stringtranslate.com

Иммуностарение

Иммуностарение – это постепенное ухудшение иммунной системы , вызванное естественным возрастом . Обзор 2020 года пришел к выводу, что адаптивная иммунная система страдает больше, чем врожденная иммунная система . [1] Иммуностарение включает в себя как способность хозяина реагировать на инфекции, так и развитие долговременной иммунной памяти. Возрастной иммунодефицит обнаруживается как у долгоживущих, так и у короткоживущих видов как функция их возраста относительно ожидаемой продолжительности жизни, а не прошедшего времени. [2]

Его изучали на животных моделях, включая мышей, сумчатых и обезьян. [3] [4] [5] Иммуностарение является фактором, способствующим увеличению частоты заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Наряду с анергией и истощением Т-клеток , иммуностарение относится к основным состояниям дисфункции иммунной системы. Однако, хотя анергия Т-клеток является обратимым состоянием, по состоянию на 2020 год не было разработано никаких методов обращения иммуностарения. [6] [7]

Иммуностарение не является случайным ухудшенным явлением, скорее, оно, по-видимому, обратно повторяет эволюционную модель. Большинство параметров, на которые влияет иммуностарение, по-видимому, находятся под генетическим контролем. [8] Иммуностарение можно рассматривать как результат постоянного воздействия неизбежного воздействия различных антигенов, таких как вирусы и бактерии . [9]

Возрастное снижение иммунной функции

Старение иммунной системы – противоречивое явление. Старение относится к репликативному старению из клеточной биологии , которое описывает состояние, когда верхний предел клеточных делений ( предел Хейфлика ) был превышен, и такие клетки совершают апоптоз или теряют свои функциональные свойства. Иммуностарение обычно означает сильный сдвиг как структурных, так и функциональных параметров, который имеет клинически значимый результат. [10] Инволюция тимуса, вероятно, является наиболее важным фактором, ответственным за иммуностарение. Инволюция тимуса распространена у большинства млекопитающих; у человека оно начинается после полового созревания , поскольку иммунологическая защита против большинства новых антигенов необходима главным образом в младенчестве и детстве. [11]

Основной характеристикой иммуносенцентного фенотипа является сдвиг в распределении субпопуляций Т-клеток. По мере инволюции тимуса количество наивных Т-клеток (особенно CD8+ ) уменьшается, таким образом, наивные Т-клетки гомеостатически пролиферируют в Т-клетки памяти в качестве компенсации. [5] Считается, что переход к фенотипу памяти может быть ускорен путем рестимуляции иммунной системы стойкими патогенами , такими как ЦМВ и ВПГ . По оценкам, к 40 годам от 50% до 85% взрослых заразились цитомегаловирусом человека ( ЦМВЦ ). [1] Повторяющиеся инфекции, вызванные латентными вирусами герпеса, могут истощить иммунную систему пожилых людей. [12] Последовательная, повторяющаяся стимуляция такими патогенами приводит к преимущественной дифференцировке фенотипа памяти Т-клеток, а в обзоре 2020 года сообщалось, что предшественники CD8 + Т-клеток, специфичные для наиболее редких и менее часто присутствующих антигенов, выделяют больше всего. [5] Такой сдвиг распределения приводит к повышенной восприимчивости к непостоянным инфекциям, раку, аутоиммунным заболеваниям, сердечно-сосудистым заболеваниям и многим другим. [13] [14]

Т-клетки — не единственные иммунные клетки, на которые влияет старение:

Согласно теории антагонистической плейотропии старения, помимо изменений в иммунных реакциях, благоприятные эффекты воспаления , направленные на нейтрализацию опасных и вредных агентов в раннем возрасте и во взрослом возрасте, становятся вредными в конце жизни, в период, в значительной степени не предусмотренный эволюцией. . [25] Изменения в лимфоидном компартменте несут ответственность не только за сбои в работе иммунной системы . Хотя производство миелоидных клеток, по-видимому, не снижается с возрастом, регуляция макрофагов нарушается в результате изменений окружающей среды. [26]

