stringtranslate.com

Естественная клетка-киллер

Естественные клетки-киллеры , также известные как NK-клетки или большие гранулярные лимфоциты ( LGL ), представляют собой тип цитотоксических лимфоцитов , имеющих решающее значение для врожденной иммунной системы . Они принадлежат к быстро расширяющемуся семейству известных врожденных лимфоидных клеток (ILC) и составляют 5–20% всех циркулирующих лимфоцитов у человека. [1] Роль NK-клеток аналогична роли цитотоксических Т-клеток в адаптивном иммунном ответе позвоночных . NK-клетки обеспечивают быстрый ответ на инфицированные вирусом клетки и другие внутриклеточные патогены, действуя примерно через 3 дня после заражения , и реагируют на образование опухоли . Большинство иммунных клеток обнаруживают антиген, представленный в главном комплексе гистосовместимости (MHC) на поверхности инфицированных клеток, но NK-клетки могут распознавать и убивать подвергшиеся стрессу клетки в отсутствие антител и MHC, что обеспечивает гораздо более быструю иммунную реакцию. Их назвали «естественными киллерами» из-за того, что они не требуют активации для уничтожения клеток, у которых отсутствуют «собственные» маркеры MHC класса I. [2] Эта роль особенно важна, поскольку вредные клетки, в которых отсутствуют маркеры MHC I, не могут быть обнаружены и уничтожены другими иммунными клетками, такими как клетки Т-лимфоцитов.

NK-клетки можно идентифицировать по наличию CD56 и отсутствию CD3 (CD56 + , CD3- ) . [3] NK-клетки дифференцируются из CD127 + общего врожденного лимфоидного предшественника, [4] который находится ниже общего лимфоидного предшественника , из которого также происходят В- и Т-лимфоциты . [4] [5] Известно, что NK-клетки дифференцируются и созревают в костном мозге , лимфатических узлах , селезенке , миндалинах и тимусе , где они затем попадают в кровообращение. [6] NK-клетки отличаются от естественных Т-киллеров (NKT) фенотипически, по происхождению и по соответствующим эффекторным функциям; часто активность NKT-клеток способствует активности NK-клеток путем секреции гамма-интерферона . В отличие от NKT-клеток, NK-клетки не экспрессируют рецепторы Т-клеточных антигенов (TCR) или пан-Т-маркеры CD3 или поверхностные иммуноглобулины (Ig) рецепторы В-клеток , но они обычно экспрессируют поверхностные маркеры CD16 (FcγRIII) и CD57 у людей. NK1.1 или NK1.2 у мышей C57BL/6 . Маркер клеточной поверхности NKp46 на данный момент представляет собой еще один предпочтительный маркер NK-клеток, который экспрессируется как у людей, так и у нескольких линий мышей (включая мышей BALB/c ) и у трех распространенных видов обезьян. [7] [8]

Помимо врожденного иммунитета , как активирующие, так и ингибирующие рецепторы NK-клеток играют важную функциональную роль в аутотолерантности и поддержании активности NK-клеток. NK-клетки также играют роль в адаптивном иммунном ответе : [9] многочисленные эксперименты продемонстрировали их способность легко приспосабливаться к непосредственной окружающей среде и формировать антиген-специфическую иммунологическую память , необходимую для ответа на вторичные инфекции тем же антигеном. [10] Роль NK-клеток как во врожденном, так и в адаптивном иммунном ответе становится все более важной в исследованиях, использующих активность NK-клеток в качестве потенциальной терапии рака и терапии ВИЧ. [11] [12]

История ранних веков

В ранних экспериментах по клеточно-опосредованной цитотоксичности против опухолевых клеток-мишеней, как на больных раком, так и на животных моделях, исследователи последовательно наблюдали то, что было названо «естественной» реактивностью; то есть определенная популяция клеток, по-видимому, была способна разрушать опухолевые клетки, не будучи предварительно сенсибилизированными к ним. Первое опубликованное исследование, в котором утверждалось, что необработанные лимфоидные клетки способны обеспечивать естественный иммунитет к опухолям, было проведено доктором Генри Смитом из Медицинской школы Университета Лидса в 1966 году [ 13] , что привело к выводу, что «феномен появления… ред.] является выражением защитных механизмов против роста опухоли, присутствующих у нормальных мышей». Другие исследователи также делали подобные наблюдения, но, поскольку эти открытия не соответствовали установленной в то время модели, многие первоначально считали эти наблюдения артефактами. [14]

К 1973 году «естественная убийственная» активность была установлена ​​у широкого круга видов, и было постулировано существование отдельной линии клеток, обладающих этой способностью. Открытие того, что уникальный тип лимфоцитов отвечает за «естественную» или спонтанную цитотоксичность, было сделано в начале 1970-х годов докторантом Рольфом Кисслингом и научным сотрудником Хью Проссом на мышах [15] , а также Хью Проссом и докторантом Микаэлем Джондалом. в человеке. [16] [17] Работа на мышах и людях проводилась под руководством профессоров Евы Кляйн и Ханса Вигзелля соответственно из Каролинского института в Стокгольме. Исследование Кисслинга касалось хорошо изученной способности Т-лимфоцитов атаковать опухолевые клетки, против которых они были ранее иммунизированы. Просс и Джондал изучали клеточно-опосредованную цитотоксичность в нормальной человеческой крови и влияние удаления различных клеток, несущих рецепторы, на эту цитотоксичность. Позже в том же году Рональд Херберман опубликовал аналогичные данные относительно уникальной природы эффекторных клеток мыши. [18] Данные о людях были подтверждены, по большей части, West et al. [19] с использованием аналогичных методов и той же линии клеток-мишеней эритролейкемии, K562 . K562 очень чувствителен к лизису NK-клетками человека, и на протяжении десятилетий анализ высвобождения хрома K562 51 стал наиболее часто используемым анализом для определения функциональной активности NK человека. [20] Его почти повсеместное использование означает, что экспериментальные данные можно легко сравнивать в разных лабораториях по всему миру.

С помощью центрифугирования с прерывистой плотностью, а затем и моноклональных антител , естественная способность уничтожения была сопоставлена ​​с подмножеством крупных гранулярных лимфоцитов, известных сегодня как NK-клетки. Демонстрация того, что большие гранулярные лимфоциты, изолированные в градиенте плотности, ответственны за активность NK человека, сделанная Тимоненом и Саксела в 1980 году [21], была первым случаем, когда NK-клетки были визуализированы микроскопически, и стала крупным прорывом в этой области.

Типы

NK-клетки можно классифицировать как яркие CD56 или тусклые CD56 . [22] [23] [3] Яркие NK-клетки CD56 схожи с Т-хелперными клетками в проявлении их влияния путем высвобождения цитокинов . [23] Яркие NK-клетки CD56 составляют большинство NK-клеток и обнаруживаются в костном мозге, вторичной лимфоидной ткани, печени и коже. [3] Яркие NK-клетки CD56 характеризуются преимущественным уничтожением высокопролиферативных клеток [24] и, таким образом, могут играть иммунорегуляторную роль. CD56- dim NK-клетки в основном обнаруживаются в периферической крови [3] и характеризуются способностью убивать клетки. [23] CD56 dim NK-клетки всегда являются CD16- положительными (CD16 является ключевым медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности , или ADCC). [23] Яркий CD56 может перейти в тусклый CD56 путем приобретения CD16. [3]

NK-клетки могут уничтожать инфицированные вирусом клетки посредством CD16-опосредованного ADCC. [25] У всех пациентов с коронавирусным заболеванием 2019 (COVID-19) наблюдается истощение ярких NK-клеток CD56, но тусклое содержание CD56 истощается только у пациентов с тяжелым течением COVID-19. [25]

Рецепторы

Лиганд HLA для KIR

Рецепторы NK-клеток также можно дифференцировать по функциям. Природные рецепторы цитотоксичности напрямую индуцируют апоптоз (гибель клеток) после связывания с лигандом Fas , что прямо указывает на инфицирование клетки. MHC-независимые рецепторы (описанные выше) используют альтернативный путь для индукции апоптоза в инфицированных клетках. Активация естественных клеток-киллеров определяется балансом ингибирующей и активирующей стимуляции рецепторов. Например, если передача сигналов ингибирующего рецептора более выражена, активность NK-клеток будет ингибироваться; аналогично, если активирующий сигнал является доминантным, произойдет активация NK-клеток. [26]

Белковая структура NKG2D

Типы рецепторов NK-клеток (с ингибирующими, а также некоторыми активирующими членами) различаются по структуре, ниже приведены несколько примеров:

