stringtranslate.com

Иммуногенность

Иммуногенность — это способность чужеродного вещества, например антигена , вызывать иммунный ответ в организме человека или другого животного. Он может быть желательным или нежелательным:

Проблема в биотерапии заключается в прогнозировании иммуногенного потенциала новых терапевтических белков. [3] Например, данные об иммуногенности из стран с высоким уровнем дохода не всегда можно перенести в страны с низким и средним уровнем дохода. [4] Другая проблема заключается в рассмотрении того, как иммуногенность вакцин меняется с возрастом. [5] [6] Поэтому, как заявила Всемирная организация здравоохранения , иммуногенность следует исследовать на целевой популяции, поскольку испытания на животных и модели in vitro не могут точно предсказать иммунный ответ у людей. [7]

Антигенность — это способность химической структуры (антигена или гаптена ) специфически связываться с группой определенных продуктов, обладающих адаптивным иммунитетом : рецепторами Т-клеток или антителами (также известными как рецепторы В-клеток ). Антигенность в прошлом чаще использовалась для обозначения того, что сейчас известно как иммуногенность, и эти два термина по-прежнему часто используются взаимозаменяемо. Однако, строго говоря, иммуногенность относится к способности антигена вызывать адаптивный иммунный ответ . Таким образом, антиген может специфически связываться с рецептором Т- или В-клеток, но не вызывать адаптивный иммунный ответ. Если антиген вызывает ответ, он является «иммуногенным антигеном», который называется иммуногеном .

Антигенная иммуногенная активность

Многие липиды и нуклеиновые кислоты являются относительно небольшими молекулами и/или обладают неиммуногенными свойствами. Следовательно, им может потребоваться конъюгация с эпитопом, таким как белок или полисахарид, для повышения иммуногенной активности, чтобы они могли вызывать иммунный ответ. [8]

Характеристики антигена

Иммуногенность зависит от множества характеристик антигена:

Т-клеточные эпитопы

Содержание эпитопа Т-клеток является одним из факторов, которые способствуют антигенности . Аналогичным образом, эпитопы Т-клеток могут вызывать нежелательную иммуногенность, включая развитие ADA. Ключевым фактором, определяющим иммуногенность эпитопа Т-клеток, является прочность связывания эпитопов Т-клеток с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC или HLA ). Эпитопы с более высокой аффинностью связывания с большей вероятностью будут отображаться на поверхности клетки. Поскольку рецептор Т-клеток Т-клеток распознает определенный эпитоп, только определенные Т-клетки способны реагировать на определенный пептид, связанный с MHC на поверхности клетки. [11]

При введении белковых лекарственных препаратов (например, ферментов, моноклональных антител, замещающих белков) или вакцин антигенпрезентирующие клетки (АПК), такие как В-клетки или дендритные клетки, будут представлять эти вещества в виде пептидов, которые могут распознавать Т-клетки. Это может привести к нежелательной иммуногенности, включая АДА и аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунная тромбоцитопения (ИТП) после воздействия рекомбинантного тромбопоэтина и чистая эритроцитарная аплазия, которая была связана с определенной формулой эритропоэтина (Эпрекс). [11]

Моноклональные антитела

Факторы, влияющие на иммуногенность моноклональных антител

Терапевтические моноклональные антитела (mAbs) используются для лечения нескольких заболеваний, включая рак и ревматоидный артрит . [12] Следовательно, высокая иммуногенность ограничивала эффективность и была связана с тяжелыми инфузионными реакциями. Хотя точный механизм неясен, предполагается, что mAbs вызывают инфузионные реакции, вызывая взаимодействия антител с антигенами, такие как повышенное образование антител иммуноглобулина E (IgE), которые могут связываться с тучными клетками и последующей дегрануляцией , вызывая симптомы, похожие на аллергию, а также высвобождение дополнительных цитокинов . [13]

Несколько инноваций в генной инженерии привели к снижению иммуногенности (также известной как деиммунизация) моноклональных антител. Генная инженерия привела к созданию гуманизированных и химерных антител путем замены мышиных константных и комплементарных областей цепей иммуноглобулинов на человеческие аналоги. [14] [15] Хотя это снизило иногда экстремальную иммуногенность, связанную с мышиными моноклональными антителами, ожидание того, что все полностью человеческие моноклональные антитела не будут обладать нежелательными иммуногенными свойствами, остается невыполненным. [16] [17]

