Аллоиммунитет

Иммунный ответ на чужеродные антигены от представителей того же вида

Аллоиммунитет (иногда называемый изоиммунитетом ) — это иммунный ответ на чужеродные антигены от представителей того же вида , которые называются аллоантигенами или изоантигенами . Два основных типа аллоантигенов — это антигены группы крови ^[1] и антигены гистосовместимости . При аллоиммунитете организм вырабатывает антитела (называемые аллоантителами ) против аллоантигенов, атакуя перелитую кровь , аллотрансплантированную ткань и даже плод в некоторых случаях. Аллоиммунный ( изоиммунный ) ответ приводит к отторжению трансплантата , что проявляется в виде ухудшения или полной потери функции трансплантата. Напротив, аутоиммунитет — это иммунный ответ на собственные антигены. ( Префикс алло- означает «другой», тогда как префикс ауто- означает «свой».) Аллоиммунизация ( изоиммунизация ) — это процесс становления аллоиммунным, то есть выработки соответствующих антител впервые.

Аллоиммунитет обусловлен разницей между продуктами высокополиморфных генов , в первую очередь генов главного комплекса гистосовместимости , донора и реципиента трансплантата. Эти продукты распознаются Т-лимфоцитами и другими мононуклеарными лейкоцитами , которые инфильтрируют трансплантат и повреждают его.

Виды отклонения

Реакция на переливание

Переливание крови может привести к реакции аллоантител на перелитые клетки, что приведет к реакции на переливание . Даже при стандартном тестировании на совместимость крови существует риск реакции против систем групп крови человека , отличных от ABO и Rh.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного похожа на реакцию переливания крови, поскольку антитела матери не могут переносить антигены плода, что происходит, когда иммунная толерантность беременности нарушена. Во многих случаях материнская иммунная система атакует клетки крови плода, что приводит к анемии плода. ГБН варьируется от легкой до тяжелой степени. Тяжелые случаи требуют внутриутробного переливания крови или раннего родоразрешения, чтобы выжить, в то время как легкие случаи могут потребовать только фототерапии при рождении. ^[2]

Отторжение трансплантата

Острое отторжение

Острое отторжение вызывается антигенспецифическими Th1 и цитотоксическими Т-лимфоцитами . Они распознают трансплантированную ткань благодаря экспрессии аллоантигенов. Трансплантат отторгается в течение первых нескольких дней или недель после трансплантации. ^[3]

Сверхострое и ускоренное отторжение

Сверхострое и ускоренное отторжение — это опосредованный антителами иммунный ответ на аллотрансплантат. Кровь реципиента уже содержит циркулирующие антитела до трансплантации ^[3] — либо IgM , либо антитела, полученные в результате предыдущей иммунизации (например, при повторном переливании крови ). В случае сверхострого отторжения антитела активируют комплемент ; более того, реакция может быть усилена нейтрофилами . Этот тип отторжения очень быстрый, трансплантат отторгается через несколько минут или часов после трансплантации. Ускоренное отторжение приводит к активации фагоцитов и NK-клеток (не комплемента) через их Fc-рецепторы , которые связывают Fc-части антител. Отторжение трансплантата происходит в течение 3–5 дней. Этот тип отторжения является типичным ответом на ксенотрансплантаты .

Хроническое отторжение

Хроническое отторжение еще не полностью изучено, но известно, что оно связано с выработкой аллоантител и цитокинов . Эндотелий кровеносных сосудов повреждается, поэтому трансплантат недостаточно снабжается кровью и заменяется фиброзной тканью ( фиброз ). ^[4] Для отторжения трансплантата таким образом требуется не менее двух месяцев.

Механизмы отторжения

В отторжении участвуют Т-лимфоциты CD4 + и CD8 ^+, а также другие мононуклеарные лейкоциты (их точная функция в этом отношении неизвестна). ^[3] В-лимфоциты , NK-клетки и цитокины также играют в этом роль.

• Клеточное отторжение – CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-лимфоциты, NK-клетки
• Гуморальное отторжение – В-лимфоциты
• Цитокины

В-лимфоциты

Гуморальный (опосредованный антителами) тип отторжения вызывается В-лимфоцитами реципиента, которые вырабатывают аллоантитела против молекул MHC I и II класса донора. ^[5] Эти аллоантитела могут активировать комплемент – это приводит к лизису клеток-мишеней . В качестве альтернативы, донорские клетки покрываются аллоантителами, которые инициируют фагоцитоз через Fc-рецепторы мононуклеарных лейкоцитов. Механизм гуморального отторжения актуален для сверхострого, ускоренного и хронического отторжения. Аллоиммунитет также может регулироваться неонатальными В-клетками. ^[6]

Цитокины

Цитокиновое микроокружение, в котором CD4 ⁺ Т-лимфоциты распознают аллоантигены, существенно влияет на поляризацию иммунного ответа.

