stringtranslate.com

Ивакафтор

Ивакафтор — это лекарство, используемое для лечения муковисцидоза у людей с определенными мутациями в гене трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR) (в первую очередь мутация G551D), которые составляют 4–5% случаев муковисцидоза. [5] [6] Он также входит в состав комбинированных лекарств , люмакафтор/ивакафтор , тезакафтор/ивакафтор и элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор , которые используются для лечения людей с муковисцидозом. [7] [8] [9]

Ивакафтор был разработан Vertex Pharmaceuticals совместно с Фондом муковисцидоза и является первым препаратом, который лечит основную причину, а не симптомы заболевания. Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в январе 2012 года. Это один из самых дорогих препаратов, стоимость которого превышает 300 000 долларов США в год, что вызвало критику его высокой стоимости. Комбинированный препарат лумакафтор/ивакафтор был одобрен FDA в июле 2015 года.

Муковисцидоз вызывается любым из нескольких дефектов в белке CFTR, который регулирует поток жидкости внутри клеток и влияет на компоненты пота, пищеварительных жидкостей и слизи. Одним из таких дефектов является мутация G551D, при которой аминокислота глицин (  G) в позиции 551 заменяется аспарагиновой кислотой  (D). G551D характеризуется дисфункциональным белком CFTR на поверхности клетки. В случае G551D белок транспортируется в нужную область, на поверхность эпителиальных клеток, но оказавшись там, белок не может транспортировать хлорид через канал. Ивакафтор, потенцирующий CFTR , улучшает транспорт хлорида через ионный канал, связываясь с каналами напрямую, чтобы вызвать нетрадиционный режим пропускания, что, в свою очередь, увеличивает вероятность того, что канал открыт. [10] [11] [12]

Медицинское применение

Ивакафтор используется для лечения муковисцидоза у людей, имеющих одну из нескольких специфических мутаций в белке регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR): E56K, G178R, S549R, K1060T, G1244E, P67L, E193K, G551D, A1067T, S1251N, R74W, L206W, G551S, G1069R, S1255P, D110E, R347H, D579G, R1070Q, D1270N, D110H, R352Q, S945L, R1070W, G1349D, R117C, A455E, S977F, F1074L, R117H, S549N, Ф1052В, Д1152Х. [13] [3] [14]

Ивакафтор также входит в состав комбинированного препарата люмакафтор/ивакафтор в одной таблетке, который используется для лечения людей с муковисцидозом , имеющих мутацию F508del в гене CFTR. [15] [16] [7] [17]

Ивакафтор также входит в состав комбинированного продукта тезакфтор /ивакафтор с ивакафтором, продаваемым как Symdeko и как Symkevi. [8] [18] [19] [20] [9]

Препарат Symdeko показан для лечения людей в возрасте от шести лет и старше, имеющих две копии мутации F508del в гене CFTR. [8] [18] [21]

Symkevi показан в комбинированной схеме с таблетками ивакафтора 150 мг для лечения людей с муковисцидозом (МВ) в возрасте двенадцати лет и старше, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del и имеющих одну из следующих мутаций в гене трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272 26A→G и 3849+10kbC→T. [9]

Ивакафтор доступен в комбинированном препарате с элексакафтором и тезакафтором под названием Трикафта для лечения людей с муковисцидозом, имеющих мутацию F508del или другие мутации. [22]

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые испытывали пациенты, получавшие ивакафтор в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, были боль в животе (15,6% против 12,5% в группе плацебо), диарея (12,8% против 9,6% в группе плацебо), головокружение (9,2% против 1,0% в группе плацебо), сыпь (12,8% против 6,7% в группе плацебо), реакции верхних дыхательных путей (включая инфекцию верхних дыхательных путей, заложенность носа, эритему глотки, боль в ротоглотке, ринит, заложенность придаточных пазух носа и назофарингит) (63,3% против 50,0% в группе плацебо), головная боль (23,9% против 16,3% в группе плацебо) и бактерии в мокроте (7,3% против 3,8% в группе плацебо). Один пациент в группе ивакафтора сообщил о серьезной побочной реакции: боли в животе. [23] [4]

Фармакология

Фармакодинамика

Ивакафтор является «потенциатором» CFTR, то есть он увеличивает вероятность того, что дефектный канал будет открыт и позволит ионам хлора проходить через поры канала. [15]