Методы оценки

Скрининг in silico

Содержание эпитопа Т-клеток, которое является одним из факторов, способствующих риску иммуногенности, теперь можно измерить относительно точно с помощью инструментов in silico . Иммуноинформатические алгоритмы для идентификации эпитопов Т-клеток теперь применяются для сортировки терапевтических белков по категориям высокого и низкого риска. Эти категории относятся к оценке и анализу того, вызовет ли иммунотерапия или вакцина нежелательную иммуногенность. [18]

Один из подходов заключается в разборе последовательностей белков на перекрывающиеся нонамерные (то есть 9 аминокислот) пептидные рамки, каждая из которых затем оценивается на предмет связывающего потенциала с каждым из шести распространенных аллелей HLA класса I, которые «покрывают» генетический фон большинства людей во всем мире. [11] Вычисляя плотность высокооцененных рамок в белке, можно оценить общую «оценку иммуногенности» белка. Кроме того, можно идентифицировать подобласти плотно упакованных высокооцененных рамок или «кластеры» потенциальной иммуногенности, а также можно рассчитать и скомпилировать оценки кластеров.

Используя этот подход, можно рассчитать клиническую иммуногенность новых белковых терапевтических средств. Следовательно, ряд биотехнологических компаний интегрировали иммуногенность in silico в свой доклинический процесс при разработке новых белковых препаратов.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Leroux-Roels, Geert; Bonanni, Paolo; Tantawichien, Terapong; Zepp, Fred (август 2011 г.). «Разработка вакцин». Перспективы вакцинологии . 1 (1): 115–150. doi : 10.1016/j.pervac.2011.05.005 .
  2. ^ Де Гроот, Энн С.; Скотт, Дэвид В. (ноябрь 2007 г.). «Иммуногенность белковых терапевтических средств». Тенденции в иммунологии . 28 (11): 482–490. doi :10.1016/j.it.2007.07.011. PMID  17964218.
  3. ^ Бейкер, Мэтью; Рейнольдс, Хелен М.; Лумичизи, Брук; Брайсон, Кристин Дж. (октябрь 2010 г.). «Иммуногенность белковых терапевтических средств: основные причины, последствия и проблемы». Self/Nonself . 1 (4): 314–322. doi :10.4161/self.1.4.13904. PMC 3062386 . PMID  21487506. 
  4. ^ Линдси, Бенджамин Б.; Армитидж, Эдвин П.; Кампманн, Беате; де Сильва, Тушан И. (апрель 2019 г.). «Эффективность, результативность и иммуногенность вакцин против гриппа в Африке: систематический обзор» (PDF) . The Lancet Infectious Diseases . 19 (4): e110–e119. doi :10.1016/S1473-3099(18)30490-0. hdl : 10044/1/65398 . PMID  30553695. S2CID  58767762.
  5. ^ Nic Lochlainn, Laura M; de Gier, Brechje; van der Maas, Nicoline; Strebel, Peter M; Goodman, Tracey; van Binnendijk, Rob S; de Melker, Hester E; Hahné, Susan JM (ноябрь 2019 г.). «Иммуногенность, эффективность и безопасность вакцинации против кори у младенцев младше 9 месяцев: систематический обзор и метаанализ». The Lancet Infectious Diseases . 19 (11): 1235–1245. doi :10.1016/S1473-3099(19)30395-0. PMC 6838664 . PMID  31548079. 
  6. ^ Сэмсон, Сандрин И.; Левенталь, Филлип С.; Саламанд, Камилла; Менг, Я.; Сит, Брюс Т.; Ландольфи, Виктория; Гринберг, Дэвид; Холлингсворт, Розалинд (4 марта 2019 г.). «Иммуногенность высокодозной трехвалентной инактивированной вакцины против гриппа: систематический обзор и метаанализ». Expert Review of Vaccines . 18 (3): 295–308. doi :10.1080/14760584.2019.1575734. PMID  30689467. S2CID  59338782.