• CD4 ⁺ Т-лимфоциты дифференцируются в хелперные клетки Th1 в присутствии IL-12 (который обычно секретируется зрелыми дендритными клетками ). Клетки Th1 продуцируют провоспалительный цитокин IFN-γ и разрушают ткань аллотрансплантата.
• Если есть ИЛ-4 , CD4 ⁺ Т-лимфоциты становятся клетками Th2, секретирующими ИЛ-4 и ИЛ-5 . ^[3] Затем в основном наблюдается толерантность к аллотрансплантату. ^[7]
• TGF-β индуцирует экспрессию гена Foxp3 при отсутствии провоспалительных цитокинов и, таким образом, дифференциацию CD4 ⁺ T-лимфоцитов в регуляторные T-клетки ( Treg ). ^[3] Регуляторные T-клетки продуцируют противовоспалительные цитокины IL-10 и TGF-β, что обеспечивает толерантность аллотрансплантата.
• Однако в присутствии IL-6 или IL-21 вместе с TGF-β CD4 ⁺ T-лимфоциты приобретают тканеразрушающий фенотип Th17 и секретируют IL-17 . ^[8]

NK-клетки

NK-клетки также могут напрямую воздействовать на трансплантированную ткань. Это зависит от баланса активирующих и ингибирующих рецепторов NK-клеток и от их лигандов, экспрессируемых трансплантатом. Рецепторы семейства KIR ( Killer-cell immunity-globulin-like receptor ) связывают конкретные молекулы MHC класса I. Если на поверхности трансплантата есть эти лиганды, NK-клетки не могут быть активированы (рецепторы KIR обеспечивают ингибирующий сигнал). Поэтому, если эти лиганды отсутствуют, ингибирующий сигнал отсутствует, и NK-клетки активируются. Они распознают клетки-мишени с помощью «стратегии отсутствующего себя» ^[9] и вызывают их апоптоз ферментами перфорином и гранзимами, высвобождаемыми из их цитотоксических гранул. Аллореактивные NK-клетки также секретируют провоспалительные цитокины IFN-γ и TNF-α для увеличения экспрессии молекул MHC и костимулирующих рецепторов на поверхности APC ( антигенпрезентирующих клеток ). Это способствует созреванию АПК ^[10] , что приводит к усилению аллореактивности Т-клеток посредством прямого и также непрямого пути распознавания аллоантигена (как описано ниже). NK-клетки способны также убивать Foxp3 ^{+ регуляторные Т-лимфоциты [9]} и сдвигать иммунный ответ с толерантности к трансплантату в сторону его отторжения. Помимо способности NK-клеток влиять на созревание АПК и развитие Т-клеток, они, вероятно, могут снижать или даже предотвращать аллоиммунный ответ на трансплантированную ткань — либо убивая донорские АПК ^[11] , либо секрецией противовоспалительного цитокина IL-10 и TGF-β. ^[12] Однако важно отметить, что субпопуляции NK-клеток различаются по скорости аллореактивности и по их иммуномодулирующему потенциалу. Что касается иммунодепрессантов , то воздействие на NK-клетки более мягкое по сравнению с Т-клетками. ^[9]

Т-лимфоциты

Распознавание аллоантигена

Аллоантиген на поверхности АПК может распознаваться Т-лимфоцитами реципиента двумя различными путями: ^[13]

• Прямое аллораспознавание – происходит, когда АПК донора представляют антигены трансплантата. Т-лимфоциты реципиента могут идентифицировать как отдельные молекулы MHC, так и комплекс молекула MHC-чужеродный пептид в качестве аллоантигенов. Специфические Т-клеточные рецепторы (TCR) Т-лимфоцитов CD8 ⁺ распознают эти пептиды, когда они образуют комплекс с молекулами MHC класса I, а TCR Т-лимфоцитов CD4 ⁺ распознают комплекс с молекулами MHC класса II.
• Непрямое аллораспознавание – АПК реципиента инфильтрируют трансплантированную ткань, затем они обрабатывают и представляют, как и любые другие чужеродные пептиды, гликопротеины MHC донора молекулами MHC класса II. Механизм непрямого аллораспознавания и, следовательно, участие CD4 ⁺ T-лимфоцитов является основной причиной отторжения трансплантата. ^{[14] [15]} Вот почему совместимость между молекулами MHC класса II донора и реципиента является важнейшим фактором, касающимся трансплантации.

