Теория рецепторов — это применение моделей рецепторов для объяснения поведения лекарств. [1] Фармакологические модели рецепторов предшествовали точному знанию рецепторов на много лет. [2] Джон Ньюпорт Лэнгли и Пол Эрлих ввели концепцию о том, что рецепторы могут опосредовать действие лекарств в начале 20-го века. Альфред Джозеф Кларк был первым, кто количественно оценил биологические реакции, вызванные лекарствами (в частности, активацию рецепторов, опосредованную f). До сих пор почти все количественное теоретическое моделирование функции рецепторов было сосредоточено на лиганд-управляемых ионных каналах и рецепторах, сопряженных с G-белком . [3]
В 1901 году Лэнгли бросил вызов доминирующей гипотезе о том, что наркотики действуют на нервные окончания, продемонстрировав, что никотин действует на симпатические ганглии даже после дегенерации разорванных преганглионарных нервных окончаний. [4] В 1905 году он ввел концепцию рецептивного вещества на поверхности скелетных мышц, которое опосредует действие препарата. Лэнгли предположил, что эти рецептивные вещества различаются у разных видов (ссылаясь на тот факт, что вызванный никотином паралич мышц у млекопитающих отсутствовал у раков). [5] Примерно в то же время Эрлих пытался понять основу селективности агентов. [6] Он предположил, что селективность является основой преимущественного распределения свинца и красителей в различных тканях организма. Однако позже он модифицировал теорию, чтобы объяснить иммунные реакции и селективность иммунного ответа. [6] Думая, что селективность вытекает из взаимодействия с самими тканями, Эрлих предполагал, что молекулы, исходящие из клеток, могут использоваться организмом для различения и формирования иммунного ответа на чужеродные объекты. Однако только после того, как Алквист продемонстрировал дифференциальное воздействие адреналина на две различные популяции рецепторов, теория опосредованных рецепторами лекарственных взаимодействий получила признание. [7] [8]
Модель занятости рецепторов, описывающая агонистов и конкурентных антагонистов, была основана на работе Лэнгли, Хилла и Кларка. Модель занятости была первой моделью, предложенной Кларком для объяснения активности лекарств на рецепторах и количественной оценки связи между концентрацией лекарства и наблюдаемым эффектом. Она основана на кинетике действия масс и попытках связать действие лекарства с долей рецепторов, занятых этим лекарством в равновесии. [9] [10] В частности, величина ответа прямо пропорциональна количеству связанного лекарства, и максимальный ответ будет вызван, когда все рецепторы будут заняты в равновесии. Он систематически применял математические подходы, используемые в кинетике ферментов, к воздействию химических веществ на ткани. [2] Он показал, что для многих лекарств связь между концентрацией лекарства и биологическим эффектом соответствует гиперболической кривой, аналогичной той, которая представляет адсорбцию газа на металлической поверхности [11] , и подогнал ее под уравнение Хилла-Ленгмюра . [3] Кларк, совместно с Гаддумом , был первым, кто ввел кривую логарифма концентрации-эффекта и описал теперь известный «параллельный сдвиг» кривой логарифма концентрации-эффекта, произведенный конкурентным антагонистом. [3] Попытки разделить явление связывания и явление активации были предприняты Ариенсом в 1954 году и Стивенсоном в 1956 году для учета внутренней активности (эффективности) препарата (то есть его способности вызывать эффект после связывания). [9] [12] [13] Классические профессиональные модели активации рецепторов не смогли предоставить доказательств, напрямую подтверждающих идею о том, что занятость рецепторов следует кривой Ленгмюра, как предполагала модель, что привело к разработке альтернативных моделей для объяснения поведения препарата. [12]
Развитие классической теории антагонизма лекарственных средств Гаддумом, Шильдом и Арунлакшаной основывалось на работе Лэнгли, Хилла и Кларка. [12] Гаддум описал модель конкурентного связывания двух лигандов с одним и тем же рецептором в кратком сообщении Физиологическому обществу в 1937 году. Описание относилось только к связыванию, оно не было сразу полезно для анализа экспериментальных измерений эффектов антагонистов на реакцию на агонисты. [14] Именно Хайнц Отто Шильд сделал возможным измерение константы равновесия для связывания антагониста. Он разработал уравнение Шильда для определения соотношения доз, меры эффективности препарата. В регрессии Шильда изменение соотношения доз, соотношение EC 50 одного агониста по сравнению с EC 50 в присутствии конкурентного антагониста, определенное на кривой доза-реакция, используемой для определения сродства антагониста к его рецептору.
