stringtranslate.com

Дефицит пируватдегидрогеназы

Дефицит пируватдегидрогеназы (также известный как дефицит комплекса пируватдегидрогеназы или PDCD или дефицит PDH ) является редким нейродегенеративным заболеванием, связанным с аномальным метаболизмом митохондрий. PDCD является генетическим заболеванием, возникающим в результате мутаций в одном из компонентов комплекса пируватдегидрогеназы (PDC). [1] PDC является мультиферментным комплексом, который играет жизненно важную роль в качестве ключевого регуляторного этапа в центральных путях энергетического метаболизма в митохондриях. [2] Расстройство демонстрирует гетерогенные характеристики как в клинической картине, так и в биохимических отклонениях. [3]

Признаки и симптомы

Микроцефалия и нормальный размер головы

PDCD обычно проявляется в одной из двух форм. Метаболическая форма проявляется как лактатацидоз . Неврологическая форма PDCD способствует гипотонии, плохому питанию, летаргии и структурным аномалиям в мозге. [4] У пациентов могут развиться судороги и/или невропатологические спазмы. Эти проявления заболевания обычно прогрессируют до умственной отсталости , микроцефалии , слепоты и спастичности. [5] [6] [7]

Женщины с остаточной активностью пируватдегидрогеназы не будут иметь неконтролируемого системного лактатацидоза и немного, если вообще будут, неврологических симптомов. Напротив, женщины с небольшой или нулевой активностью фермента будут иметь серьезные структурные аномалии мозга и атрофию . Мужчины с мутациями, которые отменяют или почти отменяют активность фермента, предположительно умирают внутриутробно, потому что клетки мозга не способны генерировать достаточно АТФ, чтобы быть функционально жизнеспособными. Ожидается, что большинство случаев будут иметь легкую степень тяжести и будут иметь клиническую картину, включающую лактатацидоз. [8] У младенцев мужского пола, которые достигают полного срока, проявляются более серьезные симптомы, чем у девочек, и наблюдается высокая смертность в течение первых нескольких лет жизни [9] [7]

Пренатальное начало может проявляться неспецифическими признаками, такими как низкие баллы по шкале Апгар и малый вес для гестационного возраста. В этих случаях наблюдается гидроцефалия и истончение мозговой ткани. [7] Метаболические нарушения также могут рассматриваться при плохом питании и летаргии, несоразмерной легкому вирусному заболеванию, и особенно после исключения бактериальной инфекции. [5] Активность ПДГ может быть повышена физическими упражнениями, фенилбутиратом и дихлорацетатом. [ необходима цитата ]

Клинические проявления врожденного дефицита ПДГ обычно характеризуются гетерогенными неврологическими признаками, которые обычно появляются в течение первого года жизни. Кроме того, у пациентов обычно наблюдается тяжелая гипервентиляция из-за глубокого метаболического ацидоза, в основном связанного с лактатацидозом. Метаболический ацидоз у этих пациентов обычно не поддается коррекции бикарбонатом. [10]

В следующей таблице перечислены общие симптомы дефицита пируватдегидрогеназы. [3]

Механизм

Аэробное дыхание — это процесс преобразования энергии в форме глюкозы в АТФ, основную валюту энергии, используемую клетками для питания биохимических процессов и поддержки роста. Первая фаза дыхания — гликолиз, серия из десяти биохимических реакций в цитоплазме, которые преобразуют глюкозу в пируват. Затем пируват транспортируется в митохондрии, где он преобразуется комплексом пируватдегидрогеназы в ацетил-КоА, начальный субстрат цикла Кребса. Когда активность ПДК снижается или отменяется мутацией, уровень пирувата повышается. Избыток пирувата затем преобразуется в молочную кислоту лактатдегидрогеназой. Молочная кислота попадает в кровоток, вызывая закисление в состоянии, известном как лактатацидоз. [ необходима цитата ]

Гликолиз
Цикл лимонной кислоты с аконитатом 2

Наиболее часто встречающаяся форма PDCD вызвана мутациями в гене E1 alpha, сцепленном с X-хромосомой , PDHA1, [11] и примерно одинаково распространена как у мужчин, так и у женщин. Однако мужчины страдают сильнее, чем гетерозиготные женщины. Это можно объяснить инактивацией X-хромосомы , поскольку женщины несут один нормальный и один мутантный ген. Клетки с активным нормальным аллелем могут метаболизировать молочную кислоту, которая выделяется клетками с дефицитом PDH. Однако они не могут поставлять АТФ этим клеткам, и, следовательно, фенотип во многом зависит от природы/серьезности мутации. [5] [8]