Т-клеточные биомаркеры возрастной дисфункции

Функциональная способность Т-клеток больше всего зависит от эффектов старения. Возрастные изменения очевидны на всех стадиях развития Т-клеток, что делает их важным фактором иммуностарения. [27] Снижение функции Т-клеток начинается с прогрессирующей инволюции тимуса , который является органом, необходимым для созревания Т-клеток . Это снижение, в свою очередь, снижает выработку IL-2 [28] [29] и уменьшение/истощение количества тимоцитов (т.е. незрелых Т-клеток), тем самым снижая продукцию периферических наивных Т-клеток. [30] [31] После созревания и циркуляции по периферической системе Т-клетки подвергаются пагубным возрастным изменениям. В результате организм практически лишен девственных Т-клеток, что делает его более склонным к различным заболеваниям. [9]

Проблемы

У пожилых людей часто наблюдаются неспецифические признаки и симптомы, а признаки очаговой инфекции часто отсутствуют или скрыты хроническими заболеваниями. [2] Это усложняет диагностику и лечение.

Вакцинация пожилых людей

Снижение эффективности вакцинации у пожилых людей связано с их ограниченной способностью реагировать на иммунизацию новыми нестойкими патогенами и коррелирует как с изменениями CD4:CD8, так и с нарушением функции дендритных клеток. [48] ​​Таким образом, вакцинация на более ранних этапах жизни кажется более эффективной, хотя продолжительность эффекта варьируется в зависимости от возбудителя. [49] [10]

Спасение фенотипа пожилого возраста

Удаление стареющих клеток с помощью сенолитических соединений было предложено как метод повышения иммунитета при старении. [50]

Старение иммунной системы мышей можно частично ограничить путем восстановления роста тимуса, чего можно достичь путем трансплантации пролиферативных эпителиальных клеток тимуса от молодых мышей. [51] В доклинических исследованиях было доказано, что метформин замедляет старение. [52] Его защитный эффект, вероятно, обусловлен в первую очередь нарушением метаболизма митохондрий, в частности снижением продукции реактивного кислорода [53] или увеличением соотношения АМФ:АТФ [54] и снижением соотношения НАД/НАДН. Коэнзим НАД+ снижается в различных тканях в зависимости от возраста, и поэтому изменения, связанные с окислительно-восстановительным потенциалом, по-видимому, имеют решающее значение в процессе старения [55] , а добавки НАД+ могут оказывать защитное действие. [56] Рапамицин , противоопухолевый и иммунодепрессант, действует аналогичным образом. [57]

