stringtranslate.com

Пиримидиновый димер

Образование повреждения димера тимина в ДНК. Фотон заставляет два последовательных основания на одной нити связываться вместе, разрушая нормальную двухцепочечную структуру спаривания оснований в этой области.

Пиримидиновые димеры представляют собой молекулярные повреждения , образующиеся из тиминовых или цитозиновых оснований в ДНК в результате фотохимических реакций , [1] [2] обычно связанных с прямым повреждением ДНК . [3] Ультрафиолетовый свет (УФ; особенно УФС ) индуцирует образование ковалентных связей между последовательными основаниями вдоль нуклеотидной цепи вблизи их двойных углерод-углеродных связей. [4] Фотосвязанные димеры флуоресцентны. [5] Реакция димеризации может происходить и между пиримидиновыми основаниями в дцРНК (двухцепочечной РНК) — урацилом или цитозином. Двумя распространенными продуктами УФ-излучения являются димеры циклобутан-пиримидина (ЦПД) и 6–4 фотопродукты . Эти премутагенные повреждения изменяют структуру спирали ДНК и вызывают неканоническое спаривание оснований. В частности, соседние тимины или цитозины в ДНК при соединении образуют циклобутановое кольцо и вызывают искажение ДНК. Это искажение предотвращает механизм репликации или транскрипции за пределами места димеризации. [6] Во время воздействия солнечного света в клетке кожи может возникать до 50–100 таких реакций в секунду, но обычно они корректируются в течение нескольких секунд путем реактивации фотолиазы или эксцизионной репарации нуклеотидов . У людей наиболее распространенной формой репарации ДНК является эксцизионная репарация нуклеотидов (NER). Напротив, такие организмы, как бактерии, могут неожиданно собирать энергию солнца, чтобы исправить повреждение ДНК димерами пиримидина посредством активности фотолиазы. Если эти повреждения не устранены, полимеразный механизм может неправильно распознать или добавить в цепь неправильный нуклеотид. Если повреждение ДНК огромно, в геноме организма могут возникнуть мутации, которые могут привести к образованию раковых клеток. [7] Нескорректированные повреждения могут ингибировать полимеразы , вызывать неправильное чтение во время транскрипции или репликации или приводить к остановке репликации. Это вызывает солнечные ожоги и запускает выработку меланина . [8] Пиримидиновые димеры являются основной причиной меланомы у людей.

Типы димеров

Слева: димер циклобутана (CPD). Справа: 6,4-димер (6-4PP).

Димер циклобутан-пиримидина (CPD) содержит четырехчленное кольцо, образующееся в результате соединения двух атомов углерода с двойными связями каждого из пиримидинов. [9] [10] [11] Такие димеры мешают спариванию оснований во время репликации ДНК , что приводит к мутациям.

Фотопродукт 6–4 (6–4 пиримидин– пиримидон или 6–4 пиримидин–пиримидинон) представляет собой альтернативный димер, состоящий из одинарной ковалентной связи между углеродом в положении 6 одного кольца и углеродом в положении 4 кольца другого. следующая база. [12] Этот тип конверсии происходит втрое реже, чем CPD, но является более мутагенным. [13]

Третий тип поражения — пиримидинон Дьюара , образующийся в результате обратимой изомеризации фотопродукта 6–4 при дальнейшем воздействии света. [14]

Мутагенез

Транслезионные полимеразы часто вызывают мутации в димерах пиримидина как у прокариот ( SOS-мутагенез ), так и у эукариот. Хотя тимин-тиминовые CPD (димеры тимина) являются наиболее частыми повреждениями, вызванными УФ-излучением, полимеразы, вызывающие повреждение, склонны к введению As, так что димеры ТТ часто реплицируются правильно. С другой стороны, любой цитозин, участвующий в CPD, склонен к дезаминированию, индуцируя переход C в T. [15]

