Транспортер монокарбоксилата 1

Транспортер монокарбоксилата 1 — это повсеместно распространенный белок , который у людей кодируется геном SLC16A1 ( также известным как MCT1). ^{[5] [6] [7]} Это протон-связанный транспортер монокарбоксилата .

Биохимия

Подробный кинетический анализ транспорта монокарбоксилата в эритроцитах показал, что MCT1 действует через упорядоченный механизм. MCT1 имеет сайт связывания субстрата, открытый для внеклеточного матрикса, который сначала связывает протон, а затем лактат-анион. Затем белок претерпевает конформационное изменение в новую «закрытую конформацию», которая выставляет как протон, так и лактат на противоположную поверхность мембраны, где они высвобождаются, сначала лактат, а затем протон. Для чистого транспорта молочной кислоты, лимитирующим этапом является возврат MCT1 без связанного субстрата в открытую конформацию. По этой причине обмен одного монокарбоксилата внутри клетки с другим снаружи происходит значительно быстрее, чем чистый транспорт монокарбоксилата через мембрану. ^{[ необходима цитата ]}

MCT1 может активироваться PPAR -α , Nrf2 и AMPK . ^[8]

Исследования на животных

Было показано, что повышенная экспрессия MCT1 повышает эффективность противоракового препарата, который в настоящее время проходит клинические испытания под названием 3-бромпируват, в клетках рака молочной железы. ^[9]

Клиническое значение

В большинстве случаев альвеолярной саркомы мягких тканей выявляются PAS (+), диастазорезистентные ( PAS-D (+)) внутрицитоплазматические кристаллы, содержащие CD147 и монокарбоксилатный транспортер 1 (MCT1). ^[10] Повышенная экспрессия MCT1 в бета-клетках поджелудочной железы приводит к гиперинсулинизму во время физических упражнений . ^[11]

Гиперинсулинемическая гипогликемия , семейная, 7 (HHF7) — аутосомно-доминантное заболевание гена SLC16A1/MCT на хромосоме 1p13.2. Оно вызывает гиперинсулинемическую гипогликемию, при которой гиперинсулинизм вызван физической нагрузкой. ^[12]

Дефицит транспортера монокарбоксилата 1 (MCTD1) является аутосомно-доминантным и рецессивным заболеванием гена SLC16A1/MCT1 на хромосоме 1p13.2. Он вызывает плохой аппетит и рвоту, умственную отсталость, кето-гипогликемию, кетоацидоз, кетонурию с эпизодами, вызванными голоданием или инфекцией. ^[13]

Дефект транспортера лактата эритроцитов (ранее миопатия из-за дефекта транспорта лактата) является аутосомно-доминантным заболеванием гена SLC16A1/MCT на хромосоме 1p.13.2. Он вызывает мышечные спазмы, скованность и усталость, вызванные физической нагрузкой ( непереносимость физической нагрузки ); симптомы также могут быть вызваны теплом. Хотя симптомы присутствуют в мышцах, биопсия мышц и ЭМГ в норме. Снижение клиренса лактата эритроцитов (красных кровяных телец), снижение клиренса лактата из мышц после тренировки и повышение уровня сывороточной креатинкиназы. ^[14]