Недостаток модели Кларка, описывающей занятость рецепторов, заключался в том, что она была недостаточной для объяснения концепции частичного агониста . Это привело к разработке моделей агонистов действия лекарств Ариенсом в 1954 году и Стивенсоном в 1956 году для учета внутренней активности (эффективности) лекарства (то есть его способности вызывать эффект после связывания). [12] [13]
Модель двух состояний — это простая линейная модель для описания взаимодействия лиганда и его рецептора, а также активного рецептора (R * ). [15] Модель использует константу равновесной диссоциации для описания взаимодействия лиганда и рецептора. Она предполагает, что связывание лиганда приводит к изменению состояния рецептора с неактивного на активное состояние на основе конформации рецептора . Рецептор в активном состоянии в конечном итоге вызовет его биологическую реакцию. Впервые она была описана Блэком и Леффом в 1983 году как альтернативная модель активации рецептора. [16] Подобно модели занятости рецептора, теория возникла из более ранней работы дель Кастильо и Катца по наблюдениям, касающимся лиганд-управляемых ионных каналов. [3] В этой модели считается, что агонисты и обратные агонисты имеют селективное сродство связывания с уже существующими состояниями покоя и активными состояниями [3] [17] или могут вызывать конформационное изменение в другое состояние рецептора. В то время как антагонисты не имеют предпочтений в своем сродстве к состоянию рецептора. [18] [19] Тот факт, что конформация (состояние) рецептора будет влиять на сродство связывания лиганда, был использован для объяснения механизма частичного агонизма рецепторов дель Кастильо и Кацем в 1957 году на основе их работы по действию ацетилхолина на концевую пластинку мотора [3], основанной на аналогичной работе Уаймана и Аллена в 1951 году по конформационно-индуцированным изменениям в сродстве связывания кислорода гемоглобина, происходящим в результате связывания кислорода. [20] Механизм дель Кастильо-Каца разделяет этап связывания (который может быть выполнен как агонистами, так и антагонистами) от этапа активации рецептора (который может быть выполнен только агонистами), описывая их как два независимых события. [20]
Оригинальная модель тройного комплекса использовалась для описания взаимодействий лиганда, рецептора и G-белка. Она использует константы равновесной диссоциации для взаимодействий между рецептором и каждым лигандом (K a для лиганда A; K b для лиганда B), а также фактор кооперативности (α), который обозначает взаимное влияние двух лигандов на сродство друг друга к рецептору. α > 1,0 относится к положительной аллостерической модуляции, α < 1,0 относится к отрицательной аллостерической модуляции, а α = 1,0 означает, что связывание любого лиганда с рецептором не изменяет сродство другого лиганда к рецептору (т. е. нейтральный модулятор). [15] Кроме того, параметр α может быть добавлен как тонкое, но очень полезное расширение ATCM для того, чтобы включить эффекты аллостерического модулятора на эффективность (в отличие от сродства) другого лиганда, который связывает рецептор, например, ортостерического агониста. Некоторые лиганды могут снижать эффективность, но увеличивать сродство ортостерического агониста к рецептору. [15]
Хотя это простое предположение, что пропорциональное количество активного состояния рецептора должно коррелировать с биологическим ответом, экспериментальные данные по сверхэкспрессии рецепторов и запасным рецепторам предполагают, что расчет чистого изменения активного состояния рецептора является гораздо лучшей мерой для ответа, чем дробное или пропорциональное изменение. Это демонстрируется эффектами комбинаций агонистов/антагонистов на десенсибилизацию рецепторов. Это также демонстрируется рецепторами, которые активируются сверхэкспрессией, поскольку это требует изменения между R и R*, которое трудно понять с точки зрения пропорционального, а не чистого изменения, и для молекулярной модели, которая соответствует математической модели. [21] [22] [23]