восстановление ДНК

Меланома , разновидность рака кожи

Димеры пиримидина вносят локальные конформационные изменения в структуру ДНК , которые позволяют распознавать повреждение ферментами репарации. [16] У большинства организмов (за исключением плацентарных млекопитающих, таких как человек) они могут быть восстановлены путем фотореактивации. [17] Фотореактивация — это процесс восстановления, при котором ферменты фотолиазы обращают CPD с помощью фотохимических реакций. Кроме того, некоторые фотолиазы могут также восстанавливать 6-4 фотопродукта повреждения ДНК, вызванного УФ-излучением. Ферменты фотолиазы используют флавинадениндинуклеотид (ФАД) в качестве кофактора в процессе восстановления. [18]

Доза УФ-излучения, которая снижает выживаемость популяции дрожжевых клеток дикого типа до 37%, эквивалентна (при условии распределения попаданий по Пуассону ) дозе УФ-излучения, которая вызывает в среднем одно летальное попадание в каждую из клеток популяции. [19] Число пиримидиновых димеров, индуцированных на гаплоидный геном при этой дозе, составило 27 000. [19] Мутантный штамм дрожжей, дефектный по трем путям репарации пиримидиновых димеров в дрожжах, также был протестирован на чувствительность к УФ-излучению. При этом выяснилось, что только один или, самое большее, два нерепарированных пиримидиновых димера на гаплоидный геном являются летальными для клетки. [19] Таким образом, эти результаты указывают на то, что восстановление димеров тимина в дрожжах дикого типа очень эффективно.

Эксцизионная репарация нуклеотидов , иногда называемая «темновой реактивацией», представляет собой более общий механизм репарации повреждений и наиболее распространенную форму репарации ДНК димеров пиримидина у людей. Этот процесс основан на использовании клеточных механизмов для обнаружения димеризованных нуклеотидов и удаления повреждения. После удаления CPD в цепи ДНК остается пробел, который необходимо заполнить. Механизм ДНК использует неповрежденную комплементарную цепь для синтеза нуклеотидов и, следовательно, заполнения пробела в ранее поврежденной цепи. [6]

Пигментная ксеродерма (XP) — редкое генетическое заболевание человека, при котором гены, кодирующие белки NER, мутируют и приводят к снижению способности бороться с димерами пиримидина, образующимися в результате повреждения УФ-излучением. Люди с XP также подвергаются гораздо более высокому риску развития рака, чем другие: риск развития рака кожи увеличивается более чем в 5000 раз. [7] Некоторые общие черты и симптомы XP включают изменение цвета кожи и образование множественных опухолей в результате воздействия ультрафиолета.

У некоторых организмов есть другие способы восстановления:

Другим типом механизма репарации, который сохраняется у людей и других немлекопитающих, является синтез транслейкоза. Обычно поражение, связанное с димером пиримидина, блокирует синтез клеточного механизма за пределами поврежденного участка. Однако при синтезе трансплементации CPD обходит трансплессионные полимеразы, и механизмы репликации и/или транскрипции могут продолжать работу за пределами очага поражения. У людей с XPD наблюдается дефицит одной специфической ДНК-полимеразы транслейкоза, ДНК-полимеразы η. [21]

Эффект местного солнцезащитного крема и эффект поглощенного солнцезащитного крема

