stringtranslate.com

Ингибитор контрольной точки

Терапия ингибиторами контрольных точек является формой иммунотерапии рака . Терапия нацелена на иммунные контрольные точки , ключевые регуляторы иммунной системы , которые при стимуляции могут ослабить иммунный ответ на иммунологический стимул. Некоторые виды рака могут защитить себя от нападения, стимулируя иммунные контрольные точки. Терапия контрольных точек может блокировать тормозные контрольные точки, восстанавливая функцию иммунной системы. [1] Первым противораковым препаратом, воздействующим на контрольные точки иммунитета, был ипилимумаб , блокатор CTLA4, одобренный в США в 2011 году. [2]

Одобренные в настоящее время ингибиторы контрольных точек нацелены на молекулы CTLA4 , PD-1 и PD-L1 . PD-1 представляет собой трансмембранный белок запрограммированной гибели клеток 1 (также называемый PDCD1 и CD279), который взаимодействует с PD-L1 ( лиганд PD-1 1 или CD274). PD-L1 на поверхности клетки связывается с PD-1 на поверхности иммунных клеток, что ингибирует активность иммунных клеток. Среди функций PD-L1 играет ключевую регуляторную роль в активности Т-клеток. [3] [4] Похоже, что (опосредованная раком) активация PD-L1 на поверхности клеток может ингибировать Т-клетки, которые в противном случае могли бы атаковать. Антитела, которые связываются либо с PD-1, либо с PD-L1 и, следовательно, блокируют взаимодействие, могут позволить Т-клеткам атаковать опухоль. [5]

Открытия в фундаментальной науке, позволяющие применять терапию ингибиторами контрольных точек, привели к тому, что Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили премию Тан в области биофармацевтической науки и Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году. [6] [7]

Типы

Ингибиторы контрольных точек клеточной поверхности

Ингибиторы CTLA-4

Первым антителом контрольной точки, одобренным FDA, был ипилимумаб, одобренный в 2011 году для лечения меланомы . [2] Он блокирует молекулу иммунного контрольного пункта CTLA-4 . Клинические испытания также показали некоторые преимущества терапии анти-CTLA-4 при раке легких или раке поджелудочной железы, особенно в сочетании с другими препаратами. [12] [13]

Однако пациенты, получающие блокаду контрольных точек (в частности, антитела, блокирующие контрольные точки) или комбинацию антител, блокирующих контрольные точки, подвергаются высокому риску возникновения нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, таких как дерматологические, желудочно-кишечные, эндокринные или печеночные реакции. аутоиммунные реакции. [14] Это, скорее всего, связано с широтой индуцированной активации Т-клеток при введении антител против CTLA-4 путем инъекции в кровоток.

Используя модель рака мочевого пузыря на мышах, исследователи обнаружили, что местная инъекция низкой дозы анти-CTLA-4 в область опухоли имела такую ​​же способность ингибировать опухоль, как и при доставке антитела в кровь. [15] В то же время уровни циркулирующих антител были ниже, что позволяет предположить, что местное применение терапии анти-CTLA-4 может привести к меньшему количеству побочных эффектов. [15]

Ингибиторы PD-1

Первоначальные результаты клинических испытаний ниволумаба с антителом IgG4 PD-1 (под торговой маркой Opdivo, разработанного Bristol-Myers Squibb ) были опубликованы в 2010 году. [1] Он был одобрен в 2014 году. Ниволумаб одобрен для лечения меланомы, рака легких, почек. рак, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи и лимфома Ходжкина . [16]

Ингибиторы PD-L1

В мае 2016 года ингибитор PD-L1 атезолизумаб был одобрен для лечения рака мочевого пузыря. [21]

Ингибиторы внутриклеточных контрольных точек

Другие способы усиления [адоптивной] иммунотерапии включают в себя воздействие на так называемые внутренние блокады контрольных точек . Многие из этих внутренних регуляторов включают молекулы с активностью убиквитинлигазы, включая CBLB и CISH .