Активация Т-лимфоцитов

Т-лимфоциты полностью активируются при двух условиях:

• Т-лимфоциты должны распознавать комплекс MHC-аллоантиген, представленный АПК, посредством прямого или непрямого пути аллораспознавания.
• T-лимфоциты должны получать костимулирующий сигнал. На поверхности T-клеток есть костимулирующие молекулы, и APC экспрессируют их лиганды ^[16] (например, молекула CD28, которая находится на поверхности всех наивных CD4 ⁺ и CD8 ⁺ T-лимфоцитов, может связывать лиганды CD80 и CD86). Взаимодействие рецептора с лигандом запускает сигнализацию T-клеток, что приводит к продукции IL-2, клональной экспансии и, следовательно, развитию эффекторных и памяти T-лимфоцитов. ^[17] Напротив, на T-лимфоцитах есть также такие рецепторы, которые вызывают ингибирование активации T-клеток (например, рецептор CD152/CTLA-4, который также связывает CD80 и CD86). ^[18] Если T-лимфоцит не получает костимулирующий сигнал, его активация не удается, и он становится анергичным . ^[19]

Аллоиммунный ответ может быть усилен провоспалительными цитокинами и CD4 ⁺ T-лимфоцитами ^[20] , которые отвечают за созревание АПК и выработку ИЛ-2. ИЛ-2 имеет решающее значение для развития CD8 ⁺ T-клеток памяти. ^[21] Эти клетки могут представлять серьезную проблему после трансплантации. В результате воздействия различных инфекций в прошлом в организме пациента развились антигенспецифические T-лимфоциты. Часть из них сохраняется в организме как клетки памяти, и эти клетки могут быть причиной «перекрестной реактивности» — иммунного ответа против неродственных, но похожих аллоантигенов трансплантата. ^[22] Этот иммунный ответ называется вторичным и является более быстрым, эффективным и более надежным.

Толерантность к прививкам

Трансплантированная ткань принимается иммунокомпетентным реципиентом, если она функциональна при отсутствии иммунодепрессантов и без гистологических признаков отторжения. Хозяин может принять другой трансплантат от того же донора, но отторгнуть трансплантат от другого донора. ^[23] Принятие трансплантата зависит от баланса провоспалительных лимфоцитов Th1, Th17 и противовоспалительных регуляторных Т-клеток. ^[3] На это влияет микроокружение цитокинов, как упоминалось ранее, где активируются CD4 ⁺ Т-лимфоциты, а также уровень воспаления (поскольку патогены, вторгающиеся в организм, активируют иммунную систему в различной степени и вызывают секрецию провоспалительных цитокинов, поэтому они поддерживают отторжение). ^[24] Иммунодепрессанты используются для подавления иммунного ответа, но их эффект не является специфическим. Поэтому организм может быть гораздо легче поражен инфекцией. Целью будущих методов лечения является подавление аллоиммунного ответа специально для предотвращения этих рисков. Толерантность может быть достигнута путем устранения большинства или всех аллореактивных Т-клеток и путем влияния на соотношение аллореактивных эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитов в пользу регуляторных клеток, которые могут ингибировать аллореактивные эффекторные клетки. ^[3] Другой метод будет основан на блокаде костимулирующего сигнала во время активации аллореактивных Т-лимфоцитов. ^[25]

Смотрите также

• Заболевания аллотрансплантата
• Аллотрансплантация
• Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения
• Гемолитическая болезнь новорожденных

Литература

• Клеточная и молекулярная иммунология, 7-е издание , Абул К. Аббас, Эндрю Х. Лихтман, Шив Пиллай, Сондерс Авторские права

