Синдром 3-M или 3M3 — редкое наследственное заболевание, характеризующееся тяжелой задержкой роста, лицевой дисморфией и аномалиями скелета. [1] Название 3-M происходит от инициалов трех исследователей, которые впервые его идентифицировали: Миллер, МакКьюсик и Мальво, и сообщили о своих открытиях в медицинской литературе в 1972 году. [2] Мутации в любом из следующих трех генов: CUL7 , OBSL1 и CCDC8 ответственны за возникновение этого заболевания. [2] Оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу [2] и считается очень редким, на данный момент во всем мире выявлено менее 100 случаев. [3] Диагноз основывается на наличии клинических признаков. Генетическое тестирование может подтвердить диагноз и определить конкретный вовлеченный ген. Лечение направлено на решение проблем роста и скелета и может включать хирургическое удлинение костей, адаптивные приспособления и физиотерапию. Эндокринолог может помочь с заменой гормона роста и соответствующими обследованиями в период полового созревания. [4] [5]
У людей с синдромом 3-М наблюдается тяжелая пренатальная задержка роста из-за задержки роста во время развития плода, что приводит к низкому весу при рождении. Задержка роста продолжается после рождения в течение всего детства и подросткового возраста, в конечном итоге приводя к низкорослости. [6] Задержка роста и незрелое развитие костей (задержка роста и замедленное созревание костей) обычно продолжаются после рождения (постнатально), что приводит к низкорослости (карликовости) с пропорциональным развитием рук и ног (в отличие от низкорослости с аномально маленькими руками и ногами). В большинстве случаев младенцы с синдромом 3М необычно маленькие и имеют низкий вес при рождении, несмотря на то, что их вынашивают до срока. [7]
Многие пораженные дети также имеют отличительные аномалии головы и лица (краниофациальной области). Многие из физических особенностей, связанных с расстройством, являются врожденными . [7] В большинстве случаев преждевременное закрытие фиброзных соединений (сагиттальных швов) между определенными костями (теменными костями) черепа может ограничить боковой рост черепа, в результате чего он кажется ненормально длинным и узким, что непропорционально размеру тела. Кроме того, лоб может быть ненормально выступающим, а лицо может иметь треугольную форму с гипопластичной средней частью лица, заостренным подбородком. [6] [4] [8] Младенцы с этим расстройством также могут иметь ненормально плоские щеки и скулы, большие уши, выступающий рот с широко расставленными губами и/или недоразвитые кости верхней челюсти (гипоплазия верхней челюсти). Кроме того, в некоторых случаях зубы могут быть ненормально скучены, особенно в передней части рта (передняя скученность), и в результате этого верхняя челюсть и нижние зубы могут не смыкаться должным образом, они могут быть ненормально скучены. [8]
Аномалии скелета не присутствуют при рождении, но развиваются у человека и включают задержку созревания костей, тонкие длинные трубчатые кости и высокие тела позвонков. [9] У людей наблюдалась гипермобильность суставов и повышенный риск вывиха бедра. [4] Аномальное искривление позвоночника, либо кихосколиоз, либо гиперлордоз , вызывающее боль в спине, также может быть следствием этого расстройства. [6] [4]
Дополнительные физические отклонения включают в себя аномально короткую широкую шею и грудную клетку, квадратные плечи, выступающие лопатки, необычное искривление мизинца и выступающие пятки, которые можно увидеть у некоторых детей. [6] [4] [8]
В некоторых случаях сообщалось о нарушении фертильности у мужчин из-за снижения выработки половых гормонов и гипоспадии , когда отверстие уретры находится на нижней стороне пениса, а не на кончике. Напротив, сообщается, что у женщин при этом расстройстве функция яичников нормальная. [4] [10]
Синдром 3-М чаще всего вызывается мутацией в гене CUL7 , поражающей три четверти пораженных лиц, включая якутскую популяцию, но может также наблюдаться при мутациях в генах OBS1 и CCDC8 с более низкой частотой, около 16 процентов случаев этого расстройства. [2] Мутации в других генах, некоторые из которых не были идентифицированы, составляют оставшиеся случаи. [2]
Это наследственное заболевание, которое может передаваться от родителя к потомству по аутосомно-рецессивному типу. Для того, чтобы иметь синдром 3-М, человек должен получить две копии мутировавшего гена, [9] по одной от каждого родителя. [6] Человек может быть носителем заболевания, если он унаследует только одну мутантную копию гена, но не будет проявлять никаких симптомов, связанных с заболеванием. [6]