Прямое повреждение ДНК снижается солнцезащитным кремом, что также снижает риск развития солнечных ожогов. Когда солнцезащитный крем находится на поверхности кожи, он фильтрует ультрафиолетовые лучи, что снижает их интенсивность. Даже когда молекулы солнцезащитного крема проникают в кожу, они защищают от прямого повреждения ДНК, поскольку ультрафиолетовый свет поглощается солнцезащитным кремом, а не ДНК. [22] Солнцезащитный крем в основном работает, поглощая ультрафиолетовый свет солнца за счет использования органических соединений, таких как оксибензон или авобензон. Эти соединения способны поглощать УФ-энергию Солнца и переходить в состояния с более высокой энергией. В конце концов, эти молекулы возвращаются в состояния с более низкой энергией, и при этом первоначальная энергия УФ-излучения может быть преобразована в тепло. Этот процесс абсорбции снижает риск повреждения ДНК и образования димеров пиримидина. Свет UVA составляет 95% УФ-излучения, достигающего Земли, тогда как свет UVB составляет лишь около 5%. UVB-свет — это форма УФ-излучения, которая отвечает за загар и ожоги. Солнцезащитные кремы защищают как от лучей UVA, так и от UVB. В целом, солнечные ожоги являются примером повреждения ДНК, вызванного УФ-лучами, и это повреждение может проявляться в виде свободных радикалов, а также димеризации соседних нуклеотидов. [23]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Гудселл DS (2001). «Молекулярная перспектива: ультрафиолетовый свет и димеры пиримидина». Онколог . 6 (3): 298–299. doi : 10.1634/теонколог.6-3-298 . PMID  11423677. S2CID  36511461.
  2. ^ Фридберг ЕС, Уокер Г.К., Сиде В., Вуд Р.Д., Шульц Р.А., Элленбергер Т., ред. (2006). Репарация ДНК и мутагенез . Вашингтон: ASM Press. п. 1118. ИСБН 978-1-55581-319-2.
  3. ^ Пик MJ, Пик JG (октябрь 1991 г.). Влияние солнечных ультрафиолетовых фотонов на ДНК клеток млекопитающих (PDF) . Материалы симпозиума. Атланта, Джорджия, США.
  4. ^ Уитмор С.Э., Поттен К.С., Чедвик Калифорния, Стрикленд П.Т., Морисон В.Л. (октябрь 2001 г.). «Влияние фотореактивирующего света на изменения кожи человека, вызванные УФ-излучением». Фотодерматология, фотоиммунология и фотомедицина . 17 (5): 213–217. дои : 10.1111/j.1600-0781.2001.170502.x. PMID  11555330. S2CID  11529493.
  5. ^ Кэрролл Г.Т., Даулинг Р.К., Киршман Д.Л., Мастай М.Б., Маммана А. (2023). «Собственная флуоресценция ДНК, облученной УФ-излучением». Журнал фотохимии и фотобиологии А. 437 : 114484. doi : 10.1016/j.jphotochem.2022.114484. S2CID  254622477.
  6. ^ ab Cooper GM (2000). «Ремонт ДНК». Клетка: молекулярный подход (2-е изд.). Синауэр Ассошиэйтс.
  7. ^ ab Kemp MG, Sancar A (август 2012 г.). «Эксцизионная репарация ДНК: куда идут все димеры?». Клеточный цикл . 11 (16): 2997–3002. дои : 10.4161/cc.21126. ПМЦ 3442910 . ПМИД  22825251. 
  8. ^ Пэрриш Дж. А., Янике К. Ф., Андерсон Р. Р. (август 1982 г.). «Спектры действия эритемы и меланогенеза нормальной кожи человека». Фотохимия и фотобиология . 36 (2): 187–191. doi :10.1111/j.1751-1097.1982.tb04362.x. PMID  7122713. S2CID  38940583.
  9. ^ Сетлоу Р.Б. (июль 1966 г.). «Пиримидиновые димеры циклобутанового типа в полинуклеотидах». Наука . 153 (3734): 379–386. Бибкод : 1966Sci...153..379S. дои : 10.1126/science.153.3734.379. PMID  5328566. S2CID  11210761.