Рекомендации

  1. ^ аб Панграцци Л., Вайнбергер Б. (февраль 2020 г.). «Т-клетки, старение и старение». Экспериментальная геронтология . 134 : 110887. doi : 10.1016/j.exger.2020.110887. PMID  32092501. S2CID  211237913.
  2. ^ ab Джинальди Л., Лорето М.Ф., Корси М.П., ​​Модести М., Де Мартинис М. (август 2001 г.). «Иммуностарение и инфекционные болезни». Микробы и инфекции . 3 (10): 851–857. дои : 10.1016/S1286-4579(01)01443-5. ПМИД  11580980.
  3. ^ Летендре С., Сойер Э., Молодой LJ, Old JM (2018). «Иммуностарение у содержащихся в неволе сумчатых краснохвостых фаскогалов (Phascogale Calura)». БМК Зоология . 3 : 10. дои : 10.1186/s40850-018-0036-3 . S2CID  53496572.
  4. ^ Летендре С., Молодой LJ, Старый JM (октябрь 2018 г.). «Ограничения в выделении и стимуляции мононуклеарных клеток селезенки у сумчатых дасюридов Phascogale Calura». Исследовательские заметки BMC . 11 (1): 712. doi : 10.1186/s13104-018-3824-5 . ПМК 6180634 . ПМИД  30305168. 
  5. ^ abc Николич-Зугич Дж., Радд Б.Д. (август 2010 г.). «Иммунная память и старение: бесконечный или конечный ресурс?». Современное мнение в иммунологии . 22 (4): 535–540. дои : 10.1016/j.coi.2010.06.011. ПМК 2925022 . ПМИД  20674320. 
  6. ^ Аб Креспо Дж., Сунь Х., Веллинг Т.Х., Тиан З., Цзоу В. (апрель 2013 г.). «Анергия Т-клеток, истощение, старение и стволовость в микроокружении опухоли». Современное мнение в иммунологии . 25 (2): 214–221. дои : 10.1016/j.coi.2012.12.003. ПМЦ 3636159 . ПМИД  23298609. 
  7. ^ Чжан Цз, Лю С, Чжан Б, Цяо Л, Чжан Ю, Чжан Ю (2020). «Дисфункция Т-клеток и истощение при раке». Границы клеточной биологии и биологии развития . 8:17 . дои : 10.3389/fcell.2020.00017 . ПМК 7027373 . ПМИД  32117960. 
  8. ^ abc Франчески С., Валенсен С., Фаньони Ф., Барби С., Бонафе М. (декабрь 1999 г.). «Биомаркеры иммуностарения с точки зрения эволюции: проблема гетерогенности и роль антигенной нагрузки». Экспериментальная геронтология . 34 (8): 911–921. дои : 10.1016/S0531-5565(99)00068-6. PMID  10673145. S2CID  32614875.
  9. ^ ab Франчески С., Бонафе М., Валенсен С. (февраль 2000 г.). «Иммуностарение человека: преобладание врожденного иммунитета, недостаточность клонотипического иммунитета и заполнение иммунологического пространства». Вакцина . 18 (16): 1717–1720. дои : 10.1016/S0264-410X(99)00513-7. ПМИД  10689155.
  10. ^ abc Pawelec G (май 2018 г.). «Возраст и иммунитет: что такое «иммунное старение»?». Экспериментальная геронтология . 105 : 4–9. дои : 10.1016/j.exger.2017.10.024. PMID  29111233. S2CID  46819839.
  11. ^ Шэнли Д.П., Aw D, Мэнли Н.Р., Палмер Д.Б. (июль 2009 г.). «Эволюционный взгляд на механизмы иммуностарения». Тенденции в иммунологии . 30 (7): 374–381. дои : 10.1016/j.it.2009.05.001. ПМИД  19541538.
  12. ^ Николич-Зугич Дж (2008). «Старение и пожизненное поддержание субпопуляций Т-клеток перед лицом латентных персистирующих инфекций». Обзоры природы Иммунология . 8 (7): 512–522. дои : 10.1038/nri2318. ПМЦ 5573867 . ПМИД  18469829. 
  13. ^ Хаким FT, Гресс RE (сентябрь 2007 г.). «Иммуностарение: дефицит адаптивного иммунитета у пожилых людей». Тканевые антигены . 70 (3): 179–189. дои : 10.1111/j.1399-0039.2007.00891.x . ПМИД  17661905.