Белковая структура NKp44

Активация рецепторов

Тормозные рецепторы

Функция

Апоптоз клеток, опосредованный цитолитическими гранулами

NK-клетки цитотоксичны ; небольшие гранулы в их цитоплазме содержат такие белки, как перфорин и протеазы , известные как гранзимы . При высвобождении в непосредственной близости от клетки, предназначенной для уничтожения, перфорин образует поры в клеточной мембране клетки-мишени, создавая водный канал, через который могут проникать гранзимы и связанные с ними молекулы, вызывая либо апоптоз , либо осмотический лизис клеток. Различие между апоптозом и лизисом клеток важно в иммунологии : лизис инфицированной вирусом клетки потенциально может высвободить вирионы , тогда как апоптоз приводит к разрушению вируса внутри. α-дефензины , антимикробные молекулы, также секретируются NK-клетками и непосредственно убивают бактерии, разрушая их клеточные стенки аналогично нейтрофилам . [6]

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC)

Инфицированные клетки обычно опсонизируются антителами для обнаружения иммунными клетками. Антитела, которые связываются с антигенами, могут распознаваться рецепторами FcγRIII ( CD16 ), экспрессируемыми на NK-клетках, что приводит к активации NK-клеток, высвобождению цитолитических гранул и последующему апоптозу клеток . Это основной механизм уничтожения некоторых моноклональных антител, таких как ритуксимаб (Ритуксан) , офатумумаб (Аззера) и других. Вклад антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности в уничтожение опухолевых клеток можно измерить с помощью специального теста, в котором используется NK-92 , иммортализованная линия NK-подобных клеток, лицензированная для NantKwest, Inc.: реакция клеток NK-92, которая трансфицированные высокоаффинным рецептором Fc, сравниваются с NK-92 «дикого типа», который не экспрессирует рецептор Fc. [31]

Цитокин-индуцированная активация NK и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL)

Цитокины играют решающую роль в активации NK-клеток. Поскольку это стрессовые молекулы, высвобождаемые клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом NK-клетке о присутствии вирусных патогенов в пораженной области. Цитокины, участвующие в активации NK, включают IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 и CCL5 . NK-клетки активируются в ответ на интерфероны или цитокины, полученные из макрофагов. Они служат для сдерживания вирусных инфекций, в то время как адаптивный иммунный ответ генерирует антигенспецифические цитотоксические Т-клетки , которые могут уничтожить инфекцию. NK-клетки контролируют вирусные инфекции, секретируя IFNγ и TNFα . IFNγ активирует макрофаги для фагоцитоза и лизиса, а TNFα способствует прямому уничтожению опухолевых клеток NK. Пациенты с дефицитом NK-клеток оказываются очень восприимчивыми к ранним стадиям герпесвирусной инфекции. [Нужна цитата]

Отсутствие гипотезы «я»

Схематическая диаграмма, показывающая взаимодополняющую активность цитотоксических Т-клеток и NK-клеток.

Чтобы NK-клетки могли защищать организм от вирусов и других патогенов , им необходимы механизмы, позволяющие определить, инфицирована клетка или нет. Точные механизмы остаются предметом текущего исследования, но считается, что здесь задействовано признание состояния «изменённой личности». Для контроля своей цитотоксической активности NK-клетки обладают двумя типами поверхностных рецепторов : активирующими рецепторами и ингибирующими рецепторами, включая иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров . Большинство из этих рецепторов не уникальны для NK-клеток и могут также присутствовать в некоторых подпопуляциях Т-клеток .

Ингибирующие рецепторы распознают аллели MHC класса I , что может объяснить, почему NK-клетки преимущественно убивают клетки, которые обладают низким уровнем молекул MHC класса I. Этот режим взаимодействия NK-клеток с мишенью известен как «распознавание недостающего себя» — термин, придуманный Класом Кярре и его коллегами в конце 90-х годов. Молекулы MHC класса I являются основным механизмом, с помощью которого клетки отображают вирусные или опухолевые антигены цитотоксическим Т-клеткам. Общая эволюционная адаптация к этому наблюдается как у внутриклеточных микробов , так и у опухолей: хроническое подавление молекул MHC I, которое делает пораженные клетки невидимыми для Т-клеток, позволяя им уклоняться от Т-клеточного иммунитета. NK-клетки, по-видимому, развились как эволюционный ответ на эту адаптацию (потеря MHC устраняет действие CD4/CD8, поэтому для выполнения этой функции возникла другая иммунная клетка). [32]

Наблюдение за опухолевыми клетками

Естественные клетки-киллеры часто лишены антигенспецифических рецепторов на клеточной поверхности, поэтому они являются частью врожденного иммунитета, т.е. способны реагировать немедленно, без предварительного воздействия патогена. Как у мышей, так и у людей можно увидеть, что NK играют роль в иммунонадзоре за опухолью, непосредственно вызывая гибель опухолевых клеток (NK действуют как цитолитические эффекторные лимфоциты), даже в отсутствие молекул поверхностной адгезии и антигенных пептидов. Эта роль NK-клеток имеет решающее значение для успеха иммунитета, особенно потому, что Т-клетки не способны распознавать патогены в отсутствие поверхностных антигенов. [2] Обнаружение опухолевых клеток приводит к активации NK-клеток и последующему производству и высвобождению цитокинов.

Если опухолевые клетки не вызывают воспаления, они также будут считаться собственными и не будут вызывать Т-клеточный ответ. Ряд цитокинов продуцируется NK, включая фактор некроза опухоли α ( TNFα ), IFNγ и интерлейкин ( IL-10 ). TNFα и IL-10 действуют как провоспалительные и иммуносупрессоры соответственно. Активация NK-клеток и последующее производство цитолитических эффекторных клеток воздействует на макрофаги , дендритные клетки и нейтрофилы , что впоследствии обеспечивает антигенспецифические реакции Т- и В-клеток. Вместо действия через антигенспецифические рецепторы лизис опухолевых клеток NK-клетками опосредуется альтернативными рецепторами, включая NKG2D , NKp44, NKp46, NKp30 и DNAM. [26] NKG2D представляет собой гомодимер с дисульфидной связью , который распознает ряд лигандов, включая ULBP и MICA , которые обычно экспрессируются на опухолевых клетках. Роль интерфейса дендритная клетка-NK-клетка в иммунобиологии была изучена и определена как решающая для понимания сложной иммунной системы. [ нужна цитата ]

NK-клетки, наряду с макрофагами и некоторыми другими типами клеток, экспрессируют молекулу рецептора Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), активирующий биохимический рецептор , который связывает Fc -часть антител класса IgG . Это позволяет NK-клеткам воздействовать на клетки, против которых возник гуморальный ответ , и лизировать клетки посредством антителозависимой цитотоксичности (ADCC). Этот ответ зависит от сродства рецептора Fc, экспрессируемого на NK-клетках, которые могут иметь высокое, среднее и низкое сродство к Fc-части антитела. Это сродство определяется аминокислотой в положении 158 белка, которой может быть фенилаланин (аллель F) или валин (аллель V). Лица с высокой аффинностью FcRgammRIII (аллель 158 V/V) лучше реагируют на терапию антителами. Это было показано для пациентов с лимфомой, получивших антитело Ритуксан. Пациенты, экспрессирующие аллель 158 V/V, имели лучший противоопухолевый ответ. Только 15–25% населения экспрессируют аллель 158 V/V. Чтобы определить вклад моноклональных антител в ADCC, клетки NK-92 («чистая» линия NK-клеток) были трансфицированы геном высокоаффинного FcR.

Очистка стареющих клеток

Естественные клетки-киллеры (NK-клетки) и макрофаги играют важную роль в очистке стареющих клеток . [33] Естественные клетки-киллеры напрямую убивают стареющие клетки и производят цитокины , которые активируют макрофаги, удаляющие стареющие клетки. [33]

Естественные клетки-киллеры могут использовать рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и убивать эти клетки с помощью цитолитического белка , образующего поры перфорина . [34] CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты также используют рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и способствуют уничтожению, подобно NK-клеткам. [34] Например, у пациентов с болезнью Паркинсона уровни естественных клеток-киллеров повышены, поскольку они разрушают агрегаты альфа-синуклеина, разрушают стареющие нейроны и ослабляют нейровоспаление лейкоцитами в центральной нервной системе. [35]

Адаптивные особенности NK-клеток — «подобные памяти», «адаптивные» и NK-клетки памяти.

