Лобулярная карцинома in situ (LCIS) представляет собой случайную микроскопическую находку с характерной клеточной морфологией и мультифокальным рисунком ткани. Это заболевание является лабораторным диагнозом и относится к необычным клеткам в дольках молочной железы . [1] Дольки и ацинусы терминальной протоко-дольковой единицы (TDLU), основной функциональной единицы молочной железы, могут деформироваться и расширяться из-за аномальной пролиферации клеток, составляющих эту структуру. [2] Эти изменения представляют собой спектр атипичных эпителиальных поражений, которые широко называются дольковой неоплазией (ЛН).
Одну подгруппу LN можно определить как LCIS на основании специфических клеточных особенностей и тканевых изменений, наблюдаемых гистологически. Этим поражениям предшествует атипичная дольковая гиперплазия , и они могут развиваться в виде линейной прогрессии в инвазивную дольковую карциному (ILC) со специфическими генетическими аберрациями. [3] Этот процесс совпадает с прогрессированием протоковой неоплазии в протоковую карциному in situ и инвазивную карциному. В редких случаях терминальные протоки могут быть вовлечены в дольковую неоплазию, известную как пежетоидное распространение.
Многие не считают LCIS истинным случаем рака , но это может указывать на повышенный риск развития рака в будущем. [4] [5] [6] В 2018 году восьмое издание Американского объединенного комитета по раку (AJCC) исключило LCIS из стадирования опухоли и считает его доброкачественным образованием. [7]
Клетки дольковой неоплазии (ЛН), включая атипичную дольковую гиперплазию, LCIS и ILC, имеют общие генетические изменения, возможно, частично объясняющие сходство гистологического внешнего вида. Классические LCIS и инвазивные дольковые поражения представляют собой ER и PR-положительный рак низкой степени злокачественности, что означает положительную экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона на неопластических клетках (определяется с помощью иммуногистохимии). [8] Оба эти объекта также классически негативны в отношении HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста человека). Эти рецепторы гормонов и факторов роста клинически значимы, поскольку представляют собой мишени для химиотерапии. Между LCIS и ILC также последовательно наблюдались хромосомные изменения, а именно потеря 16q и прирост 1q, что означает потерю длинного плеча (обозначаемого q) хромосомы 16 и дополнительной копии длинного плеча хромосомы 1. Более того, , e-кадгерин , трансмембранный белок , опосредующий адгезию эпителиальных клеток , демонстрирует потерю экспрессии на клетках LN, а катенин P120 проявляет цитоплазматическую реактивность. [9] Механизм этих результатов объясняется тем, что E-кадгерин обычно взаимодействует с катенином p120 в цитоплазме. Когда e-кадгерин теряется, кадгерин p120 накапливается в цитоплазме неопластических клеток, что приводит к положительной реакции при иммуногистохимическом тестировании. [8]
LCIS часто имеет те же генетические изменения (например, потеря гетерозиготности на хромосоме 16q, локусе гена e-кадгерина), что и прилегающая область инвазивной карциномы. [9] Эти наблюдения, наряду с геномным анализом клональных отношений между клетками LCIS и ILC, подтверждают, что LCIS является предшественником ILC, и что поражения, входящие в более широкую категорию лобулярной неоплазии (LN), относятся к линейному спектру. прогрессии. LCIS часто обнаруживается одновременно с очагами инвазивной карциномы, и многочисленные исследования с использованием методов генетического секвенирования показали, что синхронные LCIS и ILC имеют общие популяции клональных клеток или происходят из одной и той же линии мутированных клеток.
[10]
Дольковые поражения являются случайными находками, не имеющими надежной клинической корреляции. Рутинные маммограммы, показывающие подозрительные рентгенологические результаты, требуют проведения пункционной биопсии в аномальной области, видимой рентгенологически, и могут или не могут показать лобулярную неоплазию гистологически.