ЦИШ

Совсем недавно было обнаружено, что CISH (цитокин-индуцируемый SH2-содержащий белок), еще одна молекула с активностью убиквитинлигазы, индуцируется лигированием рецептора Т-клеток (TCR) и отрицательно регулирует его, нацеливаясь на критический сигнальный промежуточный продукт PLC-гамма-1 для деградация. [22] Было показано, что удаление CISH в эффекторных Т-клетках резко усиливает передачу сигналов TCR и последующее высвобождение эффекторных цитокинов, пролиферацию и выживаемость. Адаптивный перенос опухолеспецифичных эффекторных Т-клеток, нокаутированных или нокдаун для CISH, привел к значительному увеличению функциональной авидности и долговременному опухолевому иммунитету. Удивительно, но не произошло никаких изменений в активности предполагаемой цели Сиша, STAT5. Нокаут CISH в Т-клетках увеличивал экспрессию PD-1 и адоптивный перенос Т-клеток, нокаутированных по CISH, синергически в сочетании с блокадой антител PD-1, что приводило к устойчивой регрессии опухоли и выживанию на доклинической модели животных. Таким образом, Cish представляет собой новый класс внутренних иммунологических контрольных точек Т-клеток, потенциально способных радикально улучшить адаптивную иммунотерапию рака. [23] [22] [24]

Побочные эффекты

Нежелательные явления, связанные с иммунитетом, могут быть вызваны ингибиторами контрольных точек. Изменение торможения контрольных точек может иметь разнообразные последствия для большинства систем органов организма. Колит (воспаление толстой кишки) встречается часто. Точный механизм неизвестен, но в некоторых отношениях он различается в зависимости от целевой молекулы. [25] Тиреоидит с последующим гипотиреозом является частым нежелательным явлением, связанным с иммунитетом, особенно при использовании комбинаций различных ИКИ. [26] Основной механизм тиреоидита, вызванного ICI, может отличаться от других форм тиреоидита. [27] Гипофизит, по-видимому, более специфичен для ингибиторов CTLA-4. [26] Инфузия ингибиторов контрольных точек также была связана с острой серонегативной миастенией . [28] Более низкая частота гипотиреоза наблюдалась в исследовании комбинированного лечения истощения В-клеток и лечения ингибиторами иммунных контрольных точек по сравнению с исследованиями монотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек. [29] Это открывает перспективы для комбинирования терапии ингибиторами контрольных точек с иммунодепрессантами для достижения противоракового эффекта с меньшей токсичностью.