  7. ^ ВОЗ (2014). Комитет экспертов ВОЗ по биологической стандартизации . Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-069262-6. OCLC  888748977.[ нужна страница ]
  8. ^ Dowds, C. Marie; Kornell, Sabin-Christin; Blumberg, Richard S.; Zeissig, Sebastian (1 января 2014 г.). «Липидные антигены в иммунитете». Biological Chemistry . 395 (1): 61–81. doi :10.1515/hsz-2013-0220. PMC 4128234 . PMID  23999493. 
  9. ^ Стивен, Том Ли; Гронек, Лора; Калка-Молл, Вильтруд Мария (2010). «Модуляция адаптивных иммунных ответов бактериальными цвиттерионными полисахаридами». Международный журнал микробиологии . 2010 : 917075. doi : 10.1155/2010/917075 . PMC 3017905. PMID  21234388 . 
  10. ^ Фишман, Джонатан М.; Уайлс, Кэтрин; Вуд, Кэтрин Дж. (2015). «Реакция приобретенного иммунитета на биоматериалы, включая как естественные, так и синтетические биоматериалы». В Badylak, Стивен Ф. (ред.). Реакция хозяина на биоматериалы . Academic Press. стр. 151–187. doi :10.1016/B978-0-12-800196-7.00008-6. ISBN 978-0-12-800196-7.
  11. ^ abc Вебер, Констанце А.; Мехта, Прима Дж.; Ардито, Мэтт; Моисе, Ленни; Мартин, Билл; Де Гроот, Энн С. (30 сентября 2009 г.). «Т-клеточный эпитоп: друг или враг? Иммуногенность биопрепаратов в контексте». Advanced Drug Delivery Reviews . 61 (11): 965–976. doi :10.1016/j.addr.2009.07.001. PMC 7103283 . PMID  19619593. 
  12. ^ Сингх, Сурджит; Кумар, Нитиш К.; Двиведи, Прадип; Чаран, Джайкаран; Каур, Римплджит; Сидху, Прити; Чу, Винай К. (9 октября 2018 г.). «Моноклональные антитела: обзор». Современная клиническая фармакология . 13 (2): 85–99. дои : 10.2174/1574884712666170809124728. PMID  28799485. S2CID  27211386.
  13. ^ Шнайдер, Бенно ; Пихлер, Вернер Дж. (2009). «Механизмы лекарственно-индуцированной аллергии». Труды клиники Майо . 84 (3): 268–272. doi :10.4065/84.3.268. PMC 2664605. PMID  19252115. 
  14. ^ Doevendans, Erik; Schellekens, Huub (5 марта 2019 г.). «Иммуногенность инновационных и биоподобных моноклональных антител». Антитела . 8 (1): 21. doi : 10.3390/antib8010021 . PMC 6640699 . PMID  31544827. 
  15. ^ Стриевская, Агнешка; Кепура, Катажина; Либровский, Тадеуш; Лочинский, Станислав (сентябрь 2013 г.). «Биотехнология и генная инженерия в разработке новых лекарств. Часть II. Моноклональные антитела, современные вакцины и генная терапия». Фармакологические отчеты . 65 (5): 1086–1101. дои : 10.1016/s1734-1140(13)71467-1. ПМИД  24399705.
  16. ^ Лонберг, Нильс; Хусар, Деннис (январь 1995 г.). «Антитела человека от трансгенных мышей». Международные обзоры иммунологии . 13 (1): 65–93. doi :10.3109/08830189509061738. PMID  7494109.
  17. ^ Пекораро, Валентина; Де Сантис, Елена; Мелегари, Алессандра; Тренти, Томмазо (июнь 2017 г.). «Влияние иммуногенности ингибиторов ФНОα на аутоиммунные воспалительные заболевания. Систематический обзор и метаанализ». Autoimmunity Reviews . 16 (6): 564–575. doi :10.1016/j.autrev.2017.04.002. PMID  28411169.
  18. ^ Куриакосе, Аншу; Чирмуле, Нарендра; Наир, Прадип (2016). «Иммуногенность биотерапевтических средств: причины и связь с посттрансляционными модификациями». Журнал исследований иммунологии . 2016 : 1–18. doi : 10.1155/2016/1298473 . PMC 4942633. PMID  27437405 . 
Найдите информацию об иммуногенности в Викисловаре, бесплатном словаре.


Дальнейшее чтение