  14. ^ Хак К., МакЭлхани Дж. Э. (август 2014 г.). «Иммуностарение: вакцинация против гриппа и пожилые люди». Современное мнение в иммунологии . 29 : 38–42. дои : 10.1016/j.coi.2014.03.008. ПМИД  24769424.
  15. ^ Монга I, Каур К., Дханда С. (март 2022 г.). «Возвращаясь к гемопоэзу: применение объемной и одноклеточной транскриптомики, анализирующей транскрипционную гетерогенность в гемопоэтических стволовых клетках». Брифинги по функциональной геномике . 21 (3): 159–176. doi : 10.1093/bfgp/elac002. ПМИД  35265979.
  16. ^ Высокочастотные электромагнитные волны, такие как гамма- и рентгеновские лучи, могут проникать в ДНК и повреждать ее. Ито К., Хирао А., Араи Ф., Мацуока С., Такубо К., Хамагути И. и др. (октябрь 2004 г.). «Регуляция окислительного стресса с помощью АТМ необходима для самообновления гемопоэтических стволовых клеток». Природа . 431 (7011): 997–1002. Бибкод : 2004Natur.431..997I. дои : 10.1038/nature02989. PMID  15496926. S2CID  4370804.
  17. ↑ Лорд Дж. М., Батчер С., Киллампали В., Ласселлес Д., Салмон М. (сентябрь 2001 г.). «Старение нейтрофилов и иммунное старение». Механизмы старения и развития . 122 (14): 1521–1535. дои : 10.1016/S0047-6374(01)00285-8. PMID  11511394. S2CID  1898942.
  18. ^ Стаут Р.Д., Саттлс Дж. (июнь 2005 г.). «Иммуностарение и функциональная пластичность макрофагов: нарушение регуляции функции макрофагов из-за возрастных изменений микросреды». Иммунологические обзоры . 205 : 60–71. дои : 10.1111/j.0105-2896.2005.00260.x. ПМК 1201508 . ПМИД  15882345. 
  19. ^ Брюунсгаард Х., Педерсен А.Н., Шролл М., Скинхой П., Педерсен Б.К. (декабрь 2001 г.). «Снижение активности естественных клеток-киллеров связано с атеросклерозом у пожилых людей». Экспериментальная геронтология . 37 (1): 127–136. дои : 10.1016/S0531-5565(01)00162-0. PMID  11738153. S2CID  32717204.
  20. ^ аб Моккегиани Э, Малаволта М (август 2004 г.). «Функции NK- и NKT-клеток при иммуностарении». Стареющая клетка . 3 (4): 177–184. дои : 10.1111/j.1474-9728.2004.00107.x . PMID  15268751. S2CID  19710282.
  21. ^ Уемура К., Castle SC, Макинодан Т (апрель 2002 г.). «Хрупкие пожилые люди: роль дендритных клеток в восприимчивости к инфекции». Механизмы старения и развития . 123 (8): 955–962. дои : 10.1016/S0047-6374(02)00033-7. PMID  12044944. S2CID  11558962.
  22. ^ Санчес-Корреа Б., Кампос С., Пера А., Бергуа Х.М., Аркос М.Дж., Баньяс Х. и др. (апрель 2016 г.). «Иммуностарение естественных киллеров у пациентов с острым миелолейкозом: новые мишени для иммунотерапевтических стратегий?». Иммунология рака, иммунотерапия . 65 (4): 453–463. дои : 10.1007/s00262-015-1720-6. ПМК 11029066 . PMID  26059279. S2CID  20498123. 
  23. ^ Гибсон К.Л., Ву Ю.К., Барнетт Ю., Дагган О., Воган Р., Кондеатис Э. и др. (февраль 2009 г.). «Разнообразие B-клеток уменьшается в пожилом возрасте и коррелирует с плохим состоянием здоровья». Стареющая клетка . 8 (1): 18–25. дои : 10.1111/j.1474-9726.2008.00443.x. ПМЦ 2667647 . ПМИД  18986373. 
  24. ^ Хан С., Ян К., Озен З., Пэн В., Маринова Э., Келсо Г., Чжэн Б. (февраль 2003 г.). «Усиленная дифференцировка плазматических клеток селезенки, но уменьшение долгоживущих высокоаффинных плазматических клеток костного мозга у старых мышей». Журнал иммунологии . 170 (3): 1267–1273. дои : 10.4049/jimmunol.170.3.1267 . ПМИД  12538685.