Фармакокинетика

Распределение

Ивакафтор примерно на 99% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альфа-1-кислым гликопротеином и альбумином . Ивакафтор не связывается с эритроцитами человека. [23] [4]

Биотрансформация

Ивакафтор активно метаболизируется в организме человека. Данные in vitro и in vivo показывают, что ивакафтор в основном метаболизируется CYP3A. M1 и M6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора в организме человека. M1 обладает примерно одной шестой силой действия ивакафтора и считается фармакологически активным. M6 обладает менее чем одной пятидесятой силой действия ивакафтора и не считается фармакологически активным. [23] [4]

Устранение

После перорального приема большая часть ивакафтора (87,8%) выводится с калом после метаболической конверсии. Основные метаболиты M1 и M6 составили приблизительно 65% от общей выведенной дозы, при этом 22% приходилось на M1 и 43% на M6. Выведение ивакафтора с мочой в виде неизмененного исходного вещества было незначительным. Кажущийся конечный период полувыведения составил приблизительно 12 часов после однократной дозы в состоянии сытости. Кажущийся клиренс (CL/F) ивакафтора был схожим у здоровых субъектов и пациентов с муковисцидозом. Среднее значение (±SD) CL/F для дозы 150 мг составило 17,3 (8,4) л/ч у здоровых субъектов в устойчивом состоянии. [23] [4]

История

Ивакафтор был разработан Vertex Pharmaceuticals совместно с Фондом муковисцидоза и является первым препаратом, который лечит основную причину, а не симптомы заболевания. [24]

Общество и культура

Правовой статус

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ивакафтор в январе 2012 года [25] [26] [27] [28]

Вскоре после этого то же самое сделали Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) [23] [4] и Канада [29] , а также некоторые европейские страны. [30] [31] [32]

Препарат Люмакафтор/ивакафтор был одобрен FDA в июле 2015 года как препарат, имеющий статус прорывной терапии и находящийся на рассмотрении в приоритетном порядке . [33] [34]

Экономика

Это один из самых дорогих препаратов, стоимость которого превышает 300 000 долларов США в год, что привело к критике его высокой стоимости. Стоимость ивакафтора составляет 311 000 долларов США в год, что примерно соответствует цене других лекарств от крайне редких заболеваний. [35] За первые девять месяцев второго года на рынке (2014) продажи ивакафтора составили 339 миллионов долларов, что составляет 54% от выручки от продаж продукции Vertex. За тот же период общие расходы на разработку препарата составили 458 миллионов долларов, большая часть из которых была потрачена на исследования, связанные с муковисцидозом. [36]

В редакционной статье JAMA цена ивакафтора названа «непомерной», сославшись на поддержку Фонда муковисцидоза в его разработке и вклад фундаментальных научных исследований, проведенных Национальными институтами здравоохранения , на которые опирается Vertex в своих программах по разработке лекарств от муковисцидоза. [37] Компания ответила в электронном письме, что «хотя финансируемые государством академические исследования обеспечили важное раннее понимание причины муковисцидоза, ученым Vertex потребовалось 14 лет собственных исследований, финансируемых в основном компанией, прежде чем препарат получил одобрение». [38]

Фонд муковисцидоза, некоммерческая организация, занимающаяся улучшением здравоохранения для людей с муковисцидозом, выделил 150 миллионов долларов на финансирование разработки ивакафтора в обмен на права роялти в случае успешной разработки и коммерциализации препарата. В 2014 году Фонд продал эти права роялти за 3,3 миллиарда долларов. Фонд заявил, что намерен потратить эти средства на поддержку дальнейших исследований. [39] [40]

Vertex заявила, что сделает лекарство доступным бесплатно для пациентов в Соединенных Штатах без страховки и с семейным доходом менее 150 000 долларов. [41] В 2012 году 24 американских врача и исследователя, участвовавших в разработке лекарства, написали в Vertex, протестуя против цены лекарства, которая была установлена ​​на уровне около 300 000 долларов в год. В Великобритании компания предоставляла лекарство бесплатно в течение ограниченного времени определенным пациентам, а затем предоставила больницам решать, продолжать ли платить за него этим пациентам. Британские агентства оценили стоимость за год жизни с поправкой на качество ( QALY ) в пределах от 335 000 до 1 274 000 фунтов стерлингов, что значительно превышает пороговые значения Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи . [42]