Реже мутации происходят в субъединицах E2 ( дигидролипоилтрансацетилаза ) или E3 ( дигидролипоилдегидрогеназа ) ферментативного комплекса PDC, генах DLAT и DLD соответственно. В этих случаях PDCD демонстрирует аутосомно-рецессивное наследование, одинаково поражая мужчин и женщин. [12]

В случаях, когда PDCD является результатом мутации в гене, отличном от PDHA1, наиболее часто известно, что это происходит из-за мутаций в следующих шести генах: PDHB, DLAT, PDHX, PDP1, DLD и LIAS. [13] [14] Все эти гены, как и ген PDHA1, отвечают за кодирование определенной субъединицы комплекса пируватдегидрогеназы. Ген PDHB отвечает за кодирование бета-субъединицы E1 комплекса пируватдегидрогеназы. Ген DLAT отвечает за кодирование субъединицы E2, а PDP1 отвечает за выработку каталитической субъединицы фосфатазы PDH, которая катализирует дефосфорилирование PDH. Это дефосфорилирование активирует комплекс. Последний ген, который может быть ответственен за это заболевание, — это ген PDHX, который кодирует белок связывания E3, который отвечает за связывание димеров E3 с субъединицей E2 комплекса. [15] Ген DLD отвечает за кодирование дигидролипоамиддегидрогеназы , флавопротеинового компонента, известного как E3, необходимого для комплекса пируватдегидрогеназы. [14] Ген LIAS отвечает за синтез липоевой кислоты , кофактора, необходимого для комплекса пируватдегидрогеназы. [14]

Диагноз

МРТ головы (мозга) – церебральная атрофия может быть обнаружена таким методом [16]

Дефицит пируватдегидрогеназы можно диагностировать следующими методами: [16]

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика дефицита пируватдегидрогеназы может включать либо D-лактацидоз, либо нарушения, связанные с глюконеогенезом . [16]

Уход

Прямое лечение, стимулирующее пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК), обеспечивает альтернативное топливо и предотвращает острое ухудшение синдрома. [17] Однако некоторая коррекция ацидоза не устраняет все симптомы. Повреждение ЦНС является распространенным явлением и ограничивает полное выздоровление. [7] Кетогенные диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов использовались для контроля или минимизации лактоацидоза, и отдельные данные показывают успешный контроль заболевания, замедляя прогрессирование и часто демонстрируя быстрое улучшение. [18] Доступны кетогенные детские смеси, такие как Nutricia KetoCal. [19] При кетогенной диете АТФ синтезируется путем катаболизма жирных кислот, а не глюкозы, что приводит к образованию кетоновых тел, 3-бета-гидроксибутирата, ацетоацетата и ацетона. Кетоновые тела служат альтернативным источником энергии для тела и мозга. [18] Предварительные данные пациентов с PDHD, придерживающихся кетогенной диеты, указывают на то, что в более легких случаях наблюдается снижение частоты приступов, аномальных показателей ЭЭГ, атаксии и аномальных режимов сна, а также удлинение периодов ремиссии. Более тяжелые случаи менее восприимчивы к кетогенной диете, но демонстрируют скромное улучшение крупной и мелкой моторики, развития речи и языка и развития социальных навыков. [18] Кетогенная диета имеет несколько долгосрочных недостатков, включая панкреатит, слюнотечение и запоры с рвотой. Пациенты должны регулярно контролировать уровень лактата в крови, трансаминазы и уровень кетонов в плазме. [18]

Есть некоторые доказательства того, что дихлорацетат снижает ингибиторное фосфорилирование комплекса пируватдегидрогеназы и тем самым активирует любой остаточный функционирующий комплекс. Разрешение лактатацидоза наблюдается у пациентов с мутациями ферментной субъединицы E1 альфа, которые снижают стабильность фермента. Однако лечение дихлорацетатом не улучшает неврологические повреждения. [5] Пероральный цитрат часто используется для лечения ацидоза. [20]