Способность генерировать клетки памяти после первичной инфекции и последующая быстрая иммунная активация и ответ на последующие инфекции тем же антигеном имеют основополагающее значение для роли, которую Т- и В-клетки играют в адаптивном иммунном ответе. На протяжении многих лет NK-клетки считались частью врожденной иммунной системы. Однако в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что NK-клетки могут проявлять некоторые особенности, которые обычно приписывают адаптивным иммунным клеткам (например, реакции Т-клеток), такие как динамическое расширение и сокращение подмножеств, увеличение продолжительности жизни и форму иммунологической памяти, характеризующуюся более мощным действием. ответ на вторичное введение того же антигена. [36] [37] На мышах большинство исследований проводилось с мышиным цитомегаловирусом (MCMV) и на моделях реакций гаптеновой гиперчувствительности. В частности, в модели MCMV были обнаружены защитные функции памяти NK-клеток, индуцированных MCMV [38] , и было показано, что прямое узнавание MCMV-лиганда m157 рецептором Ly49 имеет решающее значение для генерации адаптивных ответов NK-клеток. [38] Большинство исследований на людях было сосредоточено на расширении подмножества NK-клеток, несущих активирующий рецептор NKG2C ( KLRC2 ). Такое расширение наблюдалось в первую очередь в ответ на цитомегаловирус человека (ЦМВЦ) [39] , но также и при других инфекциях, включая хантавирус , вирус Чикунгунья , ВИЧ или вирусный гепатит . Однако вопрос о том, вызывают ли эти вирусные инфекции размножение адаптивных NKG2C+ NK-клеток или другие инфекции приводят к повторной активации латентного ЦМВ (как предполагается в случае гепатита [40] ), остается областью изучения. Примечательно, что недавние исследования показывают, что адаптивные NK-клетки могут использовать активирующий рецептор NKG2C ( KLRC2 ) для прямого связывания с пептидными антигенами, происходящими от цитомегаловируса человека , и реагировать на распознавание пептида активацией, экспансией и дифференцировкой [41] - механизм ответа на вирус. инфекции, которые ранее были известны только для Т-клеток адаптивной иммунной системы .

Функция NK-клеток во время беременности

Поскольку в большинстве случаев беременность происходит у двух родителей, ткани которых не совпадают, успешная беременность требует подавления иммунной системы матери . Считается, что NK-клетки являются важным типом клеток в этом процессе. [42] Эти клетки известны как « NK-клетки матки » (uNK-клетки) и отличаются от периферических NK-клеток. Они входят в подгруппу ярких NK-клеток CD56 , мощных в секреции цитокинов, но с низкой цитотоксической способностью и относительно сходны с периферическими яркими NK-клетками CD56, со слегка другим профилем рецепторов. [42] Эти клетки UNK являются наиболее распространенными лейкоцитами , присутствующими внутриутробно на ранних сроках беременности, составляя около 70% лейкоцитов здесь, но откуда они происходят, остается спорным. [43]

Эти NK-клетки обладают способностью вызывать клеточную цитотоксичность in vitro , но на более низком уровне, чем периферические NK-клетки, несмотря на содержание перфорина . [44] Отсутствие цитотоксичности in vivo может быть связано с наличием лигандов их ингибирующих рецепторов. Клетки трофобласта подавляют HLA-A и HLA-B , чтобы защититься от гибели, опосредованной цитотоксическими Т-клетками . Обычно это запускает NK-клетки из-за отсутствия самораспознавания; однако эти клетки выживают. Считается , что избирательное удержание HLA-E (который является лигандом для ингибирующего рецептора NKG2A NK-клеток ) и HLA-G (который является лигандом для ингибирующего рецептора NK-клеток KIR2DL4 ) трофобластом защищает его от гибели, опосредованной NK-клетками. [42]

NK-клетки матки не показали существенных различий у женщин с привычным выкидышем по сравнению с контрольной группой. Однако более высокий процент периферических NK-клеток наблюдается у женщин с привычным выкидышем, чем в контрольных группах. [45]

NK-клетки секретируют высокий уровень цитокинов, которые помогают опосредовать их функцию. NK-клетки взаимодействуют с HLA-C для производства цитокинов, необходимых для пролиферации трофобласта. Некоторые важные цитокины, которые они секретируют, включают , среди прочего , TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF и TGF-β . [42] Например, IFN-γ расширяет и истончает стенки материнских спиральных артерий , чтобы улучшить приток крови к месту имплантации. [46]

Уклонение NK-клеток опухолевыми клетками

Отбрасывая растворимые лиганды-ловушки NKG2D , опухолевые клетки могут избежать иммунных ответов. Эти растворимые лиганды NKG2D связываются с рецепторами NKG2D NK-клеток, активируя ложный NK-ответ и, следовательно, создавая конкуренцию за рецепторный сайт. [2] Этот метод уклонения встречается при раке простаты . Кроме того, опухоли рака простаты могут уклоняться от распознавания клеток CD8 из-за их способности подавлять экспрессию молекул MHC класса 1. Этот пример уклонения от иммунитета фактически подчеркивает важность NK-клеток в надзоре за опухолью и ответной реакции, поскольку клетки CD8, следовательно, могут действовать на опухолевые клетки только в ответ на инициируемую NK выработку цитокинов (адаптивный иммунный ответ). [47]

Избыточное количество NK-клеток

Экспериментальное лечение NK-клетками привело к чрезмерному производству цитокинов и даже к септическому шоку . Истощение воспалительного цитокина гамма-интерферона обратило эффект вспять. [ нужна цитата ]

Приложения

Противораковая терапия

Сообщалось, что инфильтрирующие опухоль NK-клетки играют решающую роль в стимулировании лекарственно-индуцированной гибели клеток при тройном негативном раке молочной железы человека. [48] ​​Поскольку NK-клетки распознают клетки-мишени, когда они экспрессируют чужеродные антигены HLA (но не собственные), инфузия аутологичных (собственных пациентов) NK-клеток не показала каких-либо противоопухолевых эффектов. Вместо этого исследователи работают над использованием аллогенных клеток из периферической крови, что требует удаления всех Т-клеток перед инфузией пациентам, чтобы исключить риск реакции « трансплантат против хозяина» , которая может быть фатальной. Этого можно добиться с помощью иммуномагнитной колонки (CliniMACS). Кроме того, из-за ограниченного количества NK-клеток в крови (только 10% лимфоцитов являются NK-клетками) их количество необходимо увеличивать в культуре. Это может занять несколько недель, а результат зависит от донора.

CAR-NK-клетки

Химерные антигенные рецепторы (CAR) представляют собой генетически модифицированные рецепторы, нацеленные на антигены клеточной поверхности , которые обеспечивают ценный подход к повышению эффективности эффекторных клеток. CAR индуцируют высокоаффинное связывание эффекторных клеток, несущих этот рецептор , с клетками, экспрессирующими целевой антиген, тем самым снижая порог клеточной активации и индуцируя эффекторные функции. [49]

CAR Т-клетки в настоящее время являются довольно известным методом клеточной терапии . Однако более широкое использование ограничено несколькими фундаментальными проблемами: высокая стоимость терапии CAR Т-клетками, обусловленная необходимостью генерировать специфические CAR Т-клетки для каждого пациента; необходимость использования только аутологичных Т-клеток из-за высокого риска РТПХ при использовании аллогенных Т-клеток; невозможность реинфузии Т-клеток CAR, если у пациента наблюдается рецидив или наблюдается низкая выживаемость Т-клеток CAR; CAR T-терапия также обладает высокой токсичностью, главным образом из-за продукции IFN-γ и последующей индукции CRS ( синдрома высвобождения цитокинов ) и/или нейротоксичности . [50]

Использование CAR NK-клеток не исключает необходимости создания специфичных для пациента клеток, и в то же время РТПХ не вызывается NK-клетками, что устраняет необходимость в аутологичных клетках. [51] Токсические эффекты терапии CAR T, такие как CSR, не наблюдались при использовании CAR NK-клеток. Таким образом, NK-клетки считаются интересным готовым продуктом. По сравнению с CAR T-клетками, CAR NK-клетки сохраняют неизмененную экспрессию рецепторов, активирующих NK-клетки. Таким образом, NK-клетки распознают и убивают опухолевые клетки, даже если из-за стратегии ухода от опухоли в опухолевых клетках экспрессия лиганда рецептора CAR подавляется. [50]

NK-клетки, полученные из пуповинной крови, использовались для создания NK-клеток CAR.CD19. Эти клетки способны самостоятельно продуцировать цитокин IL-15 , тем самым усиливая аутокринную/паракринную экспрессию и персистенцию in vivo . Введение этих модифицированных NK-клеток не связано с развитием CSR, нейротоксичности или РТПХ. [49]