Лекарство не покрывалось планом льгот на лекарства Онтарио до июня 2014 года, когда правительство Онтарио и производитель договорились о том, что «министр здравоохранения Онтарио Деб Мэтьюз назвала «справедливой ценой» для налогоплательщиков». Переговоры заняли 16 месяцев, и было подсчитано, что на тот момент в лекарстве нуждались около 20 жителей Онтарио. [43]

Провинция Альберта начала покрывать расходы на лекарства в июле 2014 года, а в сентябре провинция Саскачеван стала третьей провинцией, включившей их в свой провинциальный план по лекарствам. [44]

Задержка в согласовании цены на Vertex для взимания с национальных планов здравоохранения привела к протестам групп пациентов в Уэльсе, [45] [46] Англии, [47] и Австралии. [48]

По состоянию на март 2016 года комбинированный препарат Оркамби [ уточнить ] стоил в США 259 000 долларов в год. [49]

Исследовать

Клинические испытания, использованные при одобрении ивакафтора регулирующими органами, описаны здесь.

мутация G551D

Из примерно 70 000 случаев муковисцидоза во всем мире 4% (~3 000) вызваны мутацией, называемой G551D. [50] [51] Безопасность и эффективность ивакафтора для лечения муковисцидоза у пациентов с этой мутацией были изучены в двух клинических испытаниях. [ необходима цитата ]

Первое исследование проводилось на взрослых с исходной функцией дыхания (FEV1) от 32% до 98% от нормы для людей аналогичного возраста, роста и веса. Исходный средний показатель составил 64%. Улучшение FEV1 было быстрым и устойчивым. По истечении 48 недель у людей, получавших ивакафтор, в среднем наблюдалось абсолютное увеличение FEV1 на 10,4% по сравнению со снижением на 0,2% в группе плацебо. Легочные обострения были снижены примерно наполовину в группе ивакафтора по сравнению с группой плацебо. [3]

Во втором исследовании, проведенном с участием детей в возрасте от 6 до 11 лет, среднее улучшение показателя ОФВ1 составило абсолютный прирост в 12,5% в группе ивакафтора через 48 недель по сравнению с очень небольшим снижением в группе плацебо. [3]

Другие мутации

Третье клиническое исследование изучало эффективность ивакафтора у людей с муковисцидозом из-за мутаций G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N или S549R. Это исследование, в котором приняли участие 39 человек в возрасте старше шести лет, использовало перекрестный дизайн. У людей, участвовавших в исследовании, средний показатель ОФВ1 составлял 78% от нормы на исходном уровне. Люди, участвовавшие в исследовании, были рандомизированы для приема ивакафтора или плацебо в течение восьми недель. Затем следовал период вымывания от четырех до восьми недель, затем каждая группа получала лечение, противоположное тому, которое она получала в первой части исследования. На 8 неделе люди, лечившиеся ивакафтором, испытали среднее абсолютное улучшение ОФВ1 на 13,8%, но наблюдалась сильная зависимость эффективности от точной мутации, которая была у пациента. Подробные данные для различных типов мутаций приведены в инструкции по применению в США. [3]

