stringtranslate.com

Домен Казал

Домен Kazal является эволюционно консервативным белковым доменом , обычно указывающим на ингибиторы сериновой протеазы . Однако домены, подобные kazal, также наблюдаются во внеклеточной части агринов , которые, как известно, не являются ингибиторами протеазы.

У животных ингибиторы сериновой протеазы, действующие через домен Kazal, объединены в семейство ингибиторов MEROPS I1, клан IA. [1] [2]

Казал 1

Домены Kazal часто встречаются в тандемных массивах. Небольшая альфа+бета-складка , содержащая три дисульфидные связи . Выравнивание также включает один домен из транспортеров семейства OATP/PGT P46721 .

Пептидные ингибиторы протеиназы могут быть обнаружены как однодоменные белки или как одиночные или множественные домены в белках; их называют либо простыми, либо сложными ингибиторами соответственно. Во многих случаях они синтезируются как часть более крупного белка- предшественника , либо как препропептид, либо как N-концевой домен, связанный с неактивной пептидазой или зимогеном . Этот домен предотвращает доступ субстрата к активному сайту . Удаление N-концевого ингибиторного домена либо путем взаимодействия со второй пептидазой, либо путем автокаталитического расщепления активирует зимоген. Другие ингибиторы взаимодействуют напрямую с протеиназами, используя простой нековалентный механизм «замок и ключ»; в то время как другие используют механизм улавливания, основанный на конформационных изменениях , который зависит от их структурных и термодинамических свойств.

Это семейство ингибиторов Kazal принадлежит к семейству ингибиторов MEROPS I1, клану IA. Они ингибируют сериновые пептидазы семейства S1 (INTERPRO). [3] Члены в основном являются метазоа, но включают исключения в виде альвеолят (апикомплексов), страменопил, высших растений и бактерий .

Ингибиторы Kazal, которые ингибируют ряд сериновых протеаз (таких как трипсин и эластаза), принадлежат к семейству белков , которое включает ингибитор панкреатического секреторного трипсина ; птичий овомукоид; ингибитор акрозина; и ингибитор эластазы. Эти белки содержат от 1 до 7 повторов ингибитора типа Kazal . [4] [5]

Структура повтора Kazal включает большое количество удлиненной цепи, 2 короткие альфа-спирали и 3-цепочечный антипараллельный бета-слой . [ 4] Ингибитор образует 11 контактов со своим ферментным субстратом: необычно, что 8 из этих важных остатков являются гипервариабельными. [5] Изменение остатков контакта фермента, и особенно связи активного центра, влияет на силу ингибирования и специфичность ингибитора для определенных сериновых протеаз . [5] [6] Наличие этого домена Pfam обычно указывает на ингибиторы сериновых протеаз , однако домены , подобные Kazal, также наблюдаются во внеклеточной части агринов, которые, как известно, не являются ингибиторами протеиназ.

Человеческие белки с доменами Kazal 1:

Казал 2

Этот домен обычно указывает на ингибиторы сериновой протеазы , которые принадлежат к семействам ингибиторов Merops : I1, I2, I17 и I31. Однако домены , подобные kazal, также наблюдаются во внеклеточной части агринов, которые, как известно, не являются ингибиторами протеазы . Домены Kazal часто встречаются в тандемных массивах и имеют центральную альфа-спираль, короткий двухцепочечный антипараллельный бета-слой и несколько дисульфидных связей . [7] [8] [9] Аминоконцевой сегмент этого домена связывается с активным сайтом его целевых протеаз, тем самым ингибируя их функцию.

Человеческие белки с доменами Kazal 2:

Ссылки

  1. ^ Семейство MEROPS I1
  2. ^ ИнтерПро :  IPR001239
  3. ^ Rawlings ND, Tolle DP, Barrett AJ (март 2004 г.). «Эволюционные семейства ингибиторов пептидазы». Biochem. J . 378 (Pt 3): 705–16. doi :10.1042/BJ20031825. PMC  1224039 . PMID  14705960.
  4. ^ ab Williamson MP; Marion D; Wüthrich K (март 1984). "Вторичная структура в конформации раствора ингибитора протеиназы IIA из семенной плазмы быка с помощью ядерного магнитного резонанса". J. Mol. Biol . 173 (3): 341–59. doi :10.1016/0022-2836(84)90125-6. PMID  6699915.
  5. ^ abc Ласковски М, Като I, Ардельт В, Кук Дж, Дентон А, Эмпи М.В., Кор В.Дж., Парк С.Дж., Паркс К., Шацли Б.Л. (январь 1987 г.). «Третьи домены овомукоида от 100 видов птиц: выделение, последовательности и гипервариабельность остатков контакта фермент-ингибитор». Биохимия . 26 (1): 202–21. дои : 10.1021/bi00375a028. ПМИД  3828298.
  6. ^ Эмпи М. В., Ласковски М. (май 1982 г.). «Термодинамика и кинетика замен отдельных остатков в третьих доменах птичьего овомукоида: влияние на взаимодействие ингибиторов с сериновыми протеиназами». Биохимия . 21 (10): 2274–84. doi :10.1021/bi00539a002. PMID  7046785.
  7. ^ Шлотт Б., Вёнерт Дж., Ике С., Хартманн М., Рамачандран Р., Гюрс К.Х., Глуса Э., Флемминг Дж., Герлах М., Гросс Ф., Оленшлегер О (апрель 2002 г.). «Взаимодействие доменов ингибиторов Казаль-типа с сериновыми протеиназами: биохимические и структурные исследования». Дж. Мол. Биол . 318 (2): 533–46. дои : 10.1016/S0022-2836(02)00014-1. ПМИД  12051857.
  8. ^ Stubbs MT, Morenweiser R, Stürzebecher J, Bauer M, Bode W, Huber R, Piechottka GP, Matschiner G, Sommerhoff CP, Fritz H, Auerswald EA (август 1997 г.). «Трехмерная структура рекомбинантного ингибитора триптазы, полученного из пиявок, в комплексе с трипсином. Последствия для структуры триптазы тучных клеток человека и ее ингибирования». J. Biol. Chem . 272 ​​(32): 19931–7. doi : 10.1074/jbc.272.32.19931 . PMID  9242660.
  9. ^ van de Locht A, Lamba D, Bauer M, Huber R, Friedrich T, Kröger B, Höffken W, Bode W (ноябрь 1995 г.). «Две головы лучше, чем одна: кристаллическая структура полученного от насекомых двухдоменного ингибитора Kazal родниина в комплексе с тромбином». EMBO J . 14 (21): 5149–57. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00199.x. PMC 394622 . PMID  7489704. 
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR002350
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR011497