Продукт FT596 является первым готовым универсальным аллогенным клеточным продуктом CAR NK, полученным из ИПСК , который разрешен для использования в клинических исследованиях в США. [52] Он состоит из анти-CD19 CAR, оптимизированного для NK-клеток, с трансмембранным доменом для рецептора активации NKG2D , костимулирующим доменом 2B4 и сигнальным доменом CD3ζ. Были добавлены два дополнительных ключевых компонента. Высокоаффинный нерасщепляемый Fc-рецептор CD16 (hnCD16), который обеспечивает нацеливание на опухоль и усиление антителозависимой клеточной цитотоксичности без негативной регуляции, в сочетании с терапевтическим моноклональным антителом, нацеленным на опухолевые клетки, и слитым белком рецептора IL-15/IL-15. (IL-15RF), способствующий цитокин-независимой персистенции. [53]

клетки NK-92

Более эффективный способ получения большого количества NK-клеток — это размножение клеток NK-92 , линии NK-клеток, обладающих всеми характеристиками высокоактивных клеток естественных киллеров крови (NK), но с гораздо более широкой и более высокой цитотоксичностью. Клетки NK-92 непрерывно растут в культуре и могут быть размножены до количества клинического уровня в мешках или биореакторах. [54] Клинические исследования показали, что клетки NK-92 безопасны и проявляют противоопухолевую активность у пациентов с раком легких или поджелудочной железы, меланомой и лимфомой. [55] [56] Поскольку клетки NK-92 произошли от пациента с лимфомой, перед инфузией их необходимо облучить. [57] [58] хотя предпринимаются попытки сконструировать клетки, чтобы исключить необходимость облучения. Облученные клетки сохраняют полную цитотоксичность. NK-92 являются аллогенными (от донора, отличного от реципиента), но в клинических исследованиях не было показано, что они вызывают значительную реакцию хозяина. [59] [60]

В немодифицированных клетках NK-92 отсутствует CD-16, что делает их неспособными проявлять антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC); однако клетки были сконструированы так, чтобы экспрессировать Fc-рецептор с высоким сродством (CD16A, 158V), генетически связанный с IL-2, который связан с эндоплазматическим ретикулумом (ER). [61] [62] Эти клетки NK-92 с высоким сродством могут выполнять ADCC и имеют значительно расширенную терапевтическую полезность. [63] [64] [65] [66]

Клетки NK-92 также были созданы для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR) с использованием подхода, аналогичного тому, который используется для Т-клеток. Примером этого является клетка, полученная из NK-92, сконструированная как с CD16, так и с CAR против PD-L1; в настоящее время находится в клинической разработке по онкологическим показаниям. [67] [68] [69] Был создан вариант NK-92 клинического уровня, который экспрессирует CAR для HER2 (ErbB2) [70] и проходит клиническое исследование на пациентах с HER2-положительной глиобластомой . [71] Было создано несколько других клонов клинического уровня, экспрессирующих CAR для PD-L1, CD19, HER-2 и EGFR. [72] [64] Высокоаффинные NK-клетки, нацеленные на PD-L1, были назначены ряду пациентов с солидными опухолями в рамках исследования фазы I/II, которое продолжается. [73]

Слитый белок NKG2D-Fc

В исследовании, проведенном в Бостонской детской больнице при координации с Институтом рака Даны-Фарбера , в котором мыши с ослабленным иммунитетом заразились лимфомами в результате инфекции EBV , NK-активирующий рецептор, называемый NKG2D , был слит со стимулирующей частью Fc антитела EBV. Слияние NKG2D-Fc оказалось способным замедлять рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов. В модели трансплантации лимфом, питаемых LMP1, слияние NKG2D-Fc оказалось способным снижать рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов.

При лимфоме Ходжкина, при которой злокачественные клетки Ходжкина Рида-Штернберга обычно имеют дефицит HLA класса I, уклонение от иммунитета частично опосредовано перекосом в сторону истощенного фенотипа NK-клеток PD-1hi, и реактивация этих NK-клеток, по-видимому, является одним из них. механизм действия, вызванный блокадой контрольно-пропускных пунктов. [74]

лиганды TLR

Передача сигналов через TLR может эффективно активировать эффекторные функции NK-клеток in vitro и in vivo . Лиганды TLR потенциально способны усиливать эффекторные функции NK-клеток во время противоопухолевой иммунотерапии NK-клеток . [28]

Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело против HER2 , которое используется для лечения HER2+ рака молочной железы . [75] NK-клетки являются важной частью терапевтического эффекта трастзумаба, поскольку NK-клетки распознают покрытые антителами раковые клетки, которые индуцируют реакцию ADCC (антителозависимая клеточная цитотоксичность). Лиганд TLR применяется в дополнение к трастузумабу как средство, усиливающее его эффект. Полисахарид крестин , экстрагированный из Trametes versicolor , является мощным лигандом TLR-2 и таким образом активирует NK-клетки, индуцирует выработку IFNg и усиливает ADCC , вызванную распознаванием клеток, покрытых трастузумабом. [76]

Стимуляция TLR-7 индуцирует экспрессию IFN типа I и других провоспалительных цитокинов, таких как IL-1b , IL-6 и IL-12 . Мышам, страдающим лимфомой RMA-S, чувствительной к NK-клеткам, вводили молекулу SC1. SC1 является новым низкомолекулярным агонистом TLR-7, и его повторное введение, как сообщается, активирует NK-клетки TLR-7- и IFN-зависимым образом, тем самым обращая вспять анергию NK-клеток , что в конечном итоге приводит к лизису опухоли. [77]

VTX-2337 является селективным агонистом TLR-8 и вместе с моноклональным антителом цетуксимабом использовался в качестве потенциальной терапии для лечения рецидивирующего или метастатического SCCHN . Результаты показывают, что NK-клетки стали более реактивными к лечению антителом цетуксимаба после предварительного лечения VTX-2337. Это указывает на то, что стимуляция TLR-8 и последующая активация воспаления усиливают опосредованную CD-16 реакцию ADCC у пациентов, получающих антитела к цетуксимабу . [78]

NK-клетки играют роль в контроле инфекции ВИЧ-1 . TLR являются мощными усилителями врожденного противовирусного иммунитета и потенциально могут обратить вспять латентный период ВИЧ-1. Инкубация мононуклеарных клеток периферической крови с новым мощным лигандом TLR-9 MGN1703 привела к усилению эффекторных функций NK-клеток, тем самым значительно ингибируя распространение ВИЧ-1 в культуре аутологичных CD4 + Т-клеток . Стимуляция TLR-9 в NK-клетках вызывала сильный противовирусный врожденный иммунный ответ, увеличение транскрипции ВИЧ-1 (что указывает на обратную латентность вируса), а также усиливало опосредованное NK-клетками подавление инфекций ВИЧ-1 в аутологичных клетках. CD4+ Т-клетки. [79]

Новые выводы

Врожденная устойчивость к ВИЧ

Недавние исследования показывают, что специфические взаимодействия генов KIR-MHC класса I могут контролировать врожденную генетическую устойчивость к определенным вирусным инфекциям, включая ВИЧ и последующее развитие СПИДа . [6] Было обнаружено, что некоторые аллотипы HLA определяют прогрессирование ВИЧ в СПИД; примером являются аллели HLA-B57 и HLA-B27 , которые, как было обнаружено, замедляют переход от ВИЧ к СПИДу. Это очевидно, поскольку у пациентов, экспрессирующих эти аллели HLA, наблюдается более низкая вирусная нагрузка и более постепенное снижение количества CD4 + Т -клеток. Несмотря на обширные исследования и собранные данные по измерению генетической корреляции аллелей HLA и аллотипов KIR, до сих пор не сделан однозначный вывод относительно того, какая комбинация обеспечивает снижение восприимчивости к ВИЧ и СПИДу.