Ссылки

  1. ^ "Использование Ивакафтора (Калидеко) во время беременности". Drugs.com . 9 ноября 2019 . Получено 26 июня 2020 .
  2. ^ "Информация о продукте Kalydeco". Health Canada . 25 апреля 2012 г. Получено 31 мая 2022 г.
  3. ^ abcde "Таблетки Kalydeco-ivacaftor, гранулы Kalydeco-ivacaftor с пленочным покрытием. Информация о назначении". DailyMed . 25 апреля 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.
  4. ^ abcdef "Kalydeco EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Архивировано из оригинала 21 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.
  5. ^ Jones AM, Helm JM (октябрь 2009 г.). «Новые методы лечения муковисцидоза». Drugs . 69 (14): 1903–1910. doi :10.2165/11318500-0000000000-00000. PMID  19747007. S2CID  23344660.
  6. ^ McPhail GL, Clancy JP (апрель 2013 г.). «Ивакафтор: первая терапия, действующая на основную причину муковисцидоза». Drugs of Today . 49 (4): 253–260. doi :10.1358/dot.2013.49.4.1940984. PMID  23616952.
  7. ^ ab "Таблетки Оркамбилумакафтор и ивакафтор, покрытые пленкой. Информация о назначении гранул Оркамбилумакафтор и ивакафтор". DailyMed . Национальная медицинская библиотека США. 15 июля 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.
  8. ^ abc "Информация о назначении набора Symdeko-tezacaftor and ivacaftor". DailyMed . 11 июня 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.
  9. ^ abc "Symkevi EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Получено 26 июня 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  10. ^ Eckford PD, Li C, Ramjeesingh M, Bear CE (октябрь 2012 г.). «Потенциатор регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза (CFTR) VX-770 (ивакафтор) открывает дефектный канальный шлюз мутантного CFTR в фосфорилированно-зависимой, но АТФ-независимой манере». Журнал биологической химии . 287 (44): 36639–36649. doi : 10.1074/jbc.M112.393637 . PMC 3481266. PMID  22942289 . 
  11. ^ Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Cao D, Neuberger T и др. (ноябрь 2009 г.). «Спасение функции эпителиальных клеток дыхательных путей при CF in vitro с помощью потенциатора CFTR, VX-770». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (44): 18825–18830. Bibcode : 2009PNAS..10618825V. doi : 10.1073/pnas.0904709106 . PMC 2773991. PMID  19846789 . 
  12. ^ Sloane PA, Rowe SM (ноябрь 2010 г.). «Репарация белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе как терапевтическая стратегия при муковисцидозе». Current Opinion in Pulmonary Medicine . 16 (6): 591–597. doi :10.1097/MCP.0b013e32833f1d00. PMC 3733473. PMID  20829696 . 
  13. ^ Фонд муковисцидоза: FDA одобряет ивакафтор для 23 дополнительных мутаций CFTR [1]
  14. ^ "FDA расширяет одобренное использование Kalydeco для лечения дополнительных мутаций муковисцидоза". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 17 мая 2017 г. Архивировано из оригинала 21 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  15. ^ ab Kuk K, Taylor-Cousar JL (декабрь 2015 г.). «Люмакафтор и ивакафтор в лечении пациентов с муковисцидозом: современные данные и будущие перспективы». Therapeutic Advances in Respiratory Disease . 9 (6): 313–326. doi : 10.1177/1753465815601934 . PMID  26416827.
  16. ^ "Orkambi (lumacaftor и ivacaftor)". CenterWatch . Получено 24 марта 2016 .
  17. ^ "Drug Trials Snapshots: Orkambi". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 30 июля 2015 г. Архивировано из оригинала 21 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  18. ^ ab "Drug Trials Snapshots: Symdeko". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 7 марта 2018 г. Архивировано из оригинала 21 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  19. ^ "Таблетки Symdeko (tezacaftor/ivacaftor)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 13 марта 2018 г. Архивировано из оригинала 11 декабря 2019 г. Получено 11 декабря 2019 г.
  20. ^ "Summary Basis of Decision - Symdeko". Health Canada . 15 апреля 2019 г. Архивировано из оригинала 21 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.
  21. ^ "FDA расширяет одобрение лечения муковисцидоза, включив в него пациентов в возрасте 6 лет и старше". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 21 июня 2019 г. Архивировано из оригинала 11 декабря 2019 г. Получено 11 декабря 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  22. ^ "Trikafta- elexacaftor, tezacaftor, and ivacaftor kit". DailyMed . 29 января 2020 г. Получено 22 августа 2020 г.
  23. ^ abcde "Kalydeco: Приложение I: Краткое описание характеристик продукта" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. Архивировано из оригинала (PDF) 20 сентября 2018 г. Получено 24 июля 2013 г.
  24. ^ «Исследование фазы 3 VX-770 показывает заметное улучшение функции легких среди людей с муковисцидозом с мутацией G551D» (пресс-релиз). Фонд муковисцидоза. 23 февраля 2011 г. – через PR Newswire.