Ссылки

1. ENSG00000281917 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000155380, ENSG00000281917 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032902 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Garcia CK, Goldstein JL, Pathak RK, Anderson RG, Brown MS (март 1994). «Молекулярная характеристика мембранного транспортера для лактата, пирувата и других монокарбоксилатов: последствия для цикла Кори». Cell . 76 (5): 865–73. doi :10.1016/0092-8674(94)90361-1. PMID  8124722. S2CID  22137883.
6. Garcia CK, Li X, Luna J, Francke U (сентябрь 1994 г.). "cDNA cloning of the human monocarboxylate transporter 1 and chromosomal localization of the SLC16A1 locus to 1p13.2-p12". Genomics . 23 (2): 500–3. doi : 10.1006/geno.1994.1532 . PMID  7835905.
7. "Ген Entrez: семейство переносчиков растворенных веществ SLC16A1 16, член 1 (переносчик монокарбоновой кислоты 1)".
8. Felmlee MA, Jones RS, Morris ME (2020). «Транспортеры монокарбоксилата (SLC16): функция, регуляция и роль в здоровье и болезнях». Pharmacological Reviews . 72 (2): 466–485. doi :10.1124/pr.119.018762. PMC 7062045 . PMID  32144120. 
9. Liu Z, Sun Y, Hong H, Zhao S, Zou X, Ma R, Jiang C, Wang Z, Li H, Liu H (2015-08-15). "3-бромпируват усиливает вызванную даунорубицином цитотоксичность, вовлеченную в транспортер монокарбоксилата 1 в клетках рака молочной железы". American Journal of Cancer Research . 5 (9): 2673–85. doi :10.1158/1538-7445.AM2015-2673. PMC 4633897. PMID  26609475 . 
10. Ladanyi M, Antonescu CR, Drobnjak M, Baren A, Lui MY, Golde DW, Cordon-Cardo C (апрель 2002 г.). «Прекристаллические цитоплазматические гранулы альвеолярной саркомы мягких тканей содержат монокарбоксилатный транспортер 1 и CD147». The American Journal of Pathology . 160 (4): 1215–21. doi :10.1016/S0002-9440(10)62548-5. PMC 1867200 . PMID  11943706. 
11. Pullen TJ, Sylow L, Sun G, Halestrap AP, Richter EA, Rutter GA (июль 2012 г.). «Повышенная экспрессия транспортера монокарбоксилата-1 (SLC16A1) в β-клетках поджелудочной железы мышей приводит к относительному гиперинсулинизму во время упражнений». Диабет . 61 (7): 1719–25. doi :10.2337/db11-1531. PMC 3379650 . PMID  22522610. 
12. "ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЧЕСКАЯ ГИПОГЛИКЕМИЯ, СЕМЕЙНАЯ, 7; HHF7". omim.org . Получено 21.08.2023 .
13. "ДЕФИЦИТ МОНОКАРБОКСИЛАТНОГО ПЕРЕНОСЧИКА 1; MCT1D". omim.org . Получено 21.08.2023 .
14. "ДЕФЕКТ ПЕРЕНОСЧИКА ЛАКТАТНОЙ ЛАКТАЦИИ В ЭРИТРОЦИТАХ". omim.org . Получено 21.08.2023 .