NK-клетки могут оказывать иммунное давление на ВИЧ, что ранее было описано только для Т-клеток и антител. [80] ВИЧ мутирует, чтобы избежать обнаружения NK-клеток. [80]

Тканевые NK-клетки

Большая часть наших текущих знаний получена в результате исследований NK-клеток селезенки мыши и периферической крови человека. Однако в последние годы были описаны популяции NK-клеток, резидентных в тканях. [81] [82] Эти тканерезидентные NK-клетки имеют транскрипционное сходство с тканерезидентными Т-клетками памяти, описанными ранее. Однако тканерезидентные NK-клетки не обязательно обладают фенотипом памяти, и фактически большинство тканерезидентных NK-клеток функционально незрелы. [83] Эти специализированные субпопуляции NK-клеток могут играть роль в гомеостазе органов. Например, NK-клетки обогащены в печени человека специфическим фенотипом и принимают участие в контроле фиброза печени. [84] [85] Тканевые NK-клетки также были идентифицированы в таких местах, как костный мозг, селезенка, а в последнее время - в легких, кишечнике и лимфатических узлах. В этих местах NK-клетки, находящиеся в тканях, могут выступать в качестве резервуара для поддержания незрелых NK-клеток у людей на протяжении всей жизни. [83]

Адаптивные NK-клетки против мишеней лейкемии

Естественные клетки-киллеры исследуются в качестве нового метода лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), а NK-клетки, индуцированные цитокинами и напоминающие память, показали многообещающую способность повышать противолейкемическую функциональность. [86] Было показано, что этот тип NK-клеток усиливает выработку интерферона-γ и цитотоксичность в отношении клеточных линий лейкемии и первичных бластов ОМЛ у пациентов. [86] Во время фазы 1 клинического исследования у пяти из девяти пациентов наблюдался клинический ответ на лечение, а у четырех пациентов наблюдалась полная ремиссия, что позволяет предположить, что эти NK-клетки имеют большой потенциал в качестве успешного подхода трансляционной иммунотерапии для пациентов с ОМЛ в будущее. [86]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Перера Моллигода Арахчиге AS (апрель 2021 г.). «NK-клетки человека: от развития к эффекторным функциям». Врожденный иммунитет . 27 (3): 212–229. дои : 10.1177/17534259211001512 . ПМК  8054151 . ПМИД  33761782.
  2. ^ abc Вивье Э., Раулет Д.Х., Моретта А., Калиджиури М.А., Зитвогель Л., Ланье Л.Л. и др. (январь 2011 г.). «Врожденный или адаптивный иммунитет? Пример естественных клеток-киллеров». Наука . 331 (6013): 44–49. Бибкод : 2011Sci...331...44В. дои : 10.1126/science.1198687. ПМК 3089969 . ПМИД  21212348. 
  3. ^ abcde Пфефферле А, Джейкобс Б, Харун-Искьердо А, Квеберг Л, Сольберг Э, Мальмберг К.Дж. (2020). «Расшифровка гомеостаза естественных клеток-киллеров». Границы в иммунологии . 11 : 812. дои : 10.3389/fimmu.2020.00812 . ПМЦ 7235169 . ПМИД  32477340. 
  4. ^ аб Канслер Э.Р., Ли МО (июль 2019 г.). «Врожденные лимфоциты - происхождение, локализация и время дифференцировки». Клеточная и молекулярная иммунология . 16 (7): 627–633. дои : 10.1038/s41423-019-0211-7. ПМК 6804950 . ПМИД  30804475. 
  5. ↑ Харли С., Кэм М., Кэй Дж., Бхандула А. (январь 2018 г.). «Развитие и дифференцировка ранних врожденных лимфоидных предшественников». Журнал экспериментальной медицины . 215 (1): 249–262. дои : 10.1084/jem.20170832. ПМЦ 5748853 . ПМИД  29183988. 
  6. ^ abcd Яннелло А, Деббеш О, Самарани С, Ахмад А (июль 2008 г.). «Противовирусные реакции NK-клеток при ВИЧ-инфекции: I. Гены рецепторов NK-клеток как детерминанты устойчивости ВИЧ и развития СПИДа». Журнал биологии лейкоцитов . 84 (1): 1–26. CiteSeerX 10.1.1.619.9639 . дои : 10.1189/jlb.0907650. PMID  18388298. S2CID  26975415. 
  7. ^ Уолцер Т., Блери М., Шай Дж., Фусери Н., Чассон Л., Роббинс Ш. и др. (февраль 2007 г.). «Идентификация, активация и селективная абляция in vivo NK-клеток мыши посредством NKp46». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (9): 3384–3389. Бибкод : 2007PNAS..104.3384W. дои : 10.1073/pnas.0609692104 . ПМК 1805551 . ПМИД  17360655. 
  8. ^ Сивори С., Витале М., Морелли Л., Сансеверино Л., Аугульяро Р., Боттино С. и др. (октябрь 1997 г.). «p46, новая поверхностная молекула, специфичная для естественных клеток-киллеров, которая опосредует активацию клеток». Журнал экспериментальной медицины . 186 (7): 1129–1136. дои : 10.1084/jem.186.7.1129. ПМК 2211712 . ПМИД  9314561. 
  9. ^ Арина А., Мурильо О., Дуброт Дж., Аспиликуэта А., Альфаро С., Перес-Грасиа Х.Л. и др. (май 2007 г.). «Клеточные связи естественных киллерных лимфоцитов в иммунологии и иммунотерапии рака». Экспертное мнение о биологической терапии . 7 (5): 599–615. дои : 10.1517/14712598.7.5.599. PMID  17477799. S2CID  43003664.
  10. ^ Ватцл С (2014). Как запустить киллер: модуляция реактивности естественных клеток-киллеров на многих уровнях . Достижения иммунологии. Том. 124. стр. 137–70. дои : 10.1016/B978-0-12-800147-9.00005-4. ISBN 9780128001479. ПМИД  25175775.
  11. ^ Перера Моллигода Арахчиге, Арош С (25 марта 2022 г.). «Терапия ВИЧ-инфекции на основе NK-клеток: исследование текущих достижений и будущих возможностей». Журнал биологии лейкоцитов . 111 (4): 921–931. doi :10.1002/JLB.5RU0821-412RR. ISSN  0741-5400.
  12. ^ Араччиге, Арош С. Перера Моллигода (2021). «Универсальный клеточный подход CAR-NK для искоренения ВИЧ». AIMS Аллергия и иммунология . 5 (3): 192–194. дои : 10.3934/Аллергия.2021015 . ISSN  2575-615X.
  13. ^ Смит HJ (декабрь 1966 г.). «Антигенность канцерогенных и спонтанных опухолей у инбредных мышей». Британский журнал рака . 20 (4): 831–837. дои : 10.1038/bjc.1966.95. ПМК 2008147 . ПМИД  5964614. 
  14. ^ Олдхэм РК (1983). «Естественные клетки-киллеры: артефакт в реальность: одиссея в биологии». Обзоры рака и метастазов . 2 (4): 323–336. дои : 10.1007/BF00048565. PMID  6375859. S2CID  11301147.
  15. ^ Кисслинг Р., Кляйн Э., Просс Х., Вигцелл Х. (февраль 1975 г.). "«Естественные» клетки-киллеры у мышей. II. Цитотоксические клетки, специфичные к клеткам лейкемии Молони мышей. Характеристики клетки-киллера». Европейский журнал иммунологии . 5 (2): 117–121. doi : 10.1002/eji.1830050209. PMID  1086218. S2CID  2389610.
  16. ^ Просс HF, Джондал М (август 1975 г.). «Цитотоксические лимфоциты нормальных доноров. Функциональный маркер не-Т-лимфоцитов человека». Клиническая и экспериментальная иммунология . 21 (2): 226–235. ПМЦ 1538269 . ПМИД  810282. 
  17. ^ Джондал М., Просс Х. (апрель 1975 г.). «Поверхностные маркеры В- и Т-лимфоцитов человека. VI. Цитотоксичность в отношении клеточных линий как функциональный маркер субпопуляций лимфоцитов». Международный журнал рака . 15 (4): 596–605. дои : 10.1002/ijc.2910150409. PMID  806545. S2CID  30612835.