Клинические испытания для улучшения научного и медицинского понимания PDCD ведутся. Более подробная информация находится на ClinicalTrials.gov . [21]

Подавляющее большинство пациентов с PDCD (80–88%) имеют мутацию в гене PDHA1. Было показано, что PDHA1 является хорошим кандидатом для генной терапии с использованием аденоассоциированного вируса (AAV2) для экспрессии белка in vitro почти 15 лет назад; [22] однако исследования были прекращены. С тех пор технология AAV, которая используется в качестве метода доставки для экспрессии PDHA1 в клетках с дефицитом, быстро развивалась. Текущее поколение векторов AAV, AAV9, безопасно и эффективно при пересечении гематоэнцефалического барьера. Вектор AAV9 в настоящее время используется в одобренной FDA генной терапии спинальной мышечной атрофии (СМА) у младенцев и детей. [23] Лаборатория Gray в UTSW инициировала исследование на модели мышей для подтверждения концепции, чтобы определить эффективность этого подхода для PDCD 1 ноября 2022 года, [24] Фонд Hope for PDCD в настоящее время собирает средства для поддержки этого исследования.

Текущее состояние исследований PDHA1:

Предлагаемые доклинические исследования для получения одобрения FDA на проведение первого клинического испытания на людях:

Эпидемиология

Дефицит пируватдегидрогеназы встречается крайне редко, в медицинской литературе описано около 500 случаев. Из-за редкости и неизученности заболевания оно, вероятно, недодиагностировано [7] (Shin et al., 2017).