Исследования начинают показывать, что внутренние факторы, такие как виды рода Bacteroides , населяющие микробиом кишечника [30], проспективно изменяют риск развития нежелательных явлений, связанных с иммунной системой. Дополнительные доказательства этого можно найти у пациентов, у которых наблюдалось устранение иммунной токсичности после трансплантации фекального микробиома от здоровых доноров. [31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ab Pardoll DM (март 2012 г.). «Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака». Обзоры природы. Рак . 12 (4): 252–64. дои : 10.1038/nrc3239. ПМК  4856023 . ПМИД  22437870.
  2. ^ ab Кэмерон Ф, Уайтсайд Дж, Перри С (май 2011 г.). «Ипилимумаб: первое глобальное одобрение». Наркотики . 71 (8): 1093–104. дои : 10.2165/11594010-000000000-00000. ПМИД  21668044.
  3. ^ Бьютт М.Дж., Кейр М.Е., Фамдуй Т.Б., Шарп А.Х., Фриман Г.Дж. (июль 2007 г.). «Лиганд 1 запрограммированной смерти-1 специфически взаимодействует с костимулирующей молекулой B7-1, ингибируя ответы Т-клеток». Иммунитет . 27 (1): 111–22. doi :10.1016/j.immuni.2007.05.016. ПМК 2707944 . ПМИД  17629517. 
  4. ^ Карвач К., Бриконь С., Макдональд Д., Арсе Ф., Беннетт К.Л., Коллинз М., Эскорс Д. (октябрь 2011 г.). «Костимуляция PD-L1 способствует индуцированному лигандом снижению модуляции рецептора Т-клеток на CD8 + Т-клетках». ЭМБО Молекулярная медицина . 3 (10): 581–92. дои : 10.1002/emmm.201100165. ПМК 3191120 . ПМИД  21739608. 
  5. ^ Син Н.Л., Тенг М.В., Мок ТС, Су РА (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». «Ланцет». Онкология . 18 (12): е731–е741. дои : 10.1016/s1470-2045(17)30607-1. ПМИД  29208439.
  6. ^ «Премия Тан 2014 в области биофармацевтики» . Архивировано из оригинала 20 октября 2017 г. Проверено 18 июня 2016 г.
  7. ^ Девлин Х (01 октября 2018 г.). «Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получают Нобелевскую премию по медицине». Хранитель . Проверено 1 октября 2018 г.
  8. ^ «История одобрения FDA» . Наркотики.com . Проверено 26 апреля 2021 г.
  9. ^ «FDA одобряет Опдиво в сочетании с химиотерапией и Опдиво в сочетании с Ервой для показаний к плоскоклеточному раку пищевода первой линии» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 22 мая 2023 г.FDA: Лекарства (31 мая 2022 г.)
  10. ^ «FDA одобряет тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 22 мая 2023 г.FDA : Лекарства (24 октября 2022 г.)
  11. ^ «Одобрение FDA тремелимумаба в сочетании с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины при метастатическом немелкоклеточном раке легких» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 22 мая 2023 г.FDA : Лекарственные средства (18 ноября 2022 г.)
  12. ^ Линч Т.Дж., Бондаренко И., Люфт А., Серватовски П., Барлези Ф., Чако Р. и др. (июнь 2012 г.). «Ипилимумаб в сочетании с паклитакселом и карбоплатином в качестве лечения первой линии при немелкоклеточном раке легкого IIIB/IV стадии: результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования фазы II». Журнал клинической онкологии . 30 (17): 2046–54. дои : 10.1200/JCO.2011.38.4032 . ПМИД  22547592.
  13. ^ Ле Д.Т., Лутц Э., Урам Дж.Н., Шугар Э.А., Оннерс Б., Солт С. и др. (Сентябрь 2013). «Оценка ипилимумаба в сочетании с аллогенными опухолевыми клетками поджелудочной железы, трансфицированными геном GM-CSF, при ранее леченном раке поджелудочной железы». Журнал иммунотерапии . 36 (7): 382–9. doi : 10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2. ПМЦ 3779664 . ПМИД  23924790. 
  14. ^ Постоу М.А., Каллахан М.К., Волчок Дж.Д. (июнь 2015 г.). «Блокада иммунных контрольных точек при терапии рака». Журнал клинической онкологии . 33 (17): 1974–82. дои : 10.1200/JCO.2014.59.4358. ПМЦ 4980573 . ПМИД  25605845. 
  15. ^ Аб ван Хурен Л., Сандин Л.С., Москалев И., Эллмарк П., Димберг А., Блэк П. и др. (февраль 2017 г.). «Локальное ингибирование контрольной точки CTLA-4 в качестве монотерапии или в сочетании с анти-PD1 предотвращает рост рака мочевого пузыря у мышей». Европейский журнал иммунологии . 47 (2): 385–393. дои : 10.1002/eji.201646583 . PMID  27873300. S2CID  2463514.
  16. ^ аб Поллак А (18 мая 2016 г.). «FDA одобрило препарат для иммунотерапии рака мочевого пузыря». Нью-Йорк Таймс . ISSN  0362-4331 . Проверено 21 мая 2016 г.
  17. ^ «Вовлечение иммунной системы в борьбу с раком». Экономист . Проверено 1 октября 2017 г.