  18. ^ Герберман Р.Б., Нанн М.Э., Холден Х.Т., Лаврин Д.Х. (август 1975 г.). «Естественная цитотоксическая реактивность лимфоидных клеток мыши против сингенных и аллогенных опухолей. II. Характеристика эффекторных клеток». Международный журнал рака . 16 (2): 230–239. doi : 10.1002/ijc.2910160205. PMID  1080480. S2CID  24410880.
  19. ^ Вест WH, Кэннон ГБ, Кей Х.Д., Боннард Г.Д., Херберман Р.Б. (январь 1977 г.). «Естественная цитотоксическая реактивность лимфоцитов человека против линии миелоидных клеток: характеристика эффекторных клеток». Журнал иммунологии . 118 (1): 355–361. doi :10.4049/jimmunol.118.1.355. PMID  299761. S2CID  42635604.
  20. ^ Просс Х.Ф., Бейнс М.Г., Рубин П., Шрагге П., Паттерсон М.С. (январь 1981 г.). «Спонтанная цитотоксичность, опосредованная лимфоцитами человека, против опухолевых клеток-мишеней. IX. Количественное определение активности естественных клеток-киллеров». Журнал клинической иммунологии . 1 (1): 51–63. дои : 10.1007/BF00915477. PMID  7334070. S2CID  24437710.
  21. ^ Тимонен Т, Саксела Э (1980). «Выделение NK-клеток человека центрифугированием в градиенте плотности». Журнал иммунологических методов . 36 (3–4): 285–291. дои : 10.1016/0022-1759(80)90133-7. ПМИД  7430655.
  22. ^ Хашеми Э., Маларканнан С. (июнь 2020 г.). «Тканерезидентные NK-клетки: развитие, созревание и клиническая значимость». Раки . 12 (6): 1553. doi : 10.3390/cancers12061553 . ПМЦ 7352973 . ПМИД  32545516. 
  23. ^ abcd Ву С.Ю., Фу Т., Цзян Ю.З., Шао З.М. (август 2020 г.). «Естественные клетки-киллеры в биологии и терапии рака». Молекулярный рак . 19 (1): 120. дои : 10.1186/s12943-020-01238-x . ПМЦ 7409673 . ПМИД  32762681. 
  24. ^ Ли, Мерседе; Белл, Чарльз Дж. М.; Рубио Гарсиа, Аркадио (2023). «Натуральные киллеры CD56bright преимущественно убивают пролиферирующие CD4+ Т-клетки». Открытие иммунологии : kyad012. дои : 10.1093/discim/kyad012 .
  25. ^ ab Market M, Angka L, Martel AB, Бастин Д, Олануби О, Теннакун Г и др. (2020). «Сглаживание кривой COVID-19 с помощью иммунотерапии на основе натуральных клеток-киллеров». Границы в иммунологии . 11 : 1512. дои : 10.3389/fimmu.2020.01512 . ПМЦ 7324763 . ПМИД  32655581. 
  26. ^ аб Терунума Х, Дэн X, Деван З, Фудзимото С, Ямамото Н (2008). «Потенциальная роль NK-клеток в индукции иммунных ответов: значение иммунотерапии на основе NK-клеток при раке и вирусных инфекциях». Международные обзоры иммунологии . 27 (3): 93–110. дои : 10.1080/08830180801911743. PMID  18437601. S2CID  27557213.
  27. ^ Мальдонадо-Берналь С, Санчес-Эррера Д (15 января 2020 г.). «Толл-подобные рецепторы и естественные клетки-киллеры». В Резаи Н. (ред.). Толл-подобные рецепторы . ИнтехОпен. doi : 10.5772/intechopen.86393. ISBN 978-1-78984-523-5. S2CID  191147609 . Проверено 15 июня 2023 г.
  28. ^ Аб Но JY, Юн С.Р., Ким ТД, Чхве И, Юнг Х (2020). «Толл-подобные рецепторы в естественных клетках-киллерах и их применение для иммунотерапии». Журнал иммунологических исследований . 2020 : 2045860. дои : 10.1155/2020/2045860 . ПМК 7199539 . ПМИД  32377528. 
  29. ^ Сивори С., Карломаньо С., Пеше С., Моретта А., Витале М., Марсенаро Э. (2014). «TLR/NCR/KIR: какой использовать и когда?». Границы в иммунологии . 5 : 105. дои : 10.3389/fimmu.2014.00105 . ПМЦ 3958761 . ПМИД  24678311. 
  30. ^ Патель Х, Шоу С.Г., Ши-Вэнь X, Авраам Д., Бейкер Д.М., Цуй Дж.К. (2012). «Толл-подобные рецепторы при ишемии и их потенциальная роль в патофизиологии повреждения мышц при критической ишемии конечностей». Кардиологические исследования и практика . 2012 : 121237. дои : 10.1155/2012/121237 . ПМК 3290818 . ПМИД  22454775. 
  31. ^ Смит М.Дж., Хаякава Ю., Такеда К., Ягита Х. (ноябрь 2002 г.). «Новые аспекты наблюдения за естественными клетками-киллерами и терапии рака». Обзоры природы. Рак . 2 (11): 850–861. дои : 10.1038/nrc928. PMID  12415255. S2CID  1430364.
  32. ^ Лодоен М.Б., Ланье Л.Л. (январь 2005 г.). «Вирусная модуляция иммунитета NK-клеток». Обзоры природы. Микробиология . 3 (1): 59–69. doi : 10.1038/nrmicro1066. PMID  15608700. S2CID  16655783.
  33. ^ аб Антонангели Ф, Зингони А, Сориани А, Сантони А (июнь 2019 г.). «Стареющие клетки: жизнь или смерть — это вопрос NK-клеток». Журнал биологии лейкоцитов . 105 (6): 1275–1283. дои : 10.1002/JLB.MR0718-299R. PMID  30811627. S2CID  73469394.
  34. ^ аб Прата Л.Г., Овсянникова И.Г., Чкония Т., Киркланд Дж.Л. (декабрь 2018 г.). «Очистка стареющих клеток иммунной системой: новые терапевтические возможности». Семинары по иммунологии . 40 : 101275. doi :10.1016/j.smim.2019.04.003. ПМК 7061456 . ПМИД  31088710. 
  35. ^ Эрлз Р.Х., Ли Дж.К. (сентябрь 2020 г.). «Роль естественных клеток-киллеров при болезни Паркинсона». Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (9): 1517–1525. дои : 10.1038/s12276-020-00505-7. ПМК 8080760 . ПМИД  32973221. 
  36. ^ Рёлле А., Поллманн Дж., Червенка А. (сентябрь 2013 г.). «Память об инфекциях: новая роль естественных клеток-киллеров». ПЛОС Патогены . 9 (9): e1003548. дои : 10.1371/journal.ppat.1003548 . ПМЦ 3784484 . ПМИД  24086127. 
  37. ^ Пызик М., Видал С.М. (2009). «Естественные клетки-киллеры: NK-клетки бродят по переулку памяти». Иммунология и клеточная биология . 87 (4): 261–263. дои : 10.1038/icb.2009.10 . PMID  19290015. S2CID  42943696.
  38. ^ ab Sun JC, Beilke JN, Lanier LL (январь 2009 г.). «Адаптивные иммунные особенности естественных клеток-киллеров». Природа . 457 (7229): 557–561. Бибкод : 2009Natur.457..557S. дои : 10.1038/nature07665. ПМЦ 2674434 . ПМИД  19136945. 
  39. ^ Гума М, Ангуло А, Вилчес С, Гомес-Лозано Н, Малатс Н, Лопес-Ботет М (декабрь 2004 г.). «Отпечаток цитомегаловирусной инфекции человека на репертуаре рецепторов NK-клеток». Кровь . 104 (12): 3664–3671. дои : 10.1182/кровь-2004-05-2058 . ПМИД  15304389.
  40. ^ Мэлоун Д.Ф., Люнеманн С., Хенгст Дж., Юнггрен Х.Г., Маннс М.П., ​​Сандберг Дж.К. и др. (2017). «Управляемое цитомегаловирусом адаптивное расширение естественных клеток-киллеров не подвержено влиянию одновременных инфекций, вызванных вирусом хронического гепатита». Границы в иммунологии . 8 (8): 525. дои : 10.3389/fimmu.2017.00525 . ПМЦ 5421146 . ПМИД  28533779. 
  41. ^ Хаммер К., Рюкерт Т., Борст Э.М., Данст Дж., Хаубнер А., Дурек П. и др. (май 2018 г.). «Пептид-специфическое распознавание штаммов цитомегаловируса человека контролирует адаптивные естественные клетки-киллеры». Природная иммунология . 19 (5): 453–463. дои : 10.1038/s41590-018-0082-6. PMID  29632329. S2CID  4718187.
  42. ^ abcd Lash GE, Робсон SC, Балмер Дж. Н. (март 2010 г.). «Обзор: Функциональная роль естественных клеток-киллеров матки (UNK) в децидуальной оболочке ранней беременности человека». Плацента . 31 (Дополнение): S87–S92. дои : 10.1016/j.placenta.2009.12.022. ПМИД  20061017.
  43. ^ Балмер Дж. Н., Уильямс П. Дж., Лэш Дж. Э. (2010). «Иммунные клетки плацентарного ложа». Международный журнал биологии развития . 54 (2–3): 281–294. дои : 10.1387/ijdb.082763jb . ПМИД  19876837.