Классически, LN, включая LCIS, характеризуется увеличением и растяжением ацинусов, составляющих TDLU, за счет пролиферации мономорфных, дишесивных, маленьких, круглых или полигональных клеток с потерей полярности и незаметной цитоплазмой. По сути, это группы круглых, почти идентичных на вид клеток, которые заполняют и расширяют пространство долек, иногда распространяясь на соседние терминальные протоки – это называется расширением Пажетоида. [11] Как и клетки атипической дольковой гиперплазии и инвазивной дольковой карциномы, аномальные клетки LCIS состоят из мелких клеток с овальными или круглыми ядрами и маленькими ядрышками, отделенными друг от друга. [12] Часто встречаются муцинсодержащие перстневидные клетки. LCIS обычно оставляет основную архитектуру нетронутой и узнаваемой как дольки. В большинстве случаев LCIS присутствуют рецепторы эстрогена и прогестерона , а сверхэкспрессия HER2/neu отсутствует. [3] Границы клеток нечеткие, митотическая активность или некроз не наблюдаются. Кроме того, при повреждениях in situ и инвазивных поражениях наблюдается потеря клеточной адгезии, которая считается характерной гистологической особенностью из-за потери экспрессии е-кадгерина (трансмембранного белка, участвующего в адгезии эпителиальных клеток). [2] ALH и LCIS цитологически неразличимы, поэтому для классификации поражений в любую категорию используется количественный порог. Диагноз LCIS требует, чтобы более половины ацинусов пораженной дольки были заполнены клетками LN, а центральный просвет ацинусов не должен быть виден. [13] Пролиферация клеток LN, которые не соответствуют этим гистологическим характеристикам, является либо атипичной дольковой гиперплазией, либо просто дольковым растяжением. Можно наблюдать небольшие степени цитологической изменчивости, и были описаны последующие подтипы. Однако не было показано, что эти подтипы имеют клиническую ценность и не влияют на то, будет ли LCIS прогрессировать до полной инвазивной карциномы. [14]
Дольковая карцинома In Situ может гистологически имитировать протоковую карциному In Situ низкой степени злокачественности. В этих сценариях патологи могут использовать иммуногистохимическое тестирование, чтобы дифференцировать субъекты. [3] Это предполагает использование маркированных антител, синтетически разработанных для связывания с целевыми белками, экспрессируемыми на клетках или внутри них. В частности, при LCIS для дифференциации LCIS от DCIS используются антитела, нацеленные на белок e-кадгерин (или его отсутствие) и белки катенина p120. В связи с тем, что LCIS показывает отсутствие экспрессии е-кадгерина на клеточных мембранах и последующее накопление катенина p120 в цитоплазме, поражения, которые демонстрируют положительную мембранную иммунореактивность к е-кадгерину, диагностируются как DCIS. [3]
Лобулярная карцинома In-situ является одновременно фактором риска и предшественником инвазивной карциномы. Более того, это необязательный предшественник. Другими словами, LCIS представляет собой отдельный объект на пути развития рака, который не гарантирует инвазивную карциному. При этом исторический подход радикальной мастэктомии (хирургическое удаление всей молочной железы и подмышечных лимфатических узлов) был заменен более консервативными подходами. [2] Наблюдение является предпочтительным вариантом лечения, если обнаружено, что LCIS возникает отдельно, без сопутствующей инфильтрирующей или инвазивной карциномы. LCIS можно лечить с помощью тщательного клинического наблюдения (частые плановые осмотры) и маммографического скрининга , тамоксифена или родственных гормон-контролирующих препаратов для снижения риска развития рака или, если пациенты и врачи предпочитают менее консервативный вариант, двусторонней профилактической мастэктомии . [13] Некоторые хирурги считают двустороннюю профилактическую мастэктомию слишком агрессивным методом лечения, за исключением некоторых случаев высокого риска. [11] Частично это связано с тем, что многочисленные исследования не показали существенных различий в смертности от рака молочной железы между женщинами, находившимися под наблюдением, и теми, кто выбрал мастэктомию.
Когда лобулярная неоплазия, или, в частности, LCIS, обнаруживается при пункционной биопсии во время рутинных обследований, Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) рекомендует хирургу выполнить эксцизионную биопсию этой области, чтобы патологоанатомы могли исключить сопутствующий DCIS или инвазивный рак. В литературе широко сообщалось, что 10-30% пациентов с диагнозом LCIS при пункционной биопсии получают отодвинутый диагноз после иссечения. [13] Если LCIS остается единственным диагнозом после эксцизионной биопсии, рекомендации NCCN рекомендуют клиническое наблюдение каждые 6–12 месяцев с ежегодными диагностическими маммограммами.