Дальнейшее чтение

• Bonen A (ноябрь 2001 г.). «Экспрессия транспортеров лактата (MCT1 и MCT4) в сердце и мышцах». European Journal of Applied Physiology . 86 (1): 6–11. doi :10.1007/s004210100516. PMID  11820324. S2CID  12166288.
• Halestrap AP, Meredith D (февраль 2004 г.). «Семейство генов SLC16 — от транспортеров монокарбоксилата (MCT) до транспортеров ароматических аминокислот и далее». Pflügers Archiv: European Journal of Physiology . 447 (5): 619–28. doi :10.1007/s00424-003-1067-2. PMID  12739169. S2CID  15498611.
• Kim CM, Goldstein JL, Brown MS (ноябрь 1992 г.). «cDNA-клонирование MEV, мутантного белка, который облегчает клеточный захват мевалоната, и идентификация точечной мутации, ответственной за приобретение им функции». Журнал биологической химии . 267 (32): 23113–21. doi : 10.1016/S0021-9258(18)50064-8 . PMID  1429658.
• Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов». Genome Research . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID  8889548.
• Ritzhaupt A, Wood IS, Ellis A, Hosie KB, Shirazi-Beechey SP (декабрь 1998 г.). «Идентификация и характеристика транспортера монокарбоксилата (MCT1) в толстой кишке свиньи и человека: его потенциал для транспортировки L-лактата, а также бутирата». Журнал физиологии . 513 (ч. 3): 719–32. doi :10.1111/j.1469-7793.1998.719ba.x. PMC  2231331. PMID  9824713 .
• Rahman B, Schneider HP, Bröer A, Deitmer JW, Bröer S (август 1999). "Спираль 8 и спираль 10 участвуют в распознавании субстрата в транспортере монокарбоксилата крысы MCT1". Биохимия . 38 (35): 11577–84. doi :10.1021/bi990973f. PMID  10471310.
• Brooks GA, Brown MA, Butz CE, Sicurello JP, Dubouchaud H (ноябрь 1999 г.). «Митохондрии сердечных и скелетных мышц имеют монокарбоксилатный транспортер MCT1». Журнал прикладной физиологии . 87 (5): 1713–8. doi :10.1152/jappl.1999.87.5.1713. PMID  10562613. S2CID  1484319.
• Мережинская Н., Фишбейн В.Н., Дэвис Дж.И., Фоеллмер Дж.В. (январь 2000 г.). «Мутации в кДНК MCT1 у пациентов с симптоматическим дефицитом транспорта лактата». Muscle & Nerve . 23 (1): 90–7. doi : 10.1002/(SICI)1097-4598(200001)23:1<90::AID-MUS12>3.0.CO;2-M . PMID  10590411. S2CID  36707820.
• Kirk P, Wilson MC, Heddle C, Brown MH, Barclay AN, Halestrap AP (август 2000 г.). «CD147 тесно связан с транспортерами лактата MCT1 и MCT4 и способствует их экспрессии на поверхности клеток». The EMBO Journal . 19 (15): 3896–904. doi :10.1093/emboj/19.15.3896. PMC  306613 . PMID  10921872.
• Cuff MA, Lambert DW, Shirazi-Beechey SP (март 2002 г.). "Регулирование транспортера монокарбоксилата толстой кишки человека, MCT1, вызванное субстратом". Журнал физиологии . 539 (ч. 2): 361–71. doi :10.1113/jphysiol.2001.014241. PMC  2290148. PMID  11882670 .
• Cuff MA, Shirazi-Beechey SP (апрель 2002 г.). «Человеческий транспортер монокарбоксилата, MCT1: геномная организация и анализ промотора». Biochemical and Biophysical Research Communications . 292 (4): 1048–56. doi :10.1006/bbrc.2002.6763. PMID  11944921.
• Lambert DW, Wood IS, Ellis A, Shirazi-Beechey SP (апрель 2002 г.). «Молекулярные изменения в экспрессии человеческих кишечных транспортеров питательных веществ при переходе от нормы к злокачественности». British Journal of Cancer . 86 (8): 1262–9. doi :10.1038/sj.bjc.6600264. PMC  2375337. PMID  11953883 .
• Zhang GZ, Huang GJ, Li WL, Wu GM, Qian GS (июль 2002 г.). "[Влияние совместного ингибирования гена MCT1 и гена NHE1 на пролиферацию и рост клеток аденокарциномы легких человека]". AI Zheng = Aizheng = Chinese Journal of Cancer . 21 (7): 719–23. PMID  12479094.
• Philp NJ, Wang D, Yoon H, Hjelmeland LM (апрель 2003 г.). «Поляризованная экспрессия транспортеров монокарбоксилата в пигментном эпителии сетчатки человека и клетках ARPE-19». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 44 (4): 1716–21. doi : 10.1167/iovs.02-0287 . PMID  12657613.
• Asada K, Miyamoto K, Fukutomi T, Tsuda H, Yagi Y, Wakazono K, Oishi S, Fukui H, Sugimura T, Ushijima T (2003). «Снижение экспрессии GNA11 и подавление MCT1 при раке груди у человека». Oncology . 64 (4): 380–8. doi :10.1159/000070297. PMID  12759536. S2CID  9041712.