  25. ^ "FDA одобряет Kalydeco для лечения редкой формы муковисцидоза". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 31 января 2012 г. Архивировано из оригинала 18 марта 2016 г. Получено 20 ноября 2019 г.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  26. ^ "Пакет одобрения препарата: Kalydeco (ivacaftor)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 13 марта 2012 г. Архивировано из оригинала 21 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  27. ^ Херпер М. «Самый важный новый препарат 2012 года». Forbes .
  28. ^ Nocera J (18 июля 2014 г.). «Лекарство за 300 000 долларов». The New York Times . Получено 20 ноября 2019 г.
  29. ^ "Summary Basis of Decision (SBD): Kalydeco - 2012 - Health Canada". Архивировано из оригинала 6 августа 2014 года . Получено 19 августа 2014 года .
  30. ^ "Kalydeco 50mg granules sachets - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc) . 30 августа 2019 г. Архивировано из оригинала 21 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.
  31. ^ "Kalydeco 75mg granules sachets - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc) . 30 августа 2019 г. Архивировано из оригинала 21 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.
  32. ^ "Kalydeco 150 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 30 августа 2019 г. Архивировано из оригинала 21 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.
  33. ^ "FDA одобряет новое лечение муковисцидоза" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 2 июля 2015 г. Архивировано из оригинала 26 января 2018 г.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  34. ^ "Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) Oral Tablet". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 21 ноября 2019 г. Архивировано из оригинала 21 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  35. ^ Pollack A (31 января 2012 г.). «FDA одобряет новый препарат для лечения муковисцидоза». The New York Times . Получено 10 февраля 2015 г.
  36. ^ "Vertex Pharmaceuticals 10-Q, квартал, заканчивающийся 30 сентября 2014 г." . Получено 10 февраля 2015 г. .
  37. ^ O'Sullivan BP, Orenstein DM, Milla CE (октябрь 2013 г.). «Ценообразование для орфанных препаратов: выдержит ли рынок то, что общество не может?». JAMA . 310 (13): 1343–1344. doi :10.1001/jama.2013.278129. PMID  24084916.
  38. ^ Fauber J (19 мая 2013 г.). «Кистозный фиброз: благотворительность и отраслевой партнер для получения прибыли». Milwauke Journal-Sentinel . Получено 10 февраля 2015 г. – через MedPage Today.
  39. ^ Fidler B (19 ноября 2014 г.). "CF Foundation Cashes Out on Kalydeco in $3.3B Sale to Royalty Pharma". Xconomy . Архивировано из оригинала 4 февраля 2015 г.
  40. ^ "Распродажа роялти Фонда CF станет трансформацией для людей с CF". Архивировано из оригинала 27 декабря 2014 г.
  41. ^ "FDA одобряет Kalydeco (ivacaftor), первое лекарство для лечения основной причины муковисцидоза" (пресс-релиз). Кембридж, Массачусетс: Vertex Pharmaceuticals . 31 января 2012 г. Получено 1 февраля 2014 г.
  42. ^ Cohen D, Raftery J (февраль 2014 г.). «Платим дважды: вопросы о высокой стоимости препарата для лечения муковисцидоза, разработанного на благотворительные средства». BMJ . 348 : g1445. doi :10.1136/bmj.g1445. PMID  24523379. S2CID  8702814.
  43. ^ Ferguson R (20 июня 2014 г.). «OHIP покроет расходы на препарат Kalydeco для лечения муковисцидоза». The Toronto Star . Получено 20 июня 2014 г.
  44. ^ "Саскачеван покроет расходы на препарат Kalydeco для лечения муковисцидоза на сумму 300 тыс. долларов". CBC News . 28 августа 2014 г. Получено 28 августа 2014 г.
  45. ^ «Призыв к введению препарата Kalydeco». ITV News . Уэльс.
  46. ^ "Муковисцидоз: новый препарат Kalydeco отклонен валлийской NHS". BBC News Online . 8 мая 2013 г.
  47. ^ Lockley M (29 октября 2012 г.). «Протесты в больнице Бирмингема из-за отказа больному муковисцидозом в жизненно важном лекарстве». Birmingham Mail .
  48. ^ Swain E (23 декабря 2013 г.). «Прорыв Kalydeco: призыв к спасению жизни оказывается победителем». Manning River Times .
  49. ^ Вассерман Э. (23 марта 2016 г.). «NICE дает первоначальный отрицательный отзыв о комбинированном препарате Orkambi от Vertex, ссылаясь на затраты». FiercePharma.
  50. ^ "FAQs about the Cause, Diagnosis, Treatment of Cystic Fibrosis & More". CF Foundation . Архивировано из оригинала 25 октября 2006 года . Получено 27 декабря 2014 года .
  51. ^ Bobadilla JL, Macek M, Fine JP, Farrell PM (июнь 2002 г.). «Муковисцидоз: всемирный анализ мутаций CFTR — корреляция с данными о заболеваемости и применение в скрининге». Human Mutation . 19 (6): 575–606. doi :10.1002/humu.10041. PMID  12007216. S2CID  35428054.

Внешние ссылки