[15]
Дольковая неоплазия считается предраковой, а LCIS является индикатором (маркером) повышенного риска развития инвазивного рака молочной железы у женщин. Этот риск распространяется более чем на 20 лет. Большая часть риска связана с последующей инвазивной протоковой карциномой, а не с инвазивной дольковой карциномой . [4]
Более ранние исследования показали, что повышенный риск развития инвазивного рака одинаков для обеих молочных желез, а более поздние исследования показывают, что, хотя обе груди подвержены повышенному риску развития инвазивного рака, ипсилатеральная (одна и та же сторона) грудь может подвергаться большему риску. [3] С другой стороны, анализ данных SEER (объединенные данные программы наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака) показал, что кумулятивный риск развития инвазивного рака молочной железы после диагностики LCIS составляет 7,1% через 10 лет, при этом одинаковая предрасположенность обеих молочных желез. Ежегодный риск развития инвазивного рака молочной железы после постановки диагноза LCIS колеблется от 1-2%, при этом инвазивные виды рака могут включать внутрипротоковую карциному, а также внутридольковую карциному с повышенным риском развития инвазивной протоковой карциномы. [12] Исследования относительно совокупного риска развития инвазивного рака с интервалом в 5 лет различаются: риск через 10 лет составляет 13–15%, риск через 20 лет составляет 26–35%, а риск через 35 лет составляет от 35. % и более 50%. Относительный риск развития инвазивной карциномы после диагностики LCIS в 8-10 раз выше, чем в общей популяции. [2] Общая 5-летняя выживаемость при дольковой карциноме in situ оценивается в 97%. [16]
LCIS (дольковая неоплазия считается предраковой) – индикатор (маркер), определяющий женщин с повышенным риском развития инвазивного рака молочной железы. Этот риск распространяется более чем на 20 лет. Большая часть риска связана с последующей инвазивной протоковой карциномой, а не с инвазивной дольковой карциномой . [15]
Хотя более ранние исследования показали, что повышенный риск одинаков для обеих грудей, более недавнее исследование предполагает, что ипсилатеральная (одна и та же сторона) грудь может подвергаться большему риску. [17]
LCIS выявляется в 0,5-1,5% доброкачественных биопсий молочной железы. Эти биопсии часто проводятся в ответ на подозрительные результаты маммографии, как описано в разделе «Диагностика» этой статьи. LCIS выявляется в 1,8-2,5% всех биопсий молочной железы (включая те, которые показывают гистологические признаки других дольковых или протоковых неоплазий. [13] Заболеваемость LCIS у женщин без предшествующей истории неоплазии молочной железы увеличилась с 0,90 на 100 000 человек в 1980 году. до 3,19 на 100 000 человек в 1998 году – но это, вероятно, связано с увеличением частоты проведения маммографии в качестве инструмента скрининга. Это подтверждается тем фактом, что масштаб увеличения частоты LCIS был наибольшим среди женщин старше 50 лет (рис. группа, которая с наибольшей вероятностью будет участвовать в плановом маммографическом скрининге).
В 1941 году в плодотворной публикации Фута и Стюарта был введен термин «дольковая карцинома in situ», использовавшийся для классификации спектра цитологических изменений, которые были предшественниками инвазивного рака. Они описали эти изменения как нераспознаваемые при общем осмотре, неинфильтрирующие и мультифокальные, при этом клетки теряют апикально-базальное различие (потеря полярности) и различаются по форме, но не по размеру. [13] Они также предсказали, что, хотя LCIS все еще содержится в базальной мембране, он может указывать на повышенный риск развития рака в будущем. Исследователи и врачи в настоящее время рассматривают этот диагноз как предвестник поражения и фактор риска последующего развития рака молочной железы. [18]
На данный момент в этой статье описывается классический LCIS, и есть еще два варианта LCIS: плеоморфный LCIS (PLCIS) и апокринный LCIS, которые можно обсудить отдельно в отдельной статье. [19]
В отличие от протоковой карциномы in situ (DCIS) , LCIS не связана с кальцификацией и обычно является случайной находкой при биопсии, выполненной по другой причине. На долю LCIS приходится только около 15% случаев рака молочной железы in situ (протокового или долькового). [20]