  44. ^ Копкоу Х.Д., Аллан Д.С., Чен X, Рыбалов Б., Андзельм М.М., Ге Б., Стромингер Дж.Л. (октябрь 2005 г.). «Децидуальные NK-клетки человека образуют незрелые активирующие синапсы и не являются цитотоксичными». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (43): 15563–15568. Бибкод : 2005PNAS..10215563K. дои : 10.1073/pnas.0507835102 . ПМК 1266146 . ПМИД  16230631. 
  45. ^ Сешадри С., Сункара С.К. (2013). «Естественные клетки-киллеры при женском бесплодии и привычном выкидыше: систематический обзор и метаанализ». Обновление репродукции человека . 20 (3): 429–438. дои : 10.1093/humupd/dmt056 . ПМИД  24285824.
  46. ^ Ашкар А.А., Ди Санто Дж.П., Крой Б.А. (июль 2000 г.). «Интерферон гамма способствует инициированию сосудистой модификации матки, целостности децидуальной ткани и созреванию естественных клеток-киллеров матки во время нормальной мышиной беременности». Журнал экспериментальной медицины . 192 (2): 259–270. дои : 10.1084/jem.192.2.259. ПМК 2193246 . ПМИД  10899912. 
  47. ^ О'Лири Дж.Г., Гударзи М., Дрейтон Д.Л., фон Андриан У.Х. (май 2006 г.). «Независимый от Т- и В-клеток адаптивный иммунитет, опосредованный естественными клетками-киллерами». Природная иммунология . 7 (5): 507–516. дои : 10.1038/ni1332. PMID  16617337. S2CID  1459858.
  48. ^ Смолли М., Натараджан С.К., Мондал Дж., Бест Д., Голдман Д., Шантаппа Б. и др. (декабрь 2020 г.). «Наноинженерное разрушение белка теплового шока 90 направлено на лекарственно-индуцированную устойчивость и снимает подавление естественных клеток-киллеров при раке молочной железы». Исследования рака . 80 (23): 5355–5366. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-19-4036. ПМЦ 7718318 . ПМИД  33077554. 
  49. ^ ab Сивори С., Пенде Д., Кватрини Л., Пьетра Г., Делла Кьеза М., Вакка П. и др. (август 2021 г.). «NK-клетки и ILC в иммунотерапии опухолей». Молекулярные аспекты медицины . 80 : 100870. дои : 10.1016/j.mam.2020.100870. hdl : 11573/1480427 . PMID  32800530. S2CID  221143327.
  50. ^ ab Сивори С., Меацца Р., Кинтарелли С., Карломаньо С., Делла Кьеза М., Фалько М. и др. (октябрь 2019 г.). «Иммунотерапия NK-клеток при гематологических злокачественных новообразованиях». Журнал клинической медицины . 8 (10): 1702. doi : 10.3390/jcm8101702 . ПМК 6832127 . ПМИД  31623224. 
  51. ^ Дахер М., Резвани К. (апрель 2018 г.). «Натуральные клетки-киллеры нового поколения для иммунотерапии рака: перспективы генной инженерии». Современное мнение в иммунологии . 51 : 146–153. дои : 10.1016/j.coi.2018.03.013. ПМК 6140331 . ПМИД  29605760. 
  52. ^ Гудридж Дж. П., Махмуд С., Чжу Х., Гайдарова С., Блюм Р., Бьордал Р. и др. (13.11.2019). «FT596: трансляция первых в своем роде готовых клеток CAR-NK, нацеленных на мультиантигены, с инженерной устойчивостью для лечения B-клеточных злокачественных новообразований». Кровь . 134 (Supplement_1): 301. doi : 10.1182/blood-2019-129319 . ISSN  0006-4971. S2CID  209578805.
  53. ^ Бачанова В., Кайси З., Льюис Д., Маакарон Дж.Э., Джанакирам М., Барц А. и др. (05.11.2020). «Начальная клиническая активность FT596, первого в своем классе, готового к использованию мультиантигенного таргетного препарата CD19 CAR NK-клеточной терапии на основе iPSC при рецидивирующей/рефрактерной B-клеточной лимфоме». Кровь . 136 (Дополнение 1): 8. doi : 10.1182/blood-2020-141606 . ISSN  0006-4971. S2CID  228912346.
  54. ^ Гонг Дж.Х., Маки Г., Клингеманн Х.Г. (апрель 1994 г.). «Характеристика линии клеток человека (NK-92) с фенотипическими и функциональными характеристиками активированных естественных клеток-киллеров». Лейкемия. 8 (4): 652–8. ПМИД 8152260.
  55. ^ Араи С., Мигер Р., Сверинген М., Мьинт Х., Рич Э., Мартинсон Дж., Клингеманн Х. (2008). «Инфузия аллогенной клеточной линии NK-92 пациентам с распространенным почечно-клеточным раком или меланомой: исследование I фазы». Цитотерапия . 10 (6): 625–632. дои : 10.1080/14653240802301872. ПМИД  18836917.
  56. ^ Тонн Т., Беккер С., Эссер Р., Швабе Д., Зейфрид Э. (август 2001 г.). «Клеточная иммунотерапия злокачественных новообразований с использованием клональной линии естественных киллеров NK-92». Журнал гематотерапии и исследований стволовых клеток . 10 (4): 535–544. дои : 10.1089/15258160152509145. ПМИД  11522236.
  57. ^ Маки Г., Клингеманн Х.Г., Мартинсон Дж.А., Тэм Ю.К. (июнь 2001 г.). «Факторы, регулирующие цитотоксическую активность линии естественных клеток-киллеров человека NK-92». Журнал гематотерапии и исследований стволовых клеток . 10 (3): 369–383. дои : 10.1089/152581601750288975. ПМИД  11454312.
  58. ^ Наваррете-Гальван Л., Гульельмо М., Круз Амайя Дж., Смит-Гаген Дж., Ломбарди В.К., Мерика Р., Худиг Д. (апрель 2022 г.). «Оптимизация серийных убийц NK-92: гамма-облучение, лигирование CD95/Fas и атака NK или LAK ограничивают цитотоксическую эффективность». Журнал трансляционной медицины . 20 (1): 151. дои : 10.1186/s12967-022-03350-6 . ПМЦ 8976335 . ПМИД  35366943. 
  59. ^ Уильямс Б.А., Лоу А.Д., Рути Б., ДенХолландер Н., Гупта В., Ван XH и др. (октябрь 2017 г.). «Испытание I фазы клеток NK-92 при рефрактерных гематологических злокачественных новообразованиях, рецидивирующих после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток, демонстрирует безопасность и доказательства эффективности». Онкотаргет . 8 (51): 89256–89268. doi : 10.18632/oncotarget.19204. ПМЦ 5687687 . ПМИД  29179517. 
  60. ^ Тонн Т., Швабе Д., Клингеманн Х.Г., Беккер С., Эссер Р., Кёль У. и др. (Декабрь 2013). «Лечение больных раком на поздних стадиях с использованием линии естественных клеток-киллеров NK-92». Цитотерапия . 15 (12): 1563–1570. doi :10.1016/j.jcyt.2013.06.017. ПМИД  24094496.
  61. ^ Йохемс С., Ходж Дж.В., Фантини М., Фуджи Р., Мориллон Ю.М., Грейнер Дж.В. и др. (декабрь 2016 г.). «Линия NK-клеток (haNK), экспрессирующая высокие уровни гранзима и созданная для экспрессии аллели CD16 с высоким сродством». Онкотаргет . 7 (52): 86359–86373. doi : 10.18632/oncotarget.13411. ПМЦ 5341330 . PMID  27861156. S2CID  3464303. 
  62. ^ Снайдер К.М., Халлсик Р., Мишра Х.К., Мендес Д.К., Ли Ю., Рогич А. и др. (2018). «Экспрессия рекомбинантного высокоаффинного Fc-рецептора IgG с помощью сконструированных NK-клеток в качестве стыковочной платформы для терапевтических моноклональных антител, нацеленных на раковые клетки». Границы в иммунологии . 9 : 2873. дои : 10.3389/fimmu.2018.02873 . ПМК 6291448 . ПМИД  30574146. 
  63. ^ Клингеманн Х. «Разработанные готовые линии NK-клеток для таргетной иммунотерапии рака». Frontiers in Cancer Immunotherapy, NYAS, 26–27 апреля 2018 г., www.nyas.org/Immunotherapy2018.
