по биоорганической и медицинской химии . 14 (4): 851–3. дои : 10.1016/j.bmcl.2003.12.024. ПМИД  15012980.
57. Перрин Д.Д., Демпси Б., Сержант Э.П. (1981). «Глава 3: Методы прогнозирования ПК _» . pK _{Прогноз} для органических кислот и оснований . Лондон: Чепмен и Холл. стр. 21–26. дои : 10.1007/978-94-009-5883-8. ISBN 978-0-412-22190-3.
58. Фрачкевич Р. (2013). «In Silico предсказание ионизации». В Ридейке Дж. (ред.). Справочный модуль по химии, молекулярным наукам и химической инженерии . Справочный модуль по химии, молекулярным наукам и химической инженерии [онлайн] . Том. 5. Амстердам, Нидерланды: Эльзевир. doi : 10.1016/B978-0-12-409547-2.02610-X. ISBN 9780124095472.
59. Пинсуван С., Ли А., Ялковский С.Х. (май 1995 г.). «Корреляция соотношений растворимости октанола и воды и коэффициентов распределения». Журнал химических и инженерных данных . 40 (3): 623–626. дои : 10.1021/je00019a019.
60. Ван Дж, Хоу Т (июнь 2011 г.). «Последние достижения в прогнозировании растворимости в воде». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг . 14 (5): 328–38. дои : 10.2174/138620711795508331. ПМИД  21470182.
61. Скайнер Р.Э., МакДонах Дж.Л., Грум CR, ван Мурик Т., Митчелл Дж.Б. (март 2015 г.). «Обзор методов расчета свободных энергий растворов и моделирования систем в растворе» (PDF) . Физическая химия Химическая физика . 17 (9): 6174–91. Бибкод : 2015PCCP...17.6174S. дои : 10.1039/c5cp00288e . ПМИД  25660403.
62. Сангстер Дж (1997). Коэффициенты распределения октанол-вода: основы и физическая химия . Чичестер: Уайли. ISBN 0-471-97397-1. ОСЛК  36430034.
63. Маккей Д. (2021). Мультимедийные модели окружающей среды: фугитивный подход. Дж. Марк Парнис (Третье изд.). Бока-Ратон, Флорида. ISBN 978-1-000-09499-2. ОСЛК  1182869019.{{cite book}}: CS1 maint: location missing publisher (link)
64. Ходжес Г., Идсфорт С., Боссайт Б., Буви А., Энричи М.Х., Гертс М. и др. (2019). «Сравнение значений log Kow (коэффициент распределения н-октанол-вода) для неионогенных, анионных, катионных и амфотерных поверхностно-активных веществ, определенных с использованием прогнозов и экспериментальных методов». Науки об окружающей среде Европы . 31 (1). дои : 10.1186/s12302-018-0176-7 .
65. Хендрикс А.Дж., ван дер Линде А., Корнелиссен Г., Сейм Д.Т. (июль 2001 г.). «Сила размера. 1. Константы скорости и равновесные соотношения накопления органических веществ, связанные с соотношением распределения октанол-вода и массой частиц». Экологическая токсикология и химия . 20 (7): 1399–420. дои : 10.1002/etc.5620200703. PMID  11434281. S2CID  25971836.
66. Камминг Х., Рюкер С. (сентябрь 2017 г.). «Измерение коэффициента распределения октанол-вода простым методом 1H ЯМР». АСУ Омега . 2 (9): 6244–6249. дои : 10.1021/acsomega.7b01102. ПМК 6644330 . ПМИД  31457869. 
67. "Банк данных Дортмунда (DDB)" . Дортмундский банк данных Software & Separation Technology (DDBST) GmbH . Проверено 20 мая 2020 г.

дальнейшее чтение

• Бертод А., Карда-Брох С. (май 2004 г.). «Определение коэффициентов разделения жидкость-жидкость методами разделения». (вторичный). Журнал хроматографии А. 1037 (1–2): 3–14. doi :10.1016/j.chroma.2004.01.001. ПМИД  15214657.
• Комер Дж, Тэм К (2001). «Профили липофильности: теория и измерение». В Тесте Б, ван де Уотербед Х.М., Фолкерс Г., Гай Р. (ред.). Фармакокинетическая оптимизация в исследованиях лекарственных средств: биологические, физико-химические и вычислительные стратегии . (вторичный). Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 275–304. дои : 10.1002/9783906390437.ch17. ISBN 978-3-906390-22-2.
• Ханш С., Лео А. (1979). Константы заместителей для корреляционного анализа в химии и биологии . (вторичный). Нью-Йорк: ISBN John Wiley & Sons Ltd. 978-0-471-05062-9.
• Хилл А.П., Янг Р.Дж. (август 2010 г.). «Физический подход к открытию лекарств: современный взгляд на растворимость и гидрофобность». (вторичный). Открытие наркотиков сегодня . 15 (15–16): 648–55. doi :10.1016/j.drudis.2010.05.016. ПМИД  20570751.
• Ка М, Браун CD (август 2008 г.). «LogD: липофильность ионизируемых соединений». (вторичный). Хемосфера . 72 (10): 1401–8. Бибкод : 2008Chmsp..72.1401K. doi :10.1016/j.chemSphere.2008.04.074. ПМИД  18565570.
• Клопман Г., Чжу Х (февраль 2005 г.). «Новейшие методологии оценки коэффициентов распределения н-октанол/вода и их использование для прогнозирования свойств мембранного транспорта лекарств». (вторичный). Мини-обзоры по медицинской химии . 5 (2): 127–33. дои : 10.2174/1389557053402765. ПМИД  15720283.
• Лео А., Ханш С. и Элкинс Д. (1971). «Коэффициенты распределения и их использование». (вторичный). Хим. преп . 71 (6): 525–616. дои : 10.1021/cr60274a001.
• Лео А., Хукман Д.Х., Ханш К. (1995). Исследование QSAR, гидрофобных, электронных и стерических констант . (вторичный). Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. ISBN 978-0-8412-3060-6.
• Маннхольд Р., Пода Г.И., Остерманн С., Тетко IV (март 2009 г.). «Расчет молекулярной липофильности: современное состояние и сравнение методов log P для более чем 96 000 соединений». (вторичный). Журнал фармацевтических наук . 98 (3): 861–93. дои : 10.1002/jps.21494. PMID  18683876. S2CID  9595034.
• Мартин Ю.К. (2010). «Глава 4: Гидрофобные свойства молекул». Количественный дизайн лекарств: критическое введение . (среднее) (2-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press/Тейлор и Фрэнсис. стр. 66–73. ISBN 978-1-4200-7099-6.
• Пандит НК (2007). «Глава 3: Растворимость и липофильность». Введение в фармацевтические науки. (среднее) (1-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 34–37. ISBN 978-0-7817-4478-2.
• Перлман Р.С., Данн В.Дж., Блок Дж.Х. (1986). Коэффициент распределения: определение и оценка . (среднее) (1-е изд.). Нью-Йорк: Пергамон Пресс. ISBN 978-0-08-033649-7.
• Сангстер Дж (1997). Коэффициенты распределения октанол-вода: основы и физическая химия . (вторичный). Серия Уайли по химии растворов. Том. 2. Чичестер: ISBN John Wiley & Sons Ltd. 978-0-471-97397-3.

Внешние ссылки

• vcclab.org. Обзор множества калькуляторов logP и других физических свойств, доступных на коммерческой основе и в Интернете.
• XLOGP3, простая программа оценки LogP, используемая PubChem (выпуск 2021.05.07)