Ссылки

1. Изоантиген Архивировано 2016-10-09 в Wayback Machine в eMedicine Dictionary
2. "Главная". allaboutantibodies.com .
3. Санчес-Фуэйо А., Стром ТБ. (2011), Иммунологическая основа отторжения трансплантата и толерантности после трансплантации печени или других солидных органов. Гастроэнтерология 140(1):51-64
4. Seetharam A, Tiriveedhi V, Mohanakumar T (2010), Аллоиммунитет и аутоиммунитет при хроническом отторжении. Curr Opin Organ Transplant 15(4):531-536
5. Фан Ли, Мэри Э. Атц, Элейн Ф. Рид (2009), Антитела к антигенам человеческих лейкоцитов при хронической васкулопатии трансплантата — механизмы и пути. Curr Opin Immunol. 21(5): 557–562
6. Walker WE, Goldstein DR (август 2007 г.). «Неонатальные В-клетки подавляют врожденные иммунные реакции толл-подобных рецепторов и модулируют аллоиммунитет». J. Immunol . 179 (3): 1700–10. doi : 10.4049/jimmunol.179.3.1700 . PMID  17641036.
7. Уолш ПТ, Стром ТБ, Турка ЛА (2004), Пути к толерантности к трансплантату против отторжения: роль цитокинов. Иммунитет (20):121-131
8. Korn T, Bettelli E, Gao W, Awasthi A, Jäger A, Strom TB, Oukka M, Kuchroo VK (2007), IL-21 инициирует альтернативный путь индукции провоспалительных клеток T(H)17. Nature 448(7152):484-7
9. Villard J. (2011), Роль естественных клеток-киллеров в трансплантации человеческих органов и тканей. J Innate Immun. 3(4): 395-402
10. McNerney ME, Lee KM, Zhou P, Molinero L, Mashayekhi M, Guzior D, Sattar H, Kuppireddi S, Wang CR, Kumar V, Alegre ML (2006), Роль подмножеств естественных клеток-киллеров в отторжении сердечного аллотрансплантата. Am J Transplant. 6(3):505-13
11. Yu G, Xu X, Vu MD, Kilpatrick ED, Li XC (2006), NK-клетки способствуют толерантности к трансплантату, убивая донорские антигенпрезентирующие клетки. J Exp Med. 203(8):1851-8
12. De Maria A, Fogli M, Mazza S, Basso M, Picciotto A, Costa P, Congia S, Mingari MC, Moretta L (2007), Повышенная экспрессия рецепторов естественной цитотоксичности и соответствующая продукция IL-10 в NK-клетках у хронически инфицированных виремических пациентов с HCV. Eur J Immunol. 37(2):445-55
13. Lafferty KJ, Prowse SJ, Simeonovic CJ, Warren HS (1983), Иммунобиология трансплантации тканей: возвращение к концепции пассажирских лейкоцитов. Annu Rev Immunol.1:143-73 – согласно Archbold JK, Ely LK, Kjer-Nielsen L, Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J, Macdonald WA (2008), T-клеточное аллораспознавание и ограничение MHC – случай Джекила и Хайда? Mol Immunol. 45(3):583-98
14. Fangmann J, Dalchau R, Fabre JW (1992), Отторжение аллотрансплантатов кожи путем непрямого аллораспознавания пептидов главного комплекса гистосовместимости I класса донора. J Exp Med. 175(6):1521-9
15. Gould DS, Auchincloss H Jr (1999), Прямое и косвенное распознавание: роль антигенов MHC в отторжении трансплантата. Immunol Today. 20(2):77-82
16. Li XC, Rothstein DM, Sayegh MH (2009), Костимулирующие пути в трансплантации: проблемы и новые разработки. Immunol Rev. 229(1):271-93
17. Jenkins MK, Taylor PS, Norton SD, Urdahl KB (1991), CD28 доставляет костимулирующий сигнал, участвующий в антигенспецифической продукции IL-2 человеческими Т-клетками. J Immunol. 147(8):2461-6 – согласно Priyadharshini B, Greiner DL, Brehm MA (2012), активация Т-клеток и толерантность к трансплантации. Transplant Rev (Орландо). 26(3):212-22
18. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA (1994), CTLA-4 может функционировать как отрицательный регулятор активации Т-клеток. Иммунитет. ;1(5):405-13 – согласно Priyadharshini B, Greiner DL, Brehm MA (2012), Активация Т-клеток и толерантность к трансплантации. Transplant Rev (Орландо). 26(3):212-22
19. Дженкинс MK, Шварц RH (1987), Презентация антигена химически модифицированными спленоцитами вызывает антигенспецифическую невосприимчивость Т-клеток in vitro и in vivo. J Exp Med. 165(2):302-19
20. Curtsinger JM, Mescher MF (2010), Воспалительные цитокины как третий сигнал для активации Т-клеток. Curr Opin Immunol. 22(3):333-40
21. Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ (2006), Сигналы интерлейкина-2 во время прайминга необходимы для вторичного расширения Т-клеток памяти CD8 ⁺ . Nature. 441(7095):890-3
22. Welsh RM, Selin LK (2002), Никто не наивен: значение гетерологичного Т-клеточного иммунитета. Nat Rev Immunol. 2(6):417-26
23. Ashton-Chess J, Giral M, Brouard S, Soulillou JP (2007), Спонтанная операционная толерантность после отмены иммуносупрессивных препаратов при клинической аллотрансплантации почек. Трансплантация. 84(10):1215-9 – по Санчес-Фуэйо А, Стром ТБ (2011), Иммунологическая основа отторжения трансплантата и толерантность после трансплантации печени или других солидных органов. Гастроэнтерология 140(1):51-64
24. Ахмед ЭБ, Дэниелс М, Алегре МЛ, Чонг А.С. (2011), Бактериальные инфекции, аллоиммунитет и толерантность к трансплантации. Transplant Rev (Орландо). 25(1):27-35
25. Ford ML, Larsen CP (2009), Трансляция блокады костимуляции в клинику — уроки, извлеченные из трех путей. Immunol Rev. 229(1):294-306

Внешние ссылки

• Аллоантиген в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• Изоантиген в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)