  25. ^ Франчески С., Бонафе М., Валенсен С., Оливьери Ф., Де Лука М., Оттавиани Э., Де Бенедиктис Г. (июнь 2000 г.). «Воспаление старения. Эволюционный взгляд на иммуностарение». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 908 (1): 244–254. Бибкод : 2000NYASA.908..244F. doi :10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. PMID  10911963. S2CID  1843716.
  26. ^ Камбье Дж. (июнь 2005 г.). «Иммуностарение: проблема лимфопоэза, гомеостаза, микроокружения и передачи сигналов». Иммунологические обзоры . 205 : 5–6. дои : 10.1111/j.0105-2896.2005.00276.x. PMID  15882340. S2CID  39130596.
  27. ^ Линтон П.Дж., Лустгартен Дж., Томан М. (2006). «Функция Т-клеток у пожилых людей: уроки, извлеченные из животных моделей». Обзоры клинической и прикладной иммунологии . 6 (2): 73–97. дои : 10.1016/j.cair.2006.06.001.
  28. ^ Эффрос РБ (апрель 2004 г.). «Репликативное старение CD8 Т-клеток: влияние на старение человека». Экспериментальная геронтология . 39 (4): 517–524. дои : 10.1016/j.exger.2003.09.024. PMID  15050285. S2CID  2954461.
  29. ^ Малек Т.Р., Байер А.Л. (сентябрь 2004 г.). «Толерантность, а не иммунитет, решающим образом зависит от ИЛ-2». Обзоры природы. Иммунология . 4 (9): 665–674. дои : 10.1038/nri1435. PMID  15343366. S2CID  8449323.
  30. ^ Аспиналл Р., Эндрю Д. (июль 2000 г.). «Инволюция тимуса при старении». Журнал клинической иммунологии . 20 (4): 250–256. дои : 10.1023/А: 1006611518223. PMID  10939712. S2CID  25042349.
  31. ^ Мин Х, Монтесино-Родригес Э, Доршкинд К (июль 2004 г.). «Снижение потенциала развития предшественников интратимических Т-клеток с возрастом». Журнал иммунологии . 173 (1): 245–250. дои : 10.4049/jimmunol.173.1.245 . ПМИД  15210781.
  32. ^ Хадруп С.Р., Стриндхолл Дж., Кёллгаард Т., Шеремет Т., Йоханссон Б., Павелец Г. и др. (февраль 2006 г.). «Продольные исследования клонально размноженных Т-клеток CD8 выявили сокращение репертуара, предсказывающее смертность, и увеличение количества дисфункциональных Т-клеток, специфичных для цитомегаловируса, у очень пожилых людей». Журнал иммунологии . 176 (4): 2645–2653. дои : 10.4049/jimmunol.176.4.2645 . ПМИД  16456027.
  33. ^ abcd Voehringer D, Koschella M, Pircher H (ноябрь 2002 г.). «Отсутствие пролиферативной способности эффекторных Т-клеток человека и Т-клеток памяти, экспрессирующих лектиноподобный рецептор G1 клеток-киллеров (KLRG1)». Кровь . 100 (10): 3698–3702. дои : 10.1182/кровь-2002-02-0657 . ПМИД  12393723.
  34. ^ Лефевр Дж.С., Мауэ AC, Итон С.М., Лантье П.А., Тайг М., Хейнс Л. (октябрь 2012 г.). «Старое микроокружение способствует возрастным функциональным дефектам Т-клеток CD4 у мышей». Стареющая клетка . 11 (5): 732–740. дои : 10.1111/j.1474-9726.2012.00836.x. ПМЦ 3444657 . ПМИД  22607653. 
  35. ^ Фюлоп Т., Ганье Д., Гуле AC, Дежорж С., Лакомб Г., Аркан М., Дюпюи Г. (апрель 1999 г.). «Возрастное нарушение активности p56lck и ZAP-70 в Т-лимфоцитах человека, активированных посредством комплекса TcR/CD3». Экспериментальная геронтология . 34 (2): 197–216. дои : 10.1016/S0531-5565(98)00061-8. PMID  10363787. S2CID  42659829.
  36. ^ аб Мурсиано С, Вильямон Э, Яньес А, О'Коннор Дж. Э., Госальбо Д., Хиль М.Л. (декабрь 2006 г.). «Нарушение иммунного ответа на Candida albicans у старых мышей». Журнал медицинской микробиологии . 55 (Часть 12): 1649–1656. дои : 10.1099/jmm.0.46740-0 . ПМИД  17108267.