  18. ^ Всемирная организация здравоохранения (2017). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН)» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 31 (2).
  19. ^ "PDR001". Новости иммуноонкологии.
  20. ^ «Спартализумаб». Словарь лекарств NCI, Национальный институт рака .
  21. ^ Хаймес А.С., Шмидт М. (январь 2019 г.). «Атезолизумаб для лечения тройного негативного рака молочной железы». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 28 (1): 1–5. дои : 10.1080/13543784.2019.1552255. PMID  30474425. S2CID  53788304.
  22. ^ Аб Палмер, Дуглас С.; Гиттард, Джеффри К.; Франко, Зульмари; Кромптон, Джозеф Г.; Эйл, Роберт Л.; Патель, Шашанк Дж.; Джи, Юн; Ван Панхейс, Николас; Клебанов, Кристофер А.; Сукумар, Мадхусудханан; Умный, Дэвид (16 ноября 2015 г.). «Киш активно подавляет передачу сигналов TCR в CD8+ Т-клетках, чтобы поддерживать толерантность опухоли». Журнал экспериментальной медицины . 212 (12): 2095–2113. дои : 10.1084/jem.20150304. ISSN  0022-1007. ПМЦ 4647263 . ПМИД  26527801. 
  23. ^ Гиттард, Джеффри; Диос-Эспонера, Ана; Палмер, Дуглас К.; Акпан, Иторо; Барр, Валери А.; Манна, Асит; Рестифо, Николас П.; Самельсон, Лоуренс Э. (декабрь 2018 г.). «Домен Cish SH2 необходим для регуляции PLC-γ1 в TCR-стимулированных CD8+ Т-клетках». Научные отчеты . 8 (1): 5336. Бибкод : 2018НатСР...8.5336Г. дои : 10.1038/s41598-018-23549-2. ISSN  2045-2322. ПМЦ 5871872 . ПМИД  29593227. 
  24. ^ Палмер, Дуглас С.; Уэббер, Бо Р.; Патель, йогин; Джонсон, Мэтью Дж.; Кария, Кристина М.; Лар, Уокер С.; Паркхерст, Мария Р.; Гартнер, Джаред Дж.; Прикетт, Тодд Д.; Лоури, Фрэнк Дж.; Киштон, Ригель Дж. (25 сентября 2020 г.). «Внутренняя контрольная точка регулирует реактивность неоантигена Т-клеток и восприимчивость к блокаде PD1». bioRxiv : 2020.09.24.306571. дои : 10.1101/2020.09.24.306571 . S2CID  222069725.
  25. ^ Постоу М.А., Сидлоу Р., Хеллманн, доктор медицины (январь 2018 г.). «Неблагоприятные явления, связанные с иммунитетом, связанные с блокадой иммунных контрольных точек». Медицинский журнал Новой Англии . 378 (2): 158–168. дои : 10.1056/nejmra1703481. PMID  29320654. S2CID  5211582.
  26. ^ аб Баррозу-Соуза, Ромуальдо; Барри, Уильям Т.; Гарридо-Кастро, Ана К.; Ходи, Ф. Стивен; Мин, Ле; Кроп, Ян Э.; Толани, Сара М. (2018). «Частота эндокринной дисфункции после использования различных схем ингибиторов иммунных контрольных точек». JAMA Онкология . 4 (2): 173–182. дои : 10.1001/jamaoncol.2017.3064. ПМЦ 5838579 . ПМИД  28973656 . Проверено 25 июня 2023 г. 
  27. ^ Поллак, Рена; Стокар, Джошуа; Лишинский, Натан; Гурт, Ирина; Кайсар-Илуз, Наоми; Шауль, Мерав Э.; Фридлендер, Цви Г.; Дрезнер-Поллак, Ривка (январь 2023 г.). «Секвенирование РНК выявляет уникальные транскриптомные сигнатуры щитовидной железы на мышиной модели рака легких, обработанной антителами к PD-1 и PD-L1». Международный журнал молекулярных наук . 24 (13): 10526. doi : 10.3390/ijms241310526 . ISSN  1422-0067. ПМЦ 10341615 . ПМИД  37445704. 
  28. ^ Баттерворт Дж. Ф. (2018). Клиническая анестезиология Моргана и Михаила, 6-е издание . США: McGraw-Hill Education. п. 638. ИСБН 978-1-260-28843-8.
  29. ^ Рисбьерг Р.С., Хансен М.В., Соренсен А.С., Крагструп Т.В. (25 мая 2020 г.). «Влияние истощения В-клеток на нежелательные явления, связанные с иммунитетом, связанные с ингибированием иммунных контрольных точек». Экспериментальная гематология и онкология . 9 (1): 9. дои : 10.1186/s40164-020-00167-1 . ПМЦ 7249386 . ПМИД  32509417. 
  30. ^ Усик, Михаил; Панди, Абхишек; Хейс, Ричард Б.; Моран, Уна; Павлик, Анна; Осман, Иман; Вебер, Джеффри С.; Ан, Джиён (13 октября 2021 г.). «Bacteroides vulgatus и Bacteroides dorei предсказывают нежелательные явления, связанные с иммунной системой, при лечении метастатической меланомы блокадой иммунных контрольных точек». Геномная медицина . 13 (1): 160. дои : 10.1186/s13073-021-00974-z . ISSN  1756-994Х. ПМЦ 8513370 . ПМИД  34641962. 
  31. ^ Барух, Эрез Н.; Юноша, Илан; Бен-Бецалель, Гай; Ортенберг, Рона; Лахат, Ади; Кац, Лиор; Адлер, Катерина; Дик-Некула, Даниэла; Раскин, Стивен; Блох, Наама; Ротин, Даниил (05 февраля 2021 г.). «Трансплантация фекальной микробиоты способствует ответу у пациентов с меланомой, резистентной к иммунотерапии». Наука . 371 (6529): 602–609. Бибкод : 2021Sci...371..602B. дои : 10.1126/science.abb5920 . ISSN  0036-8075. PMID  33303685. S2CID  228101416.