  10. ^ «Структура основных фотопродуктов, индуцированных УФ-излучением, в ДНК» (PDF) . Обзоры экспертов по молекулярной медицине . Издательство Кембриджского университета. 2 декабря 2002 г. Архивировано из оригинала (PDF) 21 марта 2005 г.
  11. ^ Мэтьюз С., Ван Холде К.Э. (1990). Биохимия (2-е изд.). Публикация Бенджамина Каммингса. п. 1168. ИСБН 978-0-8053-5015-9.
  12. ^ Рыцина Р.Э., Альдерфер Дж.Л. (август 1985 г.). «УФ-облучение нуклеиновых кислот: образование, очистка и конформационный анализ раствора «повреждения 6-4» dTpdT». Исследования нуклеиновых кислот . 13 (16): 5949–5963. дои : 10.1093/нар/13.16.5949. ПМК 321925 . ПМИД  4034399. 
  13. ^ Ван Холде К.Э., Мэтьюз К.К. (1990). Биохимия. Менло-Парк, Калифорния: Паб Benjamin/Cummings. ISBN компании 978-0-8053-5015-9.[ необходимы страницы ]
  14. ^ Тейлор Дж.С., Корс М. (1987). «ДНК, свет и пиримидиноны Дьюара: структура и значение TpT3». Варенье. хим. Соц . 109 (9): 2834–2835. дои : 10.1021/ja00243a052.
  15. ^ Чой Дж. Х., Бесаратиния А., Ли Д. Х., Ли К. С., Пфайфер Г.П. (июль 2006 г.). «Роль ДНК-полимеразы йота в УФ-мутационных спектрах». Мутационные исследования . 599 (1–2): 58–65. doi :10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003. ПМИД  16472831.
  16. ^ Кемминк Дж., Боеленс Р., Конинг Т.М., Каптейн Р., ван дер Марель Г.А., ван Бум Дж.Х. (январь 1987 г.). «Конформационные изменения в олигонуклеотидном дуплексе d(GCGTTGCG) xd(CGCAACGC), индуцированные образованием димера цис-синтимина. Двумерное ЯМР-исследование». Европейский журнал биохимии . 162 (1): 37–43. doi :10.1111/j.1432-1033.1987.tb10538.x. ПМИД  3028790.
  17. ^ Эссен ЛО, Клар Т (июнь 2006 г.). «Световая репарация ДНК фотолиазами». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (11): 1266–1277. doi : 10.1007/s00018-005-5447-y. PMID  16699813. S2CID  5897571.
  18. ^ Фридберг EC (январь 2003 г.). «Повреждение и восстановление ДНК». Природа . 421 (6921): 436–440. Бибкод : 2003Natur.421..436F. дои : 10.1038/nature01408 . ПМИД  12540918.
  19. ^ abc Cox B, Игра J (август 1974 г.). «Системы восстановления у Saccharomyces». Мутационные исследования . 26 (4): 257–64. дои : 10.1016/s0027-5107(74)80023-0. ПМИД  4605044.
  20. ^ Буис Дж. М., Чик Дж., Каллири Э., Бродерик Дж. Б. (сентябрь 2006 г.). «Характеристика активной лиазы фотопродукта спор, фермента восстановления ДНК в суперсемействе радикальных S-аденозилметионинов». Журнал биологической химии . 281 (36): 25994–26003. дои : 10.1074/jbc.M603931200 . ПМИД  16829680.
  21. ^ Такасава К., Масутани С., Ханаока Ф., Иваи С. (8 марта 2004 г.). «Химический синтез и транслезная репликация цис-син-циклобутан-тимин-урацилового димера». Исследования нуклеиновых кислот . 32 (5): 1738–1745. дои : 10.1093/nar/gkh342. ПМК 390339 . ПМИД  15020710. 
  22. ^ Галстон М., Ноулэнд Дж. (июль 1999 г.). «Освещение кератиноцитов человека в присутствии солнцезащитного ингредиента Падимат-О и через солнцезащитный крем SPF-15 снижает прямое фотоповреждение ДНК, но увеличивает разрывы нитей». Мутационные исследования . 444 (1): 49–60. дои : 10.1016/s1383-5718(99)00091-1. ПМИД  10477339.
  23. ^ Сандер М., Сандер М., Бербидж Т., Бикер Дж. (декабрь 2020 г.). «Эффективность и безопасность использования солнцезащитного крема для профилактики рака кожи». CMAJ . 192 (50): Е1802–Е1808. дои : 10.1503/cmaj.201085. ПМЦ 7759112 . ПМИД  33318091.