  37. ^ ab Ouyang Q, Wagner WM, Voehringer D, Wikby A, Klatt T, Walter S и др. (август 2003 г.). «Возрастное накопление ЦМВ-специфичных CD8+ Т-клеток, экспрессирующих ингибирующий лектиноподобный рецептор G1 клеток-киллеров (KLRG1)». Экспериментальная геронтология . 38 (8): 911–920. дои : 10.1016/S0531-5565(03)00134-7. PMID  12915213. S2CID  44591282.
  38. ^ ab Нейлор К., Ли Г., Вальехо А.Н., Ли В.В., Кетц К., Брил Э. и др. (июнь 2005 г.). «Влияние возраста на поколение Т-клеток и разнообразие TCR». Журнал иммунологии . 174 (11): 7446–7452. дои : 10.4049/jimmunol.174.11.7446 . ПМИД  15905594.
  39. ^ аб Венг НП (май 2006 г.). «Старение иммунной системы: насколько может адаптироваться адаптивная иммунная система?». Иммунитет . 24 (5): 495–499. doi :10.1016/j.immuni.2006.05.001. ПМК 2266981 . ПМИД  16713964. 
  40. ↑ Хафф WX, Квон Дж. Х., Энрикес М., Фетко К., Дей М. (июнь 2019 г.). «Развивающаяся роль CD8 + CD28- иммуностареющих Т-клеток в иммунологии рака». Международный журнал молекулярных наук . 20 (11): 2810. doi : 10.3390/ijms20112810 . ПМК 6600236 . ПМИД  31181772. 
  41. ^ Мансер А.Р., Урберг М. (апрель 2016 г.). «Возрастные изменения в репертуаре естественных клеток-киллеров: влияние на функцию NK-клеток и иммунный надзор». Иммунология рака, иммунотерапия . 65 (4): 417–426. дои : 10.1007/s00262-015-1750-0. ПМК 11028690 . PMID  26288343. S2CID  32642259. 
  42. ^ Ян О.О., Лин Х., Дагараг М., Нг Х.Л., Эффрос Р.Б., Уиттенбогаарт CH (февраль 2005 г.). «Снижение экспрессии перфорина и гранзима B в стареющих ВИЧ-1-специфичных цитотоксических Т-лимфоцитах». Вирусология . 332 (1): 16–19. дои : 10.1016/j.virol.2004.11.028 . ПМИД  15661136.
  43. ^ Сундеркоттер С., Кальден Х., Люгер Т.А. (октябрь 1997 г.). «Старение и иммунная система кожи». Архив дерматологии . 133 (10): 1256–1262. дои : 10.1001/archderm.133.10.1256. ПМИД  9382564.
  44. ^ Шиматани К., Накашима Ю., Хаттори М., Хамазаки Ю., Минато Н. (сентябрь 2009 г.). «Фенотип памяти PD-1+ CD4+ Т-клетки, экспрессирующие C/EBPalpha, лежат в основе Т-клеточной иммунодепрессии при старении и лейкемии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (37): 15807–15812. Бибкод : 2009PNAS..10615807S. дои : 10.1073/pnas.0908805106 . ПМЦ 2739871 . ПМИД  19805226. 
  45. ^ Хенсон С.М., Ланна А., Ридделл Н.Э., Францезе О., Маколей Р., Гриффитс С.Дж. и др. (сентябрь 2014 г.). «Передача сигналов p38 ингибирует mTORC1-независимую аутофагию в стареющих CD8⁺ Т-клетках человека». Журнал клинических исследований . 124 (9): 4004–4016. дои : 10.1172/JCI75051. ПМК 4151208 . ПМИД  25083993. 
  46. ^ Тахир С., Фукусима Ю., Сакамото К., Сато К., Фудзита Х., Иноуэ Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Популяция фолликулярных клеток CD153 + CD4 + T с признаками клеточного старения играет решающую роль в патогенезе волчанки посредством продукции остеопонтина». Журнал иммунологии . 194 (12): 5725–5735. doi : 10.4049/jimmunol.1500319. HDL : 2433/202671 . PMID  25972477. S2CID  12736294.
  47. ^ Ван Ю.Х., Юй XH, Луо СС, Хан Х (08.10.2015). «Комплексное профилирование кольцевой РНК показывает, что кольцевая РНК100783 участвует в хроническом CD28-ассоциированном старении CD8(+)Т-клеток». Иммунитет и старение . 12 (1): 17. дои : 10.1186/s12979-015-0042-z . ПМК 4597608 . ПМИД  26451160. 