  64. ^ аб Буассель Л., Бетанкур-Буассель М., Лу В., Краузе Д.С., Ван Эттен Р.А., Вельс В.С., Клингеманн Х. (октябрь 2013 г.). «Перенацеливание на клетки NK-92 с помощью CD19- и CD20-специфичных химерных антигенных рецепторов выгодно отличается от антителозависимой клеточной цитотоксичности». Онкоиммунология . 2 (10): е26527. дои : 10.4161/onci.26527. ПМЦ 3881109 . ПМИД  24404423. 
  65. ^ «Стратегии нацеливания на NK-клетки приобретают свои собственные» . 16 апреля 2021 г.
  66. ^ Фабиан КП, Ходж Дж.В. (декабрь 2021 г.). «Новая роль готовых сконструированных естественных клеток-киллеров в таргетной иммунотерапии рака». Молекулярная терапия онколитики . 23 : 266–276. дои : 10.1016/j.omto.2021.10.001. ПМЦ 8560822 . PMID  34761106. S2CID  239089319. 
  67. ^ «Открытое исследование фазы 1 PD-L1 t-haNK у субъектов с местно-распространенным или метастатическим солидным раком» . 9 мая 2022 г.
  68. ^ Роббинс Ю., Грин С., Фридман Дж., Клавихо П.Е., Ван Ваес С., Фабиан К.П. и др. (июль 2020 г.). «Контроль опухоли посредством нацеливания на PD-L1 с помощью NK-клеток, модифицированных химерным антигенным рецептором». электронная жизнь . 9 . дои : 10.7554/eLife.54854 . ПМК 7340502 . ПМИД  32633234. 
  69. ^ Фабиан К.П., Пэджет М.Р., Донахью Р.Н., Солочински К., Роббинс Ю., Аллен К.Т. и др. (май 2020 г.). «PD-L1, нацеленный на NK-клетки с высоким сродством (t-haNK), индуцирует прямые противоопухолевые эффекты и нацелен на супрессивные популяции MDSC». Журнал иммунотерапии рака . 8 (1): e000450. doi : 10.1136/jitc-2019-000450. ПМЦ 7247398 . ПМИД  32439799. 
  70. ^ Чжан С., Бургер MC, Дженневейн Л., Генслер С., Шенфельд К., Зейнер П. и др. (май 2016 г.). «ErbB2/HER2-специфичные NK-клетки для таргетной терапии глиобластомы». Журнал Национального института рака . 108 (5). дои : 10.1093/jnci/djv375 . ПМИД  26640245.
  71. ^ Бургер MC, Чжан С., Хартер П.Н., Романски А., Штрасхаймер Ф., Сенфт С. и др. (2019). «Созданные CAR NK-клетки для лечения глиобластомы: превращение врожденных эффекторов в точные инструменты для иммунотерапии рака». Границы в иммунологии . 10 : 2683. дои : 10.3389/fimmu.2019.02683 . ПМК 6868035 . ПМИД  31798595. 
  72. ^ Романски А., Ухерек С., Баг Г., Зейфрид Э., Клингеманн Х., Вельс В.С. и др. (июль 2016 г.). «Сконструированные CD19-CAR клетки NK-92 достаточны для преодоления устойчивости NK-клеток при B-клеточных злокачественных новообразованиях». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 20 (7): 1287–1294. дои : 10.1111/jcmm.12810. ПМЦ 4929308 . ПМИД  27008316. 
  73. ^ «ImmunityBio объявляет об исследовании под руководством НИЗ, подтверждающем, что терапия PD-L1 T-haNK преодолевает бегство Т-клеток при нескольких типах резистентных опухолей» . 22 марта 2021 г.
  74. ^ Вари Ф, Арпон Д., Кин С., Герцберг М.С., Талауликар Д., Джайн С. и др. (апрель 2018 г.). «Уклонение от иммунитета через PD-1/PD-L1 на NK-клетках и моноцитах/макрофагах более выражено при лимфоме Ходжкина, чем при DLBCL». Кровь . 131 (16): 1809–1819. doi : 10.1182/blood-2017-07-796342. ПМЦ 5922274 . ПМИД  29449276. 
  75. ^ Базельга Дж., Перес Э.А., Пиенковски Т., Белл Р. (1 сентября 2006 г.). «Адъювантный трастузумаб: важная веха в лечении HER-2-положительного раннего рака молочной железы». Онколог . 11 (Приложение 1): 4–12. doi : 10.1634/теонколог.11-90001-4 . ПМИД  16971734.
  76. ^ Лу Х, Ян Ю, Гад Э, Инацука С, Веннер Калифорния, Дисис МЛ, Стэндиш ЖЖ (ноябрь 2011 г.). «Агонист TLR2 PSK активирует NK-клетки человека и усиливает противоопухолевый эффект терапии моноклональными антителами, нацеленными на HER2». Клинические исследования рака . 17 (21): 6742–6753. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-11-1142. ПМК 3206987 . ПМИД  21918170. 
  77. ^ Видеманн Г.М., Якоби С.Дж., Чалупка М., Крахан А., Хамм С., Штробль С. и др. (июль 2016 г.). «Новый агонист TLR7 обращает вспять анергию NK-клеток и излечивает мышей с лимфомой RMA-S». Онкоиммунология . 5 (7): e1189051. дои : 10.1080/2162402X.2016.1189051. ПМК 5006928 . ПМИД  27622045. 
  78. ^ Дитш Г.Н., Лу Х., Ян Й., Моришима С., Чоу Л.К., Дисис М.Л., Хершберг Р.М. (2016). «Координированная активация Toll-подобного рецептора 8 (TLR8) и NLRP3 агонистом TLR8, VTX-2337, активирует активность опухолевых естественных клеток-киллеров». ПЛОС ОДИН . 11 (2): e0148764. Бибкод : 2016PLoSO..1148764D. дои : 10.1371/journal.pone.0148764 . ПМЦ 4771163 . ПМИД  26928328. 
  79. ^ Офферсен Р., Ниссен С.К., Расмуссен Т.А., Остергаард Л., Дентон П.В., Согаард О.С., Толструп М. (май 2016 г.). «Новый агонист Toll-подобного рецептора 9, MGN1703, усиливает транскрипцию ВИЧ-1 и опосредованное NK-клетками ингибирование аутологичных CD4+ Т-клеток, инфицированных ВИЧ-1». Журнал вирусологии . 90 (9): 4441–4453. дои : 10.1128/JVI.00222-16. ПМЦ 4836316 . ПМИД  26889036. 
  80. ^ ab Альтер Г., Хекерман Д., Шнайдевинд А., Фадда Л., Кэди К.М., Карлсон Дж.М. и др. (август 2011 г.). «Адаптация ВИЧ-1 к иммунному давлению, опосредованному NK-клетками». Природа . 476 (7358): 96–100. дои : 10.1038/nature10237. ПМК 3194000 . ПМИД  21814282. 
  81. ^ Ёкояма В.М., Сойка Д.К., Пэн Х., Тянь З. (01.01.2013). «Тканевые естественные клетки-киллеры». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 78 : 149–156. дои : 10.1101/sqb.2013.78.020354 . ПМИД  24584057.
  82. ^ Сойка Д.К., Плугастель-Дуглас Б., Ян Л., Пак-Виттель М.А., Артёмов М.Н., Иванова Ю. и др. (Январь 2014). «Тканерезидентные естественные клетки-киллеры (NK) представляют собой клеточные линии, отличные от NK-клеток тимуса и обычных NK-клеток селезенки». электронная жизнь . 3 : e01659. дои : 10.7554/elife.01659 . ПМЦ 3975579 . ПМИД  24714492. 
  83. ^ аб Догра П., Ранкан С., Ма В., Тот М., Сенда Т., Карпентер DJ и др. (февраль 2020 г.). «Тканевые детерминанты развития, функции и проживания NK-клеток человека». Клетка . 180 (4): 749–763.e13. дои : 10.1016/j.cell.2020.01.022. ПМК 7194029 . ПМИД  32059780. 
  84. ^ Хадспет К., Донадон М., Чимино М., Понтарини Э., Тенторио П., Прети М. и др. (январь 2016 г.). «Резидентные в печени человека CD56 (яркие)/CD16 (отрицательные) NK-клетки сохраняются в печеночных синусоидах за счет участия путей CCR5 и CXCR6». Журнал аутоиммунитета . 66 : 40–50. дои :10.1016/j.jaut.2015.08.011. ПМЦ 4718768 . ПМИД  26330348. 
  85. ^ Фасбендер Ф., Видера А., Хенгстлер Дж.Г., Ватцл С. (2016). «Естественные клетки-киллеры и фиброз печени». Границы в иммунологии . 7:19 . дои : 10.3389/fimmu.2016.00019 . ПМЦ 4731511 . ПМИД  26858722. 
  86. ^ abc Роми Р., Розарио М., Берриен-Эллиотт М.М., Вагнер Дж.А., Джуэлл Б.А., Шаппе Т. и др. (сентябрь 2016 г.). «Цитокин-индуцированные естественные клетки-киллеры, подобные памяти, проявляют усиленную реакцию против миелоидного лейкоза». Наука трансляционной медицины . 8 (357): 357ра123. doi : 10.1126/scitranslmed.aaf2341. ПМК 5436500 . ПМИД  27655849. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы, посвященные естественным клеткам-киллерам .