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Браун, ГК; Отеро, Л. Дж.; Легрис, М.; Браун, Р. М. (ноябрь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы». Журнал медицинской генетики . 31 (11): 875–879. doi :10.1136/jmg.31.11.875. ISSN  0022-2593. PMC 1016663.  PMID 7853374  .
  2. ^ Patel, Mulchand S.; Nemeria, Natalia S.; Furey, William; Jordan, Frank (2014-06-13). «Комплексы пируватдегидрогеназы: функция и регулирование на основе структуры». Journal of Biological Chemistry . 289 (24): 16615–16623. doi : 10.1074/jbc.R114.563148 . ISSN  0021-9258. PMC 4059105. PMID 24798336  . 
  3. ^ ab Ссылка, Genetics Home. "дефицит пируватдегидрогеназы". Genetics Home Reference . Получено 2016-11-08 .
  4. ^ Кассандра Л. Книффин (28 октября 2014 г.). "дефицит пируватдегидрогеназы E1-альфа; PDHAD". Онлайн Менделевское наследование у человека . Университет Джонса Хопкинса. Запись № 312170. Получено 09.11.2016 .
  5. ^ abcd GK Brown; LJ Otero; M LeGris; RM Brown (ноябрь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы». J Med Genet . 31 (11): 875–879. doi : 10.1136/jmg.31.11.875. PMC 1016663. PMID  7853374. 
  6. ^ Patel, Kavi P.; O'Brien, Thomas W.; Subramony, Sankarasubramon H.; Shuster, Jonathan; Stacpoole, Peter W. (январь 2012 г.). «Спектр дефицита пируватдегидрогеназного комплекса: клинические, биохимические и генетические особенности у 371 пациента». Молекулярная генетика и метаболизм . 105 (1): 34–43. doi :10.1016/j.ymgme.2011.09.032. ISSN  1096-7192. PMC 3754811. PMID 22079328  . 
  7. ^ abcde Shin, Ha Kyung; Grahame, George; McCandless, Shawn E.; Kerr, Douglas S.; Bedoyan, Jirair K. (2017-11-01). "Чувствительность ферментативного тестирования, изменчивость и практический диагностический алгоритм для дефицита пируватдегидрогеназного комплекса (PDC)". Молекулярная генетика и метаболизм . 122 (3): 61–66. doi :10.1016/j.ymgme.2017.09.001. ISSN  1096-7192. PMC 5722699 . PMID  28918066. 
  8. ^ ab HH Dahl (март 1995). «Дефицит пируватдегидрогеназы E1 альфа: самцы и самки снова различаются». Am J Hum Genet . 56 (3): 553–557. PMC 1801181 . PMID  7887408. 
  9. ^ Натараджан, Ниранджана; Тулли, Ханна М.; Чапман, Тереза ​​(2016-08-01). «Пренатальное проявление дефицита комплекса пируватдегидрогеназы». Детская радиология . 46 (9): 1354–1357. doi :10.1007/s00247-016-3585-z. ISSN  1432-1998. PMC 6383724. PMID  27026023 . 
  10. ^ Митохондрия.
  11. ^ Имбард, А.; Бутрон, А.; Векуод, К.; Затер, М.; де Лонлей, П.; де Болни, Х. Ожье; Барнериас, К.; Мине, М.; Марсак, К.; Содюбрей, Ж.-М.; Бриве, М. (декабрь 2011 г.). «Молекулярная характеристика 82 пациентов с дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса. Структурные последствия новых аминокислотных замен в белке E1». Молекулярная генетика и метаболизм . 104 (4): 507–516. doi :10.1016/j.ymgme.2011.08.008. ISSN  1096-7206. PMID  21914562.
  12. ^ Керр, Д.С.; Векслер, И.Д.; Трипатара, А.; Патель, М.С. (1996), Патель, Мульчанд С.; Рош, Томас Э.; Харрис, Роберт А. (ред.), «Человеческие дефекты комплекса пируватдегидрогеназы», ​​Комплексы дегидрогеназы альфа-кетокислот , Обновления молекулярной и клеточной биологии MCBU, Birkhäuser, стр. 249–269, doi :10.1007/978-3-0348-8981-0_18, ISBN 978-3-0348-8981-0
  13. ^ "Фенотипическая серия - PS312170 Дефицит комплекса пируватдегидрогеназы - PS312170 - 6 записей". OMIM - Онлайн Менделевское наследование у человека .
  14. ^ abc DeBrosse, Suzanne D.; Kerr, Douglas S. (2016-01-01), Saneto, Russell P.; Parikh, Sumit; Cohen, Bruce H. (ред.), «Глава 12 — Дефицит комплекса пируватдегидрогеназы», ​​Исследования случаев митохондрий , Бостон: Academic Press, стр. 93–101, ISBN 978-0-12-800877-5, получено 2023-04-30
  15. ^ (GeneCards - Гены человека | База данных генов | Поиск генов, nd)
  16. ^ abc "Обследование на дефицит пируватдегидрогеназного комплекса: лабораторные исследования, исследования с помощью визуализации, гистологические данные". emedicine.medscape.com . Получено 8 ноября 2016 г.
  17. ^ Гарри Браун, ред. (апрель 2012 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы». Orphanet . ORPHA765 . Получено 8 ноября 2016 г. .
  18. ^ abcd Софу, Каллиопи; Далин, Мария; Халльбёк, Туве; Линдефельдт, Мари; Виггедал, Герд; Дарин, Никлас (2017). «Кетогенная диета при дефиците комплекса пируватдегидрогеназы: краткосрочные и долгосрочные результаты». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 40 (2): 237–245. doi :10.1007/s10545-016-0011-5. ISSN  1573-2665. PMC 5306430. PMID 28101805  . 
  19. ^ "Семейство кетогенных медицинских продуктов KetoCal (кетогенные формулы)". www.myketocal.com . Получено 2020-05-06 .
  20. ^ «Лечение и ведение метаболического ацидоза: подходы к лечению, почечный канальцевый ацидоз 1-го типа, почечный канальцевый ацидоз 2-го типа». 11.11.2019. {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  21. ^ "Естественная история и расширенное генетическое исследование дефицитов комплекса пируватдегидрогеназы - Полный текстовый просмотр - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Май 2020 . Получено 2020-05-06 .
  22. ^ Stacpoole, Peter W.; Owen, Renius; Flotte, Terence R. (июнь 2003 г.). «Комплекс пируватдегидрогеназы как мишень для генной терапии». Current Gene Therapy . 3 (3): 239–245. doi :10.2174/1566523034578320. ISSN  1566-5232. PMID  12762482.
  23. ^ Филадельфия, Детская больница (2019-12-20). "Генная терапия спинальной мышечной атрофии (СМА)". www.chop.edu . Получено 13.11.2022 .
  24. ^ "Генная терапия для PDHA1". Надежда на Фонд PDCD . Получено 2022-11-13 .

Внешние ссылки