  48. ^ Шульц А.Р., Мельцер Ю.Н., Доминго С., Юршотт К., Грютцкау А., Бабель Н. и др. (ноябрь 2015 г.). «Низкая активность тимуса и количество дендритных клеток связаны с иммунным ответом на первичную вирусную инфекцию у пожилых людей». Журнал иммунологии . 195 (10): 4699–4711. doi : 10.4049/jimmunol.1500598 . PMID  26459351. S2CID  24146051.
  49. ^ Фуэртес Маррако С.А., Сонесон С., Каньон Л., Ганнон П.О., Аллард М., Абед Майлард С. и др. (апрель 2015 г.). «Длительные стволовые клетки памяти CD8 + Т-клетки с наивным профилем после вакцинации против желтой лихорадки». Наука трансляционной медицины . 7 (282): 282ра48. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa3700. PMID  25855494. S2CID  21394251.
  50. ^ Чемберс Э.С., Акбар А.Н. (2020). «Может ли блокирование воспаления повысить иммунитет во время старения?». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 145 (5): 1323–1331. doi : 10.1016/j.jaci.2020.03.016. ПМИД  32386656.
  51. ^ Ким М.Дж., Миллер СМ, Шадрах Дж.Л., Вейджерс А.Дж., Серволд Т. (май 2015 г.). «Молодые пролиферативные эпителиальные клетки тимуса приживаются и функционируют в стареющем тимусе». Журнал иммунологии . 194 (10): 4784–4795. doi : 10.4049/jimmunol.1403158. ПМЦ 4481326 . ПМИД  25870244. 
  52. ^ Барзилай Н., Крэндалл Дж. П., Кричевский С.Б., Эспеланд М.А. (июнь 2016 г.). «Метформин как инструмент борьбы со старением». Клеточный метаболизм . 23 (6): 1060–1065. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.011. ПМЦ 5943638 . ПМИД  27304507. 
  53. ^ Кейн Д.А., Андерсон Э.Дж., Прайс Дж.В., Вудлиф Т.Л., Лин КТ, Бикман Б.Т. и др. (сентябрь 2010 г.). «Метформин избирательно ослабляет митохондриальную эмиссию H2O2, не влияя на дыхательную способность скелетных мышц крыс с ожирением». Свободно-радикальная биология и медицина . 49 (6): 1082–1087. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.06.022. ПМЦ 2921476 . ПМИД  20600832. 
  54. ^ Эль-Мир М.Ю., Ногейра В., Фонтен Э., Аверет Н., Ригуле М., Леверв Икс (январь 2000 г.). «Диметилбигуанид ингибирует клеточное дыхание посредством непрямого воздействия, направленного на комплекс I дыхательной цепи». Журнал биологической химии . 275 (1): 223–228. дои : 10.1074/jbc.275.1.223 . ПМИД  10617608.
  55. ^ Мадираджу А.К., Цю Ю., Перри Р.Дж., Рахими Ю., Чжан Х.М., Чжан Д. и др. (сентябрь 2018 г.). «Метформин ингибирует глюконеогенез посредством окислительно-восстановительного механизма in vivo». Природная медицина . 24 (9): 1384–1394. дои : 10.1038/s41591-018-0125-4. ПМК 6129196 . ПМИД  30038219. 
  56. ^ Раджман Л., Чвалек К., Синклер Д.А. (март 2018 г.). «Терапевтический потенциал молекул, усиливающих НАД: данные in vivo». Клеточный метаболизм . 27 (3): 529–547. doi :10.1016/j.cmet.2018.02.011. ПМК 6342515 . ПМИД  29514064. 
  57. ^ Попович И.Г., Анисимов В.Н., Забежинский М.А., Семенченко А.В., Тындык М.Л., Юрова М.Н., Благосклонный М.В. (май 2014 г.). «Продление продолжительности жизни и профилактика рака у трансгенных мышей HER-2/neu, получавших низкие прерывистые дозы рапамицина». Биология и терапия рака . 15 (5): 586–592. дои : 10.4161/cbt.28164. ПМК 4026081 . ПМИД  24556924.