Большинство пациентов с синдромом 3-M были идентифицированы с мутациями CUL7. Ген Cullin 7 содержит инструкции для создания белка Cullin-7. [2] Cullin-7 действует как белок-каркас в комплексе убиквитинлигазы E3. [9] Роль этого комплекса заключается в маркировке поврежденных и избыточных белков в клетке убиквитином . [ 2] Внутриклеточные и внеклеточные сигналы внутри клетки строго регулируют, когда и какие белки маркируются убиквитином. После присоединения к белку убиквитин служит сигнальной молекулой для протеасом , которые затем связываются с убиквитинированными белками и разрушают их. [2] Эта система убиквитин-протеасома действует как система контроля качества клетки, расщепляя нежелательные белки. [2] Кроме того, система регулирует уровень белков, участвующих в критических клеточных процессах, таких как время деления и роста клеток. [2] Мутации в гене CUL7 блокируют способность белка куллина-7 объединять компоненты этого комплекса убиквитинлигазы E3. [2] Это приводит к нарушению убиквитинирования и, следовательно, к агрегации поврежденных, неправильно свернутых и избыточных белков. [2] [9] Нарушение процесса деградации белка играет роль в патогенезе пренатальной задержки роста у людей, ключевой особенности синдрома 3-M. [9] Скелетные аномалии, которые присутствуют у людей с этим расстройством, предполагают, что этот ген может играть роль в процессе эндохондральной оссификации . [9] Предварительные данные свидетельствуют о том, что CUL7 на самом деле участвует в росте и пролиферации хондроцитов . [9]
На данный момент мало что известно о мутациях в генах OBS1 и CCD8 и их функции в росте и развитии. [11] Однако последствия синдрома 3M предполагают, что оба этих гена кодируют белки, которые играют роль в пути убиквитинирования CUL7. [1]
В связи с тем, что многие аномалии, связанные с этим расстройством, являются врожденными, наличие этих клинических признаков при рождении обычно достаточно для постановки диагноза. [8] Диагноз предполагается у детей со следующими признаками: низкая масса тела при рождении, тяжелая задержка роста, типичные черты лица и характерные рентгенологические данные. [12]
В некоторых случаях задержка роста и/или другие характерные признаки, указывающие на синдром трех М, могут быть обнаружены до рождения с помощью ультразвука. При ультразвуковом исследовании плода отраженные звуковые волны используются для создания изображения развивающегося плода. [8]
Молекулярно-генетическое тестирование может быть проведено на человеке, чтобы подтвердить диагноз и определить, какие из генов были вовлечены. [8] Рекомендуемый порядок тестирования трех генов - по вероятности возникновения мутации в этом гене: 77,5% для CUL7 , 16% для OBSL1 , и процент неизвестен для CCDC8 , поскольку он очень редок. [12] Три распространенных молекулярных метода, используемых для тестирования мутаций в определенном гене, - это анализ делеции/дупликации, анализ целевых вариантов или анализ последовательности всей кодирующей области. [10]
Поскольку синдром 3-М является генетическим заболеванием, не существует известных методов профилактики этого расстройства. [6] Однако генетическое тестирование будущих родителей и пренатальное тестирование , представляющее собой молекулярный тест, выявляющий любые проблемы со здоровьем плода во время беременности, могут быть доступны для семей с историей этого расстройства, чтобы определить риск наследования этого генетического заболевания плодом. [6]
Лечение синдрома 3-М направлено на конкретные симптомы, имеющиеся у каждого человека. [6] При правильном контроле различных симптомов этого расстройства и нормальном психическом развитии у больных синдром 3-М не является опасным для жизни состоянием, и люди могут вести почти нормальную жизнь с нормальной продолжительностью жизни. [6]
Лечение может включать скоординированные усилия многих медицинских работников, таких как педиатры , ортопеды , стоматологи и/или другие специалисты в зависимости от симптомов. [6] [8]
Генетическое консультирование будет полезным для затронутых лиц и их семей. Члены семей затронутых лиц также должны проходить регулярные клинические обследования для выявления любых симптомов и физических характеристик, которые могут быть потенциально связаны с синдромом трех М или гетерозиготностью расстройства. Другое лечение синдрома трех М является симптоматическим и поддерживающим. [13]
После постановки диагноза ребенка следует осмотреть и контролировать его рост и половое созревание, а также рассмотреть возможность терапии гормоном роста (ГР). Рекомендуется проводить ее каждые 6–12 месяцев до достижения окончательного роста. Возможными вариантами лечения являются адаптивные приспособления для людей с низким ростом и физиотерапия. [4]
Новорожденным следует провести ультразвуковое сканирование тазобедренного сустава для выявления дисплазии тазобедренного сустава. Детей можно лечить рекомбинантным человеческим гормоном роста (r-hGH). В целом ответ скромный, однако пробное лечение в течение 1 года может показать разумный ответ. В этом случае r-hGH следует продолжать в течение длительного времени. Более высокие дозы r-hGH использовались в отдельных случаях. Вопросы фертильности следует обсудить с пациентами-мужчинами в конце полового созревания и